Trabajos de Revisión

Inmunoterapia en la Artritis Reumatoidea

Dra. Virginia Torres,¹ Dra. María Victoria Hernández Cuéllar,² Dr. Roberto Amaro Relova³ y Dra. Ana María Torres Lima⁴

Resumen

La inmunoterapia en la artritis reumatoidea incluye el uso de moléculas producidas por células del sistema inmune, o que participan en reacciones inflamatorias así como formas recombinantes de dichas moléculas. El desarrollo de anticuerpos monoclonales condujo al ensayo de terapias anticélulas T sin resultados alentadores. El tratamiento con anticuerpos monoclonales antifactor de necrosis tumoral alfa resulta prometedor actualmente; así como el uso de citokinas recombinantes que condicionen el predominio de células T cooperadoras tipo 2. Sin embargo, en el futuro el uso de la terapia génica podría ser el arma más poderosa para el tratamiento de la artritis reumatoidea.

Descriptores DeCS: IMMUNOTERAPIA; ARTRITIS REUMATOIDE/terapia; ANTICUERPOS MONOCLONALES.
 

El tratamiento de las enfermedades reumáticas se ha desarrollado empíricamente con escasa relación con los mecanismos etiopatogénicos,^1,2 sin embargo los avances en la inmunología y la biología molecular, permiten encontrar medios para interferir estos mecanismos a través del uso de diversos agentes biológicos naturales y/o formas recombinantes de los mismos.^3-6

La artritis reumatoidea (AR) constituye uno de los modelos más estudiados en el plano de la inmunoterapia en la actualidad, y se han encontrado diversas propuestas en dependencia del blanco terapéutico.

El complejo trimolecular formado por el antígeno, las moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA clase II) y el receptor específico para el antígeno sobre el linfocito T (RCT), constituyen el blanco terapéutico más importante para prevenir y tratar en un futuro la AR.

La inmunoterapia se ha orientado además al uso de anticuerpos monoclonales (AcM) dirigidos contra los marcadores de superficie de linfocitos T, aunque los resultados no han sido muy esperanzadores^7-9 y por lo tanto en la actualidad parece obtenerse el mejor beneficio clínico alterando el balance de las citokinas;^10-12 ya que existe una relación entre diversas enfermedades y los patrones de citokina que producen los linfocitos T cooperadores (Th), que como sabemos, se clasifican en TH1 (productores de interleucina-2 e interferón gamma) y TH2 (productores de interleucinas.^4,5,10,13 Estas poblaciones linfocitarias pueden regular sus actividades entre ellas en un proceso dinámico, por lo que está demostrado que en la AR predomina la presencia de citokinas TH1 o proinflamatorias, que inducen y mantienen la activación de macrófagos con producción de interleucina-1, factor de necrosis tumoral alfa (TNF), por lo que sería razonable que desplazar el balance de citokinas hacia el área de citokinas antinflamatorias (TH2) provocaría mejoría clínica de los pacientes.
 

Propuestas terapéuticas

Considerando como blanco terapéutico la célula presentadora de antígeno (CPA) se ha experimentado el uso de AcM contra moléculas HLA clase II, pero éstos han disminuido notablemente la población linfocitaria B e interfieren la presentación fisiológica de los antígenos, además de resultar muy tóxicos. Con resultados alentadores se ensayan AcM anti-HLA DQ en animales con artritis inducida por colágeno. Por otra parte se usan vacunas con péptidos sintéticos basados en la estructura de las moléculas HLA clase II (DR4), pues el desarrollo de anticuerpos contra estas estructuras bloquearía la presentación de los probables antígenos relacionados con la enfermedad.^4,5

Al referirnos al antígeno como blanco de tratamiento, independientemente de que antígenos de origen infeccioso podrían relacionarse con la AR, en el plano de los antígenos propios la modalidad terapéutica más prometedora sería la tolerancia por vía oral; es decir la capacidad de suprimir la respuesta inmune a un antígeno administrado por vía oral.^13,14 En este caso algunos ensayos clínicos13 muestran que la administración oral de colágeno tipo II en bajas dosis podría hipotéticamente inducir células TH2 en el intestino y éstas migrar al tejido del órgano afectado y suprimir localmente a los linfocitos T patogénicos mediante la liberación de citokinas inhibitorias (interleucinas 4, 10, factor transformante del crecimiento beta) que actuarían sobre cualquier célula adyacente.

Respecto al RCT como blanco terapéutico deben considerarse el uso de AcM anti-RCT y la vacunación usando idiotipos del RCT. En este sentido, a pesar de que en algunos animales los estudios sobre la expansión clonal de células T infiltrantes en la membrana sinovial han demostrado una respuesta oligloclonal de la población linfocitaria T, en humanos no han resultado exitosos los intentos de aislar clones de células T autorreactivas específicas para la AR, y en ocasiones se ha propuesto la existencia de poblaciones policlonales de células T sinoviales, por lo que el éxito terapéutico dependerá de definir estas poblaciones de células T artritogénicas.¹⁵

La terapia anti-células T está dirigida al uso de AcM contra marcadores de superficie de los linfocitos T e incluye el uso de: anti CD7, anti CD5, anti CD52 y anti CD4. Estos estudios en general han sido desalentadores pues la terapia provoca una marcada depleción celular que no corresponde al beneficio clínico, un efecto importante sobre los monocitos, marcada toxicidad y aún no se ha determinado si existe eficacia de estos anticuerpos sobre el comportamiento sinovial o si llegan en forma adecuada.^7-9 Por todo ello aún no se recomienda el uso completo de los agentes evaluados.

Por otra parte se ensaya el uso de AcM contra las moléculas de adhesión, ya que en la actualidad se conoce que la interacción de múltiples estructuras de superficies celulares de los leucocitos circulantes, con los receptores celulares endoteliales, desempeñan un papel fundamental en la respuesta inflamatoria.

En la AR las moléculas de adhesión ICAM-1, presentes en macrófagos y células endoteliales, interactúan con el ligando LFA-1 (leucocitos y linfocitos) y rigen las interacciones endotelio-leucocitos en la respuesta inflamatoria sinovial. El uso experimental de AcM anti CD54 (anti ICAM-1) interfiere el reclutamiento linfocitario en la articulación, y reporta mejoría clínica de los pacientes.¹⁶

Otra posibilidad terapéutica actual es el uso de citokinas recombinantes con actividad antinflamatoria, que al desplazar el balance de citokinas hacia el área T cooperadora 2(TH2), podría obtenerse beneficio. En este sentido deben señalarse los efectos y propiedades inmunorregulatorias de las interleucinas 4 y 10 que constituyen potentes inhibidores del interferón gamma, estimulan la producción del antagonista del receptor de interleucina 1 (IL-1) e inhiben la actividad de la colagenasa y la resorción ósea. Ambas citokinas tienen efectos sinérgicos y aditivos, recomendándose su uso simultáneo.^10-12

Otros agentes biológicos en estudio son los inhibidores de las citokinas con capacidad inflamatoria: IL-1, el receptor soluble de interleucina 1(IL-1rs), el receptor soluble del factor de necrosis tumoral alfa (TNF) y los AcM dirigidos contra el TNF alfa.^3-16,17

Los AcM anti TNF alfa constituyen la aplicación práctica más exitosa en la inmunoterapia en AR, y se han usado en ensayos clínicos en dosis desde 1-10 mg/kg endovenoso reportándose notable mejoría. El TNF alfa es una monokina devastadora de cartílago, observándose niveles elevados en líquido y membrana sinovial. El bloqueo de TNF alfa conduce a importantes disminuciones de la producción de citokinas proinflamatorias, (IL-1, IL-6, IL-8). La escasa duración de los efectos del tratamiento en relación con la aparición de anticuerpos anti-idiotipos y la posibilidad del desarrollo de nuevos autoanticuerpos, sumado al alto costo de producción de los AcM, ha condicionado a evaluar la posibilidad de inhibir farmacológicamente la producción del TNF alfa, y se ha comprobado que la transcripción del gen que codifica para esta monokina podría ser inhibida por agentes antioxidantes (N acetilcisteina), inhibidores de la fosfodiesterasa (pentoxifilina, teofilina) y algunos fármacos (sales de oro, cloroquina, ciclosporina A, glucocorticoides) de uso habitual en la AR.^17,18

Por último debemos considerar la terapia génica en el tratamiento de la AR, o sea la posibilidad de expresar en las articulaciones de los pacientes genes específicos que codifican la síntesis de proteínas con gran potencial antiartrítico (inmunosupresor, antinflamatorio, condrorreparador, condroprotector). Estas proteínas podrían ser: citokinas (IL-1, IL-4, IL-10, IL-13), anticitokinas (IL-1, TNF alfa Rs), inhibidores de las metaloproteínas, entre otras. En modelos animales ha sido posible expresar estos genes in vivo.^19,20

La incorporación de genes (que codifican para estas proteínas) en las células de la membrana sinovial permitiría que estos productos sean secretados directamente al espacio articular, y así al alterar genéticamente la articulación enferma, ésta se convertiría en el sitio de síntesis de su propio agente terapéutico. Esta terapia génica puede ser local o sistémica y en esta última forma la inyección intramuscular de determinados genes derivaría la terapéutica a localizaciones extrarticulares.^19,20

En realidad aunque aún estos tratamientos con determinados agentes biológicos no ha cumplido el anhelo de cambiar totalmente el curso y desarrollo de la AR, son consideradas nuevas áreas de investigación que aportarán conocimientos esclarecedores sobre esta compleja enfermedad.

Summary

The immunotherapy in the rheumatoid arthritis includes the use of molecules produced by cells of the immune system or that take part in inflammatory reactions as well as recombinant forms of such molecules. The development of monoclonal antibodies led to the trial of anti T cell therapies without encouraging results. The treatment with anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibodies is promising at present, as well as the use of recombinant citokines that condition the predominance of type II helper-T-cells. However, in the future the use of gene therapy could be the most powerful weapon to treat rheumatoid arthritis.

Subject headings: IMMUNOTHERAPY; ARTHRITIS, RHEUMATOID/therapy; ANTIBODIES, MONOCLONAL.
 

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Recibido: 3 de junio de 1998. Aprobado: 17 de noviembre de 1998.
Dra. Virginia Torres. Calle Cárdenas # 58, primer piso, Habana Vieja, Ciudad de La Habana, Cuba.

¹ Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Policlínico "Dr. Diego Tamayo". Ciudad de La Habana.
² Especialista de I Grado en Inmunología. Hospital Clinicoquirúrgico "10 de Octubre". Servicio Nacional de Reumatología. Ciudad de La Habana.
³ Especialista de I Grado en Geriatría y Gerontología. Hospital Clinicoquirúrgico "Joaquín Albarrán". Ciudad de La Habana.
⁴ Especialista de II Grado en Inmunología. Hospital Clinicoquirúrgico "10 de Octubre". Servicio Nacional de Reumatología Ciudad de La Habana.