Actualidad

La respuesta inmune antiviral

Rainel Sánchez de la Rosa,¹ Ernesto Sánchez de la Rosa² y Néstor Rodríguez Hernández³

1. Especialista en Medicina Interna. Facultad de Ciencias Médicas "Julio Trigo". Ciudad de La Habana.
2. Especialista en Medicina General Integral. Facultad de Ciencias Médicas "Julio Trigo". Ciudad de La Habana.
3. Doctor en Ciencias Médicas. Especialista en Medicina Interna y Gerontogeriatría. Facultad de Ciencias Médicas "Julio Trigo". Ciudad de La Habana.

Resumen

Se expone que los virus son parásitos intracelulares obligados, puesto que no tienen metabolismo propio; esto obliga al sistema inmune a poner en marcha sus mecanismos más especializados para reconocer y eliminar, tanto a los virus libres, como a las células infectadas. Se señala que las células presentadoras de antígenos, los linfocitos B y los T unidos al complejo mayor de histocompatibilidad, forman parte de la organización de la respuesta inmune antiviral; la inducción de esta respuesta con proteínas, péptidos y ADN desnudo, son alternativas actuales tanto en la prevención como en el tratamiento de las infecciones virales.

Descriptores DeCS: LINFOCITOS T/inmunología; PRESENTACION DE ANTIGENO/inmunología; LINFOCITOS B/inmunología; COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD/inmunología; SISTEMA INMUNE; VIRUS/inmunología.

El término inmunidad deriva del latin immunita, que denominaba una característica particular de los senadores romanos por la que estaban exentos de realizar ciertos deberes cívicos, así como de la persecución legal, mientras desempeñaban su cargo. Este concepto de salvaguarda que poseían aquellos tribunos, se aplicó posteriormente en la ciencia para expresar la protección desarrollada por los organismos vivos contra las enfermedades infecciosas. En la actualidad, el concepto de inmunidad es mucho más amplio y se refiere a la reacción orgánica contra múltiples sustancias y macromoléculas (fundamentalmente proteínas y polisacáridos) presentes, por supuesto, en los microorganismos causantes de enfermedades infecciosas, como virus, bacterias, protozoos, parásitos pluricelulares, etc., pero no únicamente en ellos. Así, la inmunidad desempeña también una función fundamental en otros muchos fenómenos, como el rechazo de transplantes, la autoinmunidad, las alergias y la respuesta antitumoral, entre otros.

Las células y móleculas responsables de la inmunidad constituyen el sistema inmune y su respuesta colectiva y coordinada se denomina respuesta inmune.

CÉLULAS QUE FORMAN PARTE DE LA RESPUESTA INMUNE ANTIVIRAL

En los organismos superiores existen diversos mecanismos de lucha contra las infecciones virales. El sistema inmuune cuenta con 3 poblaciones celulares especializadas directamente en la lucha contra la infección viral: las células presentadoras de antígeno, los linfocitos B y los linfocitos T.

Células Presentadoras de Antígenos (CPA):

Son las encargadas de capturar los antígenos circulantes del medio, internalizarlos, procesarlos y presentarlos de forma adecuada (unidos al complejo mayor de histocompatibilidad de clase II) para que sean reconocidos por los linfocitos T "helper" (LTh). Entre ellas están los monocitos circulantes y los macrófagos, las cálulas dendríticas, células de Langerhans, células de Kupfer, etc. En un sentido más amplio, el término CPA también engloba al resto de las células nucleadas del organismo, puesto que todas ellas son capaces de expresar moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y, en caso de ser infectadas por un virus, son capaces de incorporar a ellas péptidos derivados de sus proteínas, para presentar el conjunto al sistema inmune y que éste determine si estas células deben o no ser eliminadas.¹

LINFOCITOS B

Son un tipo particular de linfocitos que también actúa como CPA para los LTh. Poseen en su superficie receptores muy específicos para el tipo de antígeno que han de reconocer los anticuerpos de superficie. Este tipo de receptor hace que la actuación de los linfocitos B sea mucho más eficiente y específica que el resto de las CPA y su respuesta se considera por ello monoclonal. Los linfocitos B, según su estado de activación, se pueden clasificar en 2 tipos: los linfocitos B de memoria que mantienen su especificidad, si bien no están activados y las células plasmáticas, que son los linfocitos B que, una vez reconocido de forma específica un antígeno, se han diferenciado, y son capaces de producir anticuerpos de su misma especificidad en altas cantidades.

Linfocitos T

Células que durante su maduración tímica se les induce la expresión en superficie de su receptor característico (el receptor células T o RCT), que forma un complejo con la molécula CD3, además de moléculas accesorias que tendrán una función fundamental en los procesos de reconocimiento antigénico y activación del linfocito T. Una vez maduras, las células T funcionales migran a la sangre y a los órganos linfoides periféricos. Hay 3 subpoblaciones principales de linfocitos T: los linfocitos T "helper" (LTh) o cooperadores, directores de la respuesta inmuune mediante la producción de citoquinas, los linfocitors T "citotóxicos" (LTc), que actúan como un potente brazo efector del sistema inmune al eliminar células potencialmente patógenas (tumorales, infectadas por virus, bacterias o protozoos) y los linfocitos T "supresores" (LTs) con actividades reguladoras de la respuesta inmune.

Atendiendo a la expresión en superficie de las móleculas CD4/CD8, tradicionalmente se han clasificado los LTh como CD4 y los LTc y LTs como CD8. Se ha observado, sin embargo, que la distinción entre expresión en superficie de estas moléculas y las propiedades helper, citotóxicas o supresoras de los correspondientes linfocitos no es siempre tan clara como se pensaba, y así, se han descrito linfocitos CD4, con actividad citotóxica y supresora y linfocitos CD8, capaces de producir interleuquinas que intervienen en la maduración de la actividad citotóxica.²

Organización de la respuesta Inmune Antiviral

Los virus son parásitos intracelulares obligados, puesto que no tienen metabolismo propio. Esta característica obliga al sistema inmune a poner en marcha sus mecanismos más especializados para reconocer y eliminar, tanto a los virus libres, como a las células infectadas.

Una vez que el organismo es infectado por un virus, el comienzo de una respuesta inmune antiviral es orquestado por los LTh. Depende de la vía de entrada del agente patógeno en el organismo, la concentración que los antígenos derivados de este alcancen y, principalmente, la afinidad de los péptidos derivados de estos antígenos por el CMH y el RCT. Se han descrito 2 perfiles de respuesta helper, tanto en ratones, como en humanos: la respuesta Thl y la respuesta Th2. Tras haber reconocido el péptido viral como extraño, el linfocito T helper específico se diferenciará hacia un perfil de respuesta Th1, para producir el interferón gamma (IFN-g), factor de necrosis hística beta (TNF- b) e interleuquina 2(IL-2); o hacia un perfil Th2, que produce interleuquinas 4-5-6-9-10. En el caso de las respuestas Th1, se estimulará la diferenciación de los precursores de los linfocitos T citotóxicos (Pre-LTc) a LTc maduros y parcialmente también la respuesta humoral. Si la respuesta es Th2, se estimulará mas específicamente la diferenciación de los linfocitos B a células plasmáticas y la producción de anticuerpos. Se podría interpretar esta posibilidad de doble respuesta contra el virus como el sistema inmune buscara por un lado (con una respuesta Th1) destruir aquellas células que ya han sido infectadas, mediante la actuación de los LTc, y por oltro lado (con la respuesta Th2), evitar la propagación del virus entre las células, al producir anticuerpos capaces de neutralizarlo u opsonizarlo.³

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Todos los organismos multicelulares tienen la característica protectiva de distinguir lo propio de lo extraño, y asegurar que sus mecanismos de defensa se dirijan contra microorganismos invasores y otras moléculas sin dañarse a sí mismos. Esta capacidad de discriminación entre lo propio y lo extraño se atribuye a un grupo de genes denominado complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). En el hombre, este complejo está situado en el cromosoma 6 y se denomina HLA, del inglés human leucocyte antigen. Este grupo de genes codifica al menos 3 clases de moléculas, las moléculas de clase I, II y III, aunque el peso de las funciones de histocompatibilidad y reconocimiento antigénico recae principalmente sobre las proteínas producidas por los genes de clase I y II(CMH-1 y CMH-II).

Las moléculas del CMH-1 y CMH-II son glicoproteínas de membrana. Su función primaria es alertar al sistema de la presencia de agentes patógenos mediante la presentación en la superficie celular de péptidos derivados de ellos. Los complejos CMH-I/péptido son reconocidos por linfocitos T que junto a su RCT coexpresan moléculas CD8 (fundamentalmente LTc). Este reconocimiento induce una respuesta citolítica que lleva a la lisis de la célula presentadora del péptido (célula diana). Los complejos CMH-II/péptido son reconocidos por linfocitos T que expresan moléculas CD4 (fundamentalmente LTh) lo que activa la producción y la liberación al medio de citoquinas (diferentes interleuquinas e interferón) que inducen proliferación o diferenciación de cálulas T y B o activación de los macrófagos.⁴

Procesamiento y Presentación del Antígeno a las Células T por el CMH

Los linfocitos B son capaces de reconocer directamente antígenos solubles por medio de los anticuerpos de su superifice. Sin embargo, los linfocitos T para hacer su reconocimiento requieren la presencia de una población histocompatible de células accesorias que procese la proteína. Los fragmentos peptídicos derivados de ella se unirán a las moléculas del CMH, que los presentarán en superficie de forma adecuada para que sean reconocidos por los linfocitos T mediante su RCT. Este procesamiento, así como la unión del antígeno procesado a las moléculas de histocompatibilidad, difiere cuando se trata de antígenos que van a ser presentados vía CMH-I o CMH-II.⁵

Los antígenos presentados por vía CMH-I son predominantemente proteínas citosólicas. Estas proteínas pueden ser propias, proteínas sintetizadas por el ARN de un virus que se ha introducido en las células o proteínas liberadas por una bacteria o protozoos parásitos que han penetrado en el citosol. Después de su procesamiento, los péptidos generados se translocan al interior del retículo endoplásmico por medio de una proteína transportadora. Una vez dentro del retículo endoplásmico, los péptidos se unen a las moléculas CMH-I y la b2-microglobulina. Esta unión estabiliza el complejo CMH-I/peptido/b2m y permite su transporte a través del aparato de Golgi hasta la superficie celular, para ser reconocido por los LTc. Si bien la mayoría de los complejos se cree que se generan en el retículo endoplásmico (RE) con moléculas CMH-I de nueva síntesis, hay autores que sugieren una función importante para las moléculas recicladas desde la superficie celular en endosomas, al igual que ocurre con las moléculas CMH-II.⁶

Los antígenos que van a ser presentados por vía CMH-II suelen ser proteínas extracelulares. Las moléculas del CMH-II se unen a los fragmentos peptídicos que derivan de ella, una vez que han sido fagocitadas o internalizadas dentro de la célula y procesadas mediante proteasas en compartimentos acídicos endosomales/lisosomales. El complejo CMH-II/péptido, así formado, es extremadamente estable y puede estar en la superficie celular durante días. Previamente a esta asociación, ha tenido lugar la liberación de la cadena invariante, unida a las moléculas del CMH-II, desde su síntesis en el RE. En esta vía de presentación, los péptidos pueden unirse a moléculas CMH-II de nueva síntesis, liberadas de su cadena invariante, al fusionarse las vesículas que las almacenan con aquellas donde ha tenido lugar el procesamiento de antígeno. Péptidos derivados del procesamiento del antígeno podrían unirse también moléculas CMH-II recicladas desde la superficie celular y, una vez que se han unido, volver a ser transportadas a la membrana para ser vistas por los LTh. Aunque esta posibilidad se cree que tiene menor trascendencia, y la mayoría de los autores sugiere que son moléculas de nueva síntesis las que se unen con los péptidos derivados del procesamiento antigénico.⁷

Inducción de la respuesta Inmune Antiviral

La actuación del sistema es crucial, tanto en la prevención como en el tratamiento de las infecciones virales. En lo fundamental hay 2 métodos para estimular la actuación del sistema inmune contra un virus: introducir en el organismo el virus atenuado o introducir algunos de sus componentes antigénicos. El desarrollo de la biología molecular ha permitido emplear el segundo método de forma habitual, y así evitar los riesgos que tenía el primero.

Proteínas, péptidos sintéticos y ADN desnudo, han sido utilizados como agentes inductores de respuestas inmunes. Las proteínas son capaces de generar respuestas inmunes humorales y T-helper contra varios epítopos a la vez, sin embargo, tienen una pobre o nula capacidad de estimulación de clones citotóxicos, que en el caso de las enfermedades virales son de gran importancia. Los péptidos diseñados correctamente desde la secuencia base de una proteína pueden ser introducidos en un organismo en forma libre o encapsulados en liposomas y unirse a los anticuerpos, así como a las moléculas, tanto del CMH-I como del CMH-II. Combinaciones adecuadas de péptidos son capaces de estimular todos los tipos de respuesta inmune posibles, tanto humoral como celular. Un ejemplo de la actualidad y eficacia de la utilización de péptidos sintéticos e inmunología es la reciente vacuna de la malaria, desarrollada por el grupo de investigación del Doctor Manuel Elkin Patarroyo que usa un híbrido peptídico sintético, el Spf66.

En los últimos años, una nueva forma de inducción de respuestas inmunes está teniendo gran auge; consiste en la inmunización directa con fragmentos de ADN desnudo que codifica para proteínas de interés. Se ha observado en ratones que la inyección directa intramuscular de plásmidos que contienen diferentes genes, hace que sean absorbidos por las células, expresados y sus productos generen respuestas inmunes humorales y celulares protectivas. Este camino de la terapia genérica parece que será la única solución real y verdadera para inducir la respuesta inmune antiviral en el próximo siglo.⁸

Summary

It is explained that viruses are compulsory intracellular parasites, since they don't have their own metabolism, which makes the immune system to start its mest specialized mechanisms to recognize and eliminate the free viruses and the infected cells. It is stated that the cells presenting antigens, and the B and T lymphocytes together with the major histocompatibility complex, are part of the organization of the immune antiviral response. The induction of this response with proteins, peptides and naked DNA are the present alternatives for the prevention and treatment of viral infections.

Subject headings: T-LYMPHOCYTES/immunology; ANTIGEN PRESENTATION/immunology; B-LYMPHOCYTES/immunology; MAJOR; HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX/immunology; IMMUNE SYSTEM; VIRUSES/immunology.

Referencias Bibliográficas

1. Bevan MJ. Antigen presentation to cytotoxic T lymphocytes in vivo. J Exp Med 1995;182:639-41.
2. Matloubian M, Concepción RJ, Ahmed R. CD4 T Cell responses during chronic viral infection. J Virol 1994;68:8056-63.
3. Romagnani S. Human Th1 and Th2 subsets: doubt no more: Immunol Today 1991;12:256-7.
4. Cresswell P. Assembly, transport and function of MHC classII molecules. Annu Rev Immunol 1994;12:259-93.
5. Goldberg AL, Rock KL. Proteolysis, proteasones and antigen presentation. Nature 1992;357:375-9.
6. Benham A, Tulp A, Neefjes J. Synthesis and assembly of MHC-peptide complexes. Immunol 1995;16:359-62.
7. Berke G. The binding and lysis of target cells by cytotoxic lymphocytes: molecular and cellular aspects. Annu Rev Immunol 1994;12:735-73.
8. Corny A, Fowler P, Brothers MA, Hought M, Schlicht HT, Chisari F. Induction of primary human antiviral cytotoxic T cell response. Eur J Immunol 1995;25:627-30.

Recibido: 19 de agosto de 1997. Aprobado: 15 de octubre de 1997.
Dr. Rainel Sánchez de la Rosa. Apartado Postal 9010, Ciudad de La Habana 10900, Cuba.