Agentes farmacológicos actuales en el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente

Arturo Hernández-Yero¹ y Raquel Jorge González²

RESUMEN: Se plantea que debido a la heterogeneidad patogénica de la diabetes mellitus no insulinodependiente, se debe considerar que diferentes agentes farmacológicos serán necesarios para tratar con éxito la enfermedad, por lo cual se realiza una revisión bibliográfica de las líneas de tratamiento actuales y en perspectivas para esta compleja entidad. Las modalidades terapéuticas actuales incluyen 5 grupos de agentes esenciales: los inhibidores de las alfaglucosidasas intestinales, las sulfonilureas, las biguanidas, la insulina y el recién incorporado grupo de las tiazolidinedionas, que si se utilizan en los comienzos de la enfermedad o en pacientes con resistencia insulínica, pudieran retrasar o prevenir el desarrollo de ésta, y pueden interferir en la reducción progresiva de la función pancreática. Se expone un grupo importante de agentes farmacológicos, así como sus posibles mecanismos de acción, sobre los cuales se ha estado investigando, para ampliar e incrementar la terapéutica de la diabetes, entre los que se encuentran los análogos de la insulina, los agentes insulinomiméticos y los preparados orales de insulina, los agentes insulinotrópicos no sulfonilureas, los análogos de la amilina, los péptidos similares al glucagón, los antagonistas alfa-2 adrenérgicos, los moduladores del metabolismo de la glucosa y algunas sustancias de origen vegetal con posibles efectos hipoglucémicos.

Descriptores DeCS: DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE/terapia; DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE/fisiopatología; DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE/metabolismo; DIABETES MELLITUS NO INSULINODEPENDIENTE/efecto de drogas; GLUCOSIDASAS/farmacología; BIGUANIDAS/farmacología; ALFAGLUCOSIDASAS/farmacología; ALFAGLUCOSIDASA/enterovistes & inhibidores; TIAZOLES/farmacología; COMPUESTOS DE SULFUNILUREA/farmacología; INSULINA/terapia.

La diabetes mellitus tipo 2 o no insulinodependiente (DMNID) es un problema de salud global en aumento y que debe alcanzar proporciones epidémicas en los próximos 10 a 20 años. Datos de la Organización Mundial de la Salud expresan, que en 1994, la cantidad de pacientes afectados por esta entidad alcanzaron cifras cercanas a los 100 millones y que dentro de 15 años, esta cifra debe sobrepasar los 215 millones.^1,2

El incremento en la prevalencia de la obesidad, el envejecimiento de la población y el aumento de hábitos sedentarios, estarían entre los factores principales que posibilitarían este explosivo aumento en la cifra de diabéticos. Por otra parte, la DMNID está considerada como un desorden heterogéneo, caracterizado por una sobreproducción y una subutilización de la glucosa, debido a un detrimento en la secreción y acción de la insulina. La individualización en las indicaciones dietéticas y el incremento en la actividad física, permanecen como bases fundamentales en la terapéutica de estos enfermos, con el objetivo de mantener o aproximar al paciente a su peso ideal y revertir o enlentecer el daño potencial del desorden metabólico de la enfermedad.^3,4 Cuando tales medidas fallan y no se alcanza la normoglucemia, se indicaría el tratamiento medicamentoso.

En los últimos años se han ampliado considerablemente los conocimientos sobre la fisiopatología de la DMNID y se han añadido nuevos enfoques al tratamiento de los cambios metabólicos tempranos que acontecen en esta silenciosa y temible enfermedad, con reciente incorporación del denominado grupo de las tiazolidinedionas, con resultados muy alentadores en el tratamiento de la resistencia periférica a la insulina.^5,6

Otras investigaciones tratan de ampliar el llamado grupo de los inhibidores de las alfa-glucosidasa, así como otros renglones de fármacos que trabajarían en la disminución de la hiperglucemia por diversos mecanismos.

En esta actualización trataremos de sintetizar las líneas terapéuticas actuales bien identificadas y establecidas en la DMNID, las de reciente afiliación, así como las de posible incorporación en años venideros. Si tenemos presente la gran heterogeneidad patogénica de la DMNID, resulta lógico asumir que diversos agentes farmacológicos, con diferentes mecanismos de acción, serán necesarios para tratar exitosamente esta enfermedad.

Tratamiento farmacológico actual para alcanzar control metabólico en la DMNID.

Las modalidades terapéuticas actuales en el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia y los trastornos metabólicos relacionados con la DMNID, incluyen 5 grupos de agentes esenciales, los cuales presentamos en la tabla 1.

TABLA 1. Agentes farmacológicos actuales y su mecanismo de acción en el tratamiento de la DMNID

Agentes	Mecanismo de acción básico
Acarbosa	Inhibidor competitivo de las alfa-glucosidasas intestinales
	Disminuye absorción intestinal de glucosa
Sulfonilureas	Incrementa secreción de insulina
Biguanidas (metformin)	Reduce la producción hepática de glucosa por inhibición de la gluconeogénesis
Insulina	Estimula utilización de glucosa y suprime producción de glucosa hepática
Tiazolidinedionas	Mejoría en la sensibilidad a la insulina

INHIBIDORES DE LAS ALFA-GLUCOSIDASAS

La atención dietética es recomendada como una posible primera línea de tratamiento, para reducir los niveles de hiperglucemia. La dieta debe ser alta en carbohidratos complejos y baja en azúcar y grasas, para evitar la elevación glucémica posprandrial. Medicamentos que puedan suprimir o enlentecer la ruptura de los carbohidratos complejos en moléculas más simples, tendrían el mismo efecto. Este concepto ha dirigido varias investigaciones hacia la identificación de inhibidores de la familia de enzimas responsables de la digestión de los carbohidratos, denominadas alfa-glucosidasa.⁷

Dentro de estos inhibidores de las alfa-glucosidasas se encuentra la acarbosa (comercialmente conocida como Glucobay o Precose de los laboratorios Bayer), la cual es utilizada en la práctica clínica en varios países. La acarbosa es un pseudotetrasacárido de origen microbiano sobre la base de un aminoazúcar, que se comporta como un inhibidor competitivo de las alfa-glucosidasas, presentes en la membrana de bordes en cepillo del intestino delgado. Más recientemente, los laboratorios Bayer han estado desarrollando una serie de inhibidores simplificados estructuralmente, como el miglitol y el emiglitato, los cuales son análogos del 1-desoxynojirimycin, un aminoazúcar originalmente aislado de cultivos de streptomyces.^8,9

Al inhibir las enzimas que degradan los carbohidratos complejos en moléculas simples absorbibles (monosacáridos), este grupo de medicamentos actuaría disminuyendo los niveles de glucemia posprandial.

En la acarbosa, la dosis recomendada es de 50 mg, 3 veces al día, ingerida al momento de iniciar cada comida y si la respuesta no es adecuada, se debe subir la dosis a 100 mg, 3 veces al día. Entre los posibles efectos adversos que se han informado por la utilización de la acarbosa, se señalan la flatulencia, la distensión abdominal, el meteorismo, los cólicos abdominales y las diarreas, causados por la acción de las bacterias del colon sobre los carbohidratos no digeridos.⁴ Después de las 24 semanas de tratamiento, la frecuencia e intensidad de los síntomas gastrointestinales se reducen y parecen no tener demasiada importancia en términos de aceptación, aunque si los síntomas molestan demasiado al paciente, se puede disminuir la dosis del medicamento y controlar la ingestión de carbohidratos complejos (anexo).

SULFONILUREAS

Las sulfonilureas se han estado utilizando desde 1955 como agentes hipoglucemiantes, y aunque su mecanismo de acción es complejo, ellas actúan fundamentalmente al estimular la secreción de insulina.¹⁰ Entre los posibles efectos extrapancreáticos de las sulfonilureas, algunos estudios señalan que mejoran la sensibilidad a la insulina y el número de receptores de ésta,^10-12 y que la terapia crónica con ellas, reduce la producción de glucosa hepática y la consecutiva hiperglucemia de ayuno o basal, en pacientes con DMNID con cambios mínimos en la concentración de insulina plasmática.¹² Se ha planteado que la glicazida incrementa la actividad de la glucógeno-sintetasa estimulada por la insulina en el músculo estriado,¹³ aunque no existió correlación entre el grado de mejoría del control glucémico y la respuesta de la enzima.

Existen más argumentos en contra que a favor de significativos efectos extrapancreáticos de las sulfonilureas:

1. Las sulfonilureas no disminuyen la hiperglucemia en enfermos con diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) y en animales pancreatectomizados.^14,15
2. Muchas de las conclusiones acerca de los efectos hepáticos de las sulfonilureas se realizaron sobre la base de concentraciones de insulina periférica inalteradas. Debido a la extrema sensibilidad del hígado a los pequeños cambios de la insulina, es posible que los cambios mínimos en los niveles de insulina de la circulación portal se hayan pasado por alto.
3. También han existido dificultades en confirmar informes iniciales sobre unión de los receptores a la insulina por efectos de las sulfonilureas.^14,16
4. Probablemente el más importante argumento estaría en que la hiperglucemia crónica puede causar resistencia insulínica hepática y periférica, la cual puede ser atenuada al mejorar el control glucémico, independientemente del modo de tratamiento.¹⁷

En la tabla 2 se presentan algunas de las sulfonilureas más utilizadas. Las llamadas sulfonilureas de segunda generación son bien toleradas y sustituyen a las de primera generación, aunque no hay evidencias concretas que muestren que el control es mejor cuando se usan las de segunda generación. La posible ventaja estaría en que éstas son más potentes y su absorción gastrointestinal es probablemente superior.^10,18

TABLA 2. Sulfonilureas utilizadas en el tratamiento de la DMNID

SULFONILUREAS	Dosis/día	Absorción	Vida media
Genérico (comercial)	(Rango mg)	(%)	(Horas)
Tolbutamida (Diabeton)	500-3 000	85-100	7
Clorpropamida (Diabenese)	250-750	100	32-50
Glibenclamida (Micronase, Diabeta)	1,25-20	100	1,3-12
Glipizida (Glucotrol)	2,5-20	100	2-9
Glicazida (Diamicron)	80-320	80	8-17
Glimepiride (Amaryl)	1-8	100	1,3-3,4

La disponibilidad de las diferentes marcas de sulfonilureas sufre cierta variación por países, mientras que la glibenclamida, la glipizida, la glicazida, la clorpropamida y la tolbutamida están disponibles en la mayoría de los mercados, otras se encuentran en un solo país, como serían los casos de la carbutamida (Francia), el glisoxepide (Alemania), la glimidina y la glicopiramida (Japón), la tolazamida (Estados Unidos) y el glipentide (España). El nuevo compuesto glimepiride, desarrollado por los laboratorios Hoechst es completamente absorvido y su pico de concentración se alcanza de 2 a 3 horas después de su administración bajo condiciones de ayuno. Se une a las proteínas y su vida media está entre 1,3 a 3,4 horas.¹⁹

BIGUANIDAS

Estos medicamentos fueron introducidos en el mercado como agentes hipoglucémicos en 1957. De éstos se mantiene en uso el metformin(Glucophage), que a diferencia de las sulfonilureas, no causa hipoglucemia por debajo de los niveles de normoglucemia, ni tampoco aumento de peso. El mecanismo de acción exacto es aún controversial, pero existe el convencimiento de que su efecto antidiabético no se debe a la estimulación de la secreción de insulina.

Varias investigaciones han demostrado que disminuyen la absorción intestinal de glucosa en el ratón, pero no se ha confirmado en pacientes con DMNID, así como incrementan la captación de glucosa por los tejidos periféricos.^20,21 Se estima que cerca del 30 % de los pacientes pudieran presentar efectos adversos tales como anorexia, náuseas, molestias abdominales, diarreas y malabsorción de vitamina B₁₂, aunque la anemia perniciosa es rara.^4,21 El más peligroso efecto colateral sería la acidosis láctica, que es infrecuente cuando la indicación del medicamento es adecuada (tabla 3). El metformin está particularmente indicado como monoterapia en pacientes obesos, y ha demostrado ser tan efectivo como la insulina o la glibenclamida para alcanzar el control glucémico. La dosis de éste se encuentra entre 500 a 2 500 mg por día. Habitualmente se comienza con dosis de 500 ó 425 mg, 1 vez al día, y se incrementa a intervalos semanales, hasta que se alcanza el control glucémico.

TABLA 3. Utilización clínica del metformin

Indicaciones	Pacientes con DMNID que fallan con la dieta, especialmente obesos
	Menores de 65 años
Formas de uso habitual	Monoterapia
	Combinado con sulfonilureas
Dosis disponibles	425,500 y 850 mg
Esquema terapéutico	Tomar con los alimentos, incrementar dosis lentamente. Dosis máxima 3 g
Contraindicaciones	Enfermedad hepática y renal, insuficiencia cardíaca, hipoxia, alcoholismo, historia de acidosis láctica
Precauciones	Controlar lactato posprandial, creatinina y función hepática 1 vez al año

 

INSULINA

El tratamiento con insulina en pacientes con DMNID depende sobre todo del grado de severidad del desorden metabólico. Pacientes con glucemias de ayuno menores de 7,8 mmol/L (140 mg/dL) en la práctica diaria no requieren insulina; por el contrario, si al diagnosticar los síntomas de diabetes, los niveles de glucemia están por encima de 15 mmol/L, es recomendable iniciar el tratamiento con insulina.²² La dosis requerida generalmente puede estar en el rango de 0,5 a 1,2 U/kg/día, aunque en no pocos pacientes, al mejorar con la terapia insulínica el efecto de la glucotoxicidad, pudieran necesitar menor dosis evolutiva. Con un consumo de insulina igual o menor que 0,3 U/kg/día, se puede cambiar a una terapia hipoglucemiante oral. En nuestra experiencia, cuando se alcanza buen control metabólico, con un consumo de menos de 30 unidades de insulina intermedia por día, se puede hacer el intento de pasar el paciente a compuestos hipoglucemiantes orales, con resultados satisfactorios en un número importante de enfermos.

La terapia insulínica también está indicada en aquellos pacientes en los que las drogas del tipo de las sulfonilureas han fallado y en los cuales la indicación del metformin no sea recomendable, o en aquéllos que presentan algún trastorno renal o hepático importante. En pacientes con DMNID que presentan hiperglucemia moderada (glucemia de ayuno entre 7,8 a 11,1 mmol/L), el tratamiento con insulina en dosis única diaria puede ser utilizado. La terapéutica con insulina de acción intermedia basal, habitualmente es suficiente, cuando existe secreción de insulina endógena. Se han comparado diferentes regímenes de tratamiento insulínico en pacientes con DMNID obesos moderados, que presentan un control metabólico deficiente con la terapia oral, y diversos esquemas son igualmente efectivos en alcanzar un buen control glucémico, al menos durante un período de 3 meses, si se compara un régimen de dosis múltiple (insulina NPH a las 9 p.m., con insulina regular antes de las comidas), con 2 dosis de insulina NPH+regular (70/30) repartidas antes del desayuno y antes de la comida nocturna y con hipoglucemiantes orales más 1 dosis de insulina NPH nocturna o matutina.²³

Terapia insulínica combinada con agentes orales hipoglucemiantes

La utilización de insulina de acción intermedia (o basal del tipo ultralenta) con compuestos de la familia de las sulfonilureas, en pacientes con DMNID, representa una alternativa terapéutica que parece ganar adeptos en los últimos años; aunque hay autores que ocasionalmente la utilizan en aquéllos que no se controlan bien con más de 100 U de insulina por día.⁴ En nuestra experiencia, la combinación de insulina con una sulfonilurea como la glibenclamida, debe tenerse en cuenta en la DMNID, cuando se desee lograr un buen control glucémico con un menor consumo de insulina, en pacientes con fallo secundario a las sulfonilureas, y utilizar insulina en monoterapia durante 6 meses y terapia combinada después (insulina más glibenclamida), parece ofrecer beneficio en alcanzar un control metabólico adecuado, con disminución sustancial en los niveles de HbA1c.²⁴ La combinación de insulina con metformin también presenta efectos beneficiosos con menor utilización de insulina en pacientes obesos con DMNID, así como en enfermos con marcada labilidad metabólica.²⁵

TIAZOLIDINEDIONAS

Durante los últimos 10 años, varios agentes se han identificado por su mecanismo de incrementar la acción insulínica, in vivo e in vitro, sin estimular la secreción de ésta. El agente característico de este tipo es el ciglitazone (ADD-3878) que fue inicialmente descubierto por investigadores de la Takeda Chemical Industries, en Osaka, Japón, a partir de un estudio con posibles agentes hipolipemiantes.²⁶ En estudios con modelos experimentales para DMNID (ratones yellow KK y ratas Zucker), se observaron que los niveles de insulina en plasma disminuyeron durante el tratamiento, de lo cual se asumió que la acción de la droga posiblemente estaba determinada por un efecto sobre la resistencia insulínica. El ciglitazone no presentó efectos sobre el metabolismo lipídico y glucídico en animales metabólicamente saludables. En otros estudios con modelos animales para DMID (ratas diabéticas por estreptozotocina), fue demostrado que para que el efecto del compuesto se hiciera manifiesto, era necesaria la presencia de insulina.²⁷ Con posterioridad, el desarrollo del ciglitazone terminó, debido a su relativa baja potencia y a efectos adversos en relación con la tolerabilidad del compuesto. Ulteriormente se descubren otros complejos como el pioglitazone y el englitazone, que presentan también efectos sobre la resistencia periférica a la insulina en modelos animales, pero que han presentado problemas de tolerancia durante los ensayos clínicos.^28,29 Por este camino aparecen estudios sobre el CS-045 (troglitazone), cuya estructura provee mejores propiedades toxicológicas y mantiene un importante efecto en disminuir la resistencia insulínica, con nítida mejoría en la tolerancia a la glucosa.^28-30 La evaluación del troglitazone en modelos animales, ha demostrado mejoría de la hiperinsulinemia, hiperglucemia e hipertrigliceridemia, sin efectos importantes sobre la entrada de alimentos o sobre el peso corporal³¹ y en ensayos clínicos con diabéticos es eficaz en dosis entre 200 a 800 mg, 1 ó 2 veces por día.^29,32 Los niveles de glucemia de ayuno y las cifras de tensión arterial sistólica y diastólica disminuyeron significativamente en un grupo de 18 diabéticos hipertensos tratados durante 8 semanas con el troglitazone.³³

El mecanismo molecular básico para la acción de las tiazolidinedionas sobre la resistencia insulínica, ha sido difícil de estudiar en modelos animales, debido a que el metabolismo de la glucosa y los lípidos, es regulado por complejos sistemas de retroalimentación, pues los cambios inducidos por drogas y hormonas son rápidamente contrarregulados, y tales asas homeostáticas generalmente no están presentes en los cultivos celulares. El efecto de esta familia de drogas parece reflejar un acontecimiento transcripcional temprano en la diferenciación del adipocito y entre los candidatos para dicho efecto se han identificado los llamados receptores de la proliferación activada del peroxisoma (PPARs), miembros de los factores de transcripción de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas tiroideas y esteroideas.^29,34 La unión de las tiazolidinedionas con los PPARs puede inducir la interacción de complejos con secuencia específica de ADN a genes que responden a ellas y que en modelos hipotéticos, pueden regular la lipasa de lipoproteínas, que a su vez están reguladas por factores de transcripción regulados por la insulina. Los PPARs pueden inducir expresión de genes que codifican proteínas, los cuales responden a la acción de la insulina, tales como los transportadores de glucosa.²⁹

El troglitazone puede no ser útil en la monoterapia en casos severos de DMNID, pero en los comienzos de la enfermedad o en pacientes con resistencia insulínica, pudiera retrasar o prevenir el desarrollo de la diabetes, e interferir en la reducción progresiva de la función pancreática. En estos momentos, los laboratorios de Parke-Davis y Sankyo Parke-Davis comercializan el troglitazone en tabletas de 200 y 400 mg con el nombre de Rezulin y lo recomiendan 1 vez al día, en dosis inicial de 200 mg, que se puede incrementar entre las 2 y las 4 semanas a una dosis habitual de 400 mg.

Perspectivas en agentes farmacoterapéuticos para la DMNID

1. Análogos de la insulina.

La sustitución de residuos de aminoácidos dentro de la cadena de insulina, altera parámetros físico-químicos que resultan en cambios de la liberación de esta hormona a partir del sitio de inyección. En los laboratorios Hoechst se estudia una serie de análogos de la insulina modificados en el N-terminal de la cadena A por adición de aminoácidos o grupos orgánicos compuestos hasta por 50 átomos de carbono y/o con adición de un único aminoácido en el C-terminal de la cadena B. Este tipo de análogos tiene una liberación prolongada y son bien tolerados. Por otra parte, ya está comercializado por Lilly Research Laboratories el análogo de insulina humana de acción rápida Lys-Pro(Humalog), idéntico a la insulina humana, excepto en las posiciones B28 y B29, donde la secuencia de los 2 residuos se ha revertido en el mismo orden del IGF-I (factor de crecimiento insulínico tipo I). Este compuesto, tiene propiedades farmacológicas para producir un adecuado incremento de la hormona, en relación con la elevación de la glucemia por ingestión de nutrientes y utilizado en el momento de las comidas, solo o mezclado con insulina NPH humana, puede resultar muy útil en el tratamiento de la diabetes.^35-37

La Novo-Nordisk trabaja con complejos de cobalto con insulina, que producen liberación prolongada de insulina; la ventaja de estas formulaciones de cobalto, es que son solubles en agua a pH fisiológico, y presentan menor probabilidad de producir irritación en el sitio de inyección; además, trabajan en formulaciones de insulina y nicotinamida o ácido nicotínico, pues se plantea que la administración conjunta de estos compuestos mejora y preserva la función de las células beta en pacientes con DMID,³⁷ pues la nicotinamida incrementa el pool de NAD e inhibe sintetasas nucleares (ADP-ribosa).

2. Agentes insulinomiméticos y preparados orales de insulina.

El vanadio, en diferentes formas, es capaz de simular o mimetizar la acción de la insulina, lo cual se ha podido observar en modelos animales de DMID y en experimentos in vitro;³⁸ tal efecto se cree que esté mediado por la inhibición de fosfatasas de fosfotirosinas, responsables del denominado downregulation del receptor de la insulina. Una serie de complejos de vanadio y molibdeno están siendo estudiados como posibles agentes hipoglucemiantes. También se trabaja por Hoffman-La Roche con sales de metales alcalinos de aceite de coco, en especial el cocoato de potasio, que incrementa la absorción y la biodisponibilidad de la insulina por otras vías diferentes a la inyección parenteral. Por vía oral, preparados de insulina en el 2 % de cocoato de potasio en una película base de celulosa, pueden disminuir la glucemia, con rápida iniciación de su acción (de 0,5 a 1 hora) y rápido retorno al nivel basal, lo cual puede ser de gran utilidad en el control glucémico relacionado con los alimentos.

3. Agentes insulinotrópicos no sulfonilureas.

Se ha venido trabajando en un compuesto con potente efecto insulinotropo no derivado de las sulfonilureas, perteneciente a la estructura química de las morfolinoguanidinas, el denominado BTS 67 582 (1,1-dimetil-2-[2-morfolinofenil] monofumarato de guanidina), que en estudios llevados a cabo en modelos animales, ha resultado más eficaz en estimular la liberación de insulina que el gliburide, y actúa al nivel de los canales de potasio máximos dependientes del voltaje y de los iones de calcio.³⁹

En un ensayo clínico realizado durante 4 semanas de tratamiento con BTS 67 582 en dosis de 250 y 500 mg 2 veces al día, en pacientes con DMNID, se mostró efectivo en reducir la glucosa de ayuno, la fructosamina y la hemoglobina glucosilada al compararlo con el placebo.⁴⁰

4. Análogos de la amilina.

La amilina es un péptido de 37 aminoácidos, que se sintetiza en las células beta del páncreas, y es cosecretado con la insulina, en respuesta a los mismos estímulos. Se considera que la amilina es un importante regulador del metabolismo de los carbohidratos y sus implicaciones en la diabetes no se restringen solamente a la formación de amiloide. Dentro de las posibles acciones biológicas del exceso de amilina estarían la disminución en la captación de glucosa, un incremento en la liberación de lactato por las células musculares y un incremento en la producción hepática de glucosa, además puede disminuir la secreción de insulina endógena.⁴¹ La función potencial de la amilina en la patogenia de la diabetes pudiera ser clasificada en 3 categorías:

a) Formación de amiloide en los islotes, con el daño resultante en las células beta.
b) Efecto local o paracrino sobre la secreción de insulina y otras hormonas de los islotes.
c) Efecto hormonal sobre los tejidos periféricos.

El análogo de la amilina humana denominado pramlintide suprime la secreción posprandial de glucagón y por esa vía pudiera contribuir a disminuir la producción elevada de glucosa hepática en la DMNID y en la DMID; este análogo al parecer también regula el transporte de nutrientes y enlentece la aparición de glucosa derivada de los alimentos, al retardar el vaciamiento gástrico (Amylin and Pramlintide: Selected posters and abstracts IDF, ADA, Helsinki, 20-25 July 1997).

La amilina se encuentra aumentada en la DMNID y disminuida en la DMID y parece estar relacionada con la causa de la resistencia insulínica en el hígado y en el músculo esquelético, aunque en realidad el exceso o el defecto de esta sustancia se encuentra bajo activa investigación.⁴¹

5. Péptidos similares al glucagón.

Los llamados en inglés glucagon likepeptides (GLP-I y GLP-II), son miembros de una familia de péptidos relacionados, que incluyen la secretina, el péptido intestinal vasoactivo (VIP), el péptido inhibitorio gástrico (GIP) y la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH). El GLP-I y el GLP-II están presentes en el preproglucagón y son estructuralmente similares al glucagón; el GLP-I existe como un péptido de 37 (1-37) y 31 (7-37) aminoácidos, el cual también es llamado insulinotropín.² Similar a los miembros de esta familia, el GLP-II es un débil secretagogo insulínico, en cambio, el GLP-I es un potente estimulador de la secreción de insulina, ambos son producidos por las células L del intestino delgado. Los laboratorios Pfizer y otros están colaborando para evaluar clínicamente estos compuestos por su valor potencial terapéutico, en el tratamiento de la diabetes.

6. Antagonistas alfa2-adrenérgicos.

Los antagonistas alfa2-adrenérgicos han sido estudiados como posibles agentes antidiabéticos y dentro de ese grupo la imidazolina conocida como midaglizole es la que parece mejor caracterizada.⁴² Se plantea que tienen propiedades secretagogas insulínicas independientes del bloqueo alfa-receptor. Otras imidazolinas relacionadas estructuralmente serían el efaroxán, el isaglidole y el SL-840418.⁴³

7. Moduladores del metabolismo de la glucosa.

Los moduladores del metabolismo de la glucosa han sido investigados como agentes hipoglucémicos durante varios años y dentro de ese grupo, los laboratorios Eli Lilly trabajan en una serie de sales del 3-(2-aryl-2-oxoetil)-imidazolium como un posible agente hipoglucémico.⁴⁴ Estos compuestos facilitan la síntesis de glucógeno hepático a partir de la glucosa y de precursores gluconeogénicos, y actúan posiblemente por activación de la sintetasa de glucógeno y la inactivación simultánea de la fosforilación.⁴⁵ Otros agentes de la serie de la tiopiranopirimidinas también se señalan como moduladores de la glucosa, aunque su mecanismo exacto no es totalmente conocido.⁴⁶

8. Sustancias vegetales con posibles efectos hipoglucémicos.

Se ha planteado una amplia gama de posibles agentes hipoglucémicos a partir de fuentes vegetales y resulta indiscutible el impacto de los productos naturales en el descubrimiento de diversos agentes farmacológicos. Por el momento, sólo mencionaremos algunos de ellos, aunque la lista pudiera ser mucho más amplia. El dioscoretine es un componente alcaloide extraído de la Dioscorea dumetorum, muy común en Sudáfrica, y se han podido comprobar sus efectos hipoglucémicos en modelos animales de DMID.⁴⁷ El ginseng de origen asiático, se indica para mejorar el control metabólico en la diabetes mellitus y se ha documentado su influencia favorable en el tratamiento de la DMNID.⁴⁸ El extracto de hojas de la Gymnema sylvestre demostró poseer un importante efecto hipoglucémico en pacientes con DMNID⁴⁹ y en nuestro Instituto se investigan los efectos similares a la insulina, con el extracto de la albahaca morada, con la planta en floración.

ANEXO. Usos clínicos de la acarbosa

INDICACIONES

1. Terapia primaria en hiperglicemias leves o moderadas en la DMNID.
2. Terapia combinada con insulina o sulfonilurea en el tratamiento de pacientes con DMNID.
3. Terapia simultánea en pacientes con DMID para reducir dosis de insulina y mejorar control glucémico.

CONTRAINDICACIONES

1. Terapia primaria en la DMID.
2. Trastornos gastrointestinales.
3. Embarazo o lactancia.

SUMMARY: It is stated that due to the pathogenic heterogeneity of non insulin-dependent diabetes mellitus, it should be considered that different pharmacological agents will be necessary to treat this disease successfully. To this end, a bibliographical review of the present and prospective treatment lines for this complex disease is made. The current therapeutic modalities include 5 groups of esential agents: the inhibitors of the intestinal alphaglucosidases, the sulphonylureas, the biguanides, insulin, and the newly incorporated group of thiazolidinediones, whose used at the beginning of the disease or in insulin-resistant patients may delay or prevent the development of the disease, and may interfere in the progressive reduction of the pancreatic function. An important group of pharmacological agents, as well as their possible mechanisms of action, which have been investigated, are shown to widen and increase the therapeutics of diabetes. The insuline analogs, the insulinomimetic agents, and the oral insuline preparations, the non-sulphonylurea insulinotropic agents, the amylene analogs, the peptides similar to glucagon, the adrenergic alpha-2 antagonist, the modulators of glucose metabolism, and some substances of vegetal origin with possible hypoglycaemic effects, are among these agents.

 

Subject headings: NON-INSULIN-DEPENDENT DIABETES MELLITUS/therapy; NON-INSULIN-DEPENDENT DIABETES MELLITUS/physiopathology; NON-INSULIN-DEPENDENT DIABETES MELLITUS/metabolism; NON-INSULIN-DEPENDENT DIABETES MELLITUS/drug effects; GLUCOSIDASES/pharmacology; BIGUADINES/pharmacology; ALPHA-GLUCOSIDASES/inhibitors; ALPHA-GLUCOSIDASES/pharmacology; THIAZOLES/pharmacology; SULPHONYLUREA COMPOUNDS/pharmacology; INSULIN/therapy.

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Recibido: 14 de octubre de 1997. Aprobado: 29 de octubre de 1997.
Dr. Arturo Hernández-Yero. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, El Vedado, Ciudad Habana 10400, Cuba. 

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1. Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigador Agregado, Secretario de la Sociedad Cubana de Diabetes. Instituto Nacional de Endocrinología. Ciudad de La Habana.
2. Especialista de I Grado en Pediatría. Asistente del Hospital Pediátrico del Cerro. Ciudad de La Habana.