Tratamiento farmacológico de la depresión mayor

Jusset T. García Navia1 y Elio M. Rosete Gamboa1

Resumen

La Organización Mundial de la Salud, anunció que el cuadro de mortalidad y de enfermedad sufrirá un cambio radical en las próximas 2 décadas. En efecto, de un quinto lugar en la actualidad, la depresión saltará a ocupar el segundo lugar, después de la enfermedad cardíaca coronaria. Enfermedades que hoy son líderes, como las infecciones respiratorias, perderán vigencia al ser dominadas. Sin embargo, el lugar lo ocuparán las alteraciones mentales. Los desórdenes neurológicos, que van desde la depresión hasta la enfermedad de Alzheimer que hoy afligen a 400 millones de seres humanos en el mundo, aumentarán de manera notable. En el presente trabajo de revisión, se exponen los aspectos fundamentales a tener en cuenta para un manejo adecuado del paciente deprimido por parte del Médico de Familia.

DeCS: DEPRESION/terapia; MEDICOS DE FAMILIA.

La depresión es una enfermedad grave que presenta una alta prevalencia en el ámbito de la atención primaria, con un impacto social y sobre la funcionalidad física, superior a la de enfermedades como la hipertensión, la diabetes, entre otras, y que se asocia con una elevada morbilidad y mortalidad por suicidio, presentándose de forma crónica y recurrente.1 Las personas que sufren alguna experiencia vital traumática (divorcio, viudez, etc), o que carecen de apoyo social, son los más proclives a padecer esta enfermedad.2 Los antecedentes familiares de depresión constituyen un importante factor de riesgo para padecerla en el futuro.3

Se conisdera que la depresión es una enfermedad infradiagnóstica e infratratada, especialmente en atención primaria,1,4,5 y es aquí donde paradójicamente de forma inicial y más frecuentemente son atendidos los pacientes que la padecen.5 Este fenómeno está dado, en parte, porque aproximadamente la mitad de los pacientes con enfermedades psiquiátricas acuden al médico de atención primaria y le manifiestan síntomas somáticos tales como las alteraciones del sueño, la cefalea, las molestias gastrointestinales, la fatiga o la pérdida de peso, en lugar de depresión.1 También esto es particularmente problemático entre los adultos jóvenes, dado que existe una baja sospecha de que la padezcan por lo que existe cierta tendencia a pasarla por alto.6 Son más proclives a identificarla en los ancianos, aunque son reacios a tratarla por considerarla como una característica normal, y por la complicación que presupone utilizar fármacos en este grupo de edad en cuanto a la dosificación y la posibilidad de interacciones.6

En la actualidad se reconoce la atención primaria como el medio en el que se debe diagnosticar y tratar la depresión,7 a excepción de los casos complicados, que deben ser referidos al psiquiatra, debido a la posibilidad de suicidio. Por ello, es fundamental aportar información sobre el tratamiento farmacológico de la depresión para favorecer su aplicación en la práctica diaria.

Desarrollo

Etiopatogenia

En su génesis participan factores biológicos, que incluyen disfunción de los circuitos de noradrenalina, serotonina y dopamina del sistema nervioso central, junto con cambios profundos en el funcionamiento del tallo cerebral, el hipotálamo y las estructuras del sistema límbico.8-11 Hasta el momento, las causas de dicha disfunción sináptica no han sido develadas en su totalidad, pero parecen existir factores genéticos y ambientales.

Según un modelo biológico reciente, la respuesta del organismo ante agresiones ambientales consiste en un aumento de la actividad noradrenérgica, serotoninérgica y dopaminérgica, lo cual explica los estados de nerviosismo e irritabilidad típicos de la fase aguda. Sin embargo, con el paso del tiempo, los circuitos de monoaminas sufren un proceso de agotamiento paulatino con disminución de la disponibilidad de neurotransmisores y la aparición de los estados depresivos.11 Otro de los desencadenantes ambientales identificados son las situaciones de tensión psíquica en etapas tempranas del desarrollo, lo cual parece inducir cambios funcionales de estos sistemas.11

Varios grupos de investigadores, han encontrado un estado permanente de hipometabolismo en la corteza prefrontal de pacientes deprimidos, en especial en el hemisferio izquierdo. De la misma manera, algunos reportes recientes han mostrado cómo la actividad de dicha zona, después de tratamiento farmacológico o a través de procedimientos de estimulación magnética transcraneana, está asociada con menor intensidad a las manifestaciones depresivas. Quizá los circuitos de neurotransmisores tengan, como una de sus funciones, mantener activada la corteza prefrontal, pero son necesarios estudios experimentales y clínicos para confirmar dicha hipótesis.11

Evidencia científica reciente sugiere que la depresión está relacionada con procesos neurodegenerativos y de plasticidad cerebral, que ocurren en regiones circunscritas del SNC, siendo de especial interés la corteza prefrontal, la amígdala cerebral y el hipocampo.11 Así, la activación de receptores para estos neurotransmisores, estimula la producción de segundos mensajeros; por ejemplo, el adenosin monofosfato (AMP cíclico), que actúa sobre factores de transcripción específicos y favorece la expresión de genes de supervivencia neuronal, como puede ser el gen que codifica el factor neutrotrófico derivado del cerebro (BDNF), cuyas concentraciones descienden en respuesta al estrés y la depresión. La carencia de compuestos tróficos desencadenan procesos de apoptosis (muerte celular programada) y despoblamiento neuronal.11

Estrategias terapéuticas

No todos los pacientes deprimidos requieren tratamiento farmacológico. Se debe diferenciar la depresión clínica, de la tristeza o la angustia, que forman parte normal de la experiencia humana.5 De acuerdo con la intensidad de los síntomas el médico debe decidir entre un manejo ambulatorio u hospitalario. Cuando las manifestaciones son severas, el riesgo suicida es alto o aparecen trastornos psicóticos, por lo que es mejor internar al paciente.11 La estrategia que mejores resultados aporta es la combinación de la psicoterapia con la farmacoterapia, y hasta el 60 % de los pacientes mejoran con el primer esquema terapéutico instaurado.11

Es conveniente comenzar con la dosis efectiva mínima, e ir haciendo los ajustes necesarios de acuerdo con la respuesta terapéutica. Los primeros efectos positivos tardan entre 1 y 4 semanas en ser evidentes, lo cual debe ser advertido al paciente.1 Además, el manejo farmacológico debe ser mantenido entre 4 y 6 meses, pues la suspensión prematura del fármaco produce una recaída rápida de los síntomas.1 Si la respuesta farmacológica resultó satisfactoria y han pasado por lo menos 4 meses de tratamiento, es factible suspenderlo de forma gradual, 25 % de la dosis por semana, para evitar el síndrome de retirada que generalmente se resuelve en 24 h al restaurarse el tratamiento.12 No obstante, si reaparecen los síntomas, es necesario retornar a las dosis efectivas e intentar un nuevo esquema de suspensión en unos meses.11

Los pacientes refractarios a dosis máxima de antidepresivos, deben ser evaluados con el fin de identificar otras condiciones médicas pasadas por alto en la valoración inicial, y verificar la adherencia al tratamiento. Si después que estas situaciones han sido controladas, persiste la mala respuesta farmacológica, es conveniente intentar otro medicamento con un mecanismo de acción diferente, o adicionar un agente coadyuvante como litio, tiroxina, buspirona o pindolol, aunque esto último es competencia exclusiva del psiquiatra.11 Cuando se trata de un segundo episodio, el tratamiento debe durar entre 4 y 5 años a dosis completa, y en un tercero, el tratamiento sería por tiempo indefinido.1

Fármacos antidepresivos

La función de los antidepresivos consiste en aumentar la disponibilidad de neurotransmisores en las sinapsis.9

Hasta el momento no se han podido correlacionar subtipos de depresión con tratamientos específicos, sin embargo, existen diferencias en el perfil de efectos adversos, lo cual constituye uno de los principales criterios de selección, pues el incumplimiento del tratamiento, a menudo relacionado con la incomodidad debido a los efectos adversos, es la principal causa de recaída.1-3,5,6,9,13 Es frecuente encontrar diversas clasificaciones, todo lo cual indica que no existe una óptima. No obstante, la tabla presenta los fármacos antidepresivos, clasificados según lo más frecuentemente encontrado en la literatura.

Tabla. Clasificación y dosificación de fármacos antidepresivos

Fármaco	Dosis (mg/día)	Fármaco	Dosis (mg/día)
ATC (de aminas terciarias)		ISRS
Amitriptilina	100-300	Fluoxetina	20-40
Clomipramina	100-300	Paroxetina	20-50
Doxepina	100-300	Citalopram	20-60
Imipramina	100-300	Sertralina	50-150
Trimipramina	100-300	Fluvoxamina	50-300
Lofepramina	140-210	IMAO
Dosulepina	75-150	Moclobemida	300-600
ATC (de aminas secundarias)		Tranilcipromina	20-60
Amoxapina	100-600	AHC
Amineptina	100-200	Etoperidona	50-150
Nortriptilina	50-200	Maprotilina	100-225
Desipramina	100-200	Mianserina	30-90
Protriptilina	15-40	Mirtazapina	15-45
Inhibidores de la recaptación de noradrenalina		Pirlindol	100-300
Reboxetina	8-12	otros
Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina		Nefazodona	200-600
Venlafaxina	75-375	Trazodona	150-600

Efectos adversos

La eficacia global de las distintas clases de antidepresivos es similar.4,5,10,14-18 Asimismo el desarrollo de nuevos antidepresivos se ha dirigido a la búsqueda de agentes con mecanismos de acción más específicos, seguros en casos de sobredosificación, y con un mejor perfil de efectos adversos. Así, tenemos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que en la actualidad parece que son los más utilizados como primera elección para tratar la depresión en pacientes psiquiátricos, mientras que los antidepresivos tricíclicos (ATC) son comúnmente utilizados en atención primaria.6,14

Los efectos adversos están en relación con las dosis administradas, algunos de ellos aparecen al inicio del tratamiento, o tras aumentar la dosis, ya que los pacientes experimentan tolerancia a los efectos de la medicación.5

Los efectos adversos producidos por este grupo farmacológico se relacionan a continuación:

1. Por inhibición en la recaptación de norepinefrina: taquicardia, temblor y ansiedad.19
2. Por inhibición en la recaptación de serotonina: náuseas.19
3. Por bloqueo de receptores colinérgicos: sequedad de la boca, constipación, retención urinaria, confusión y delirio.19
4. Por bloqueo de receptores histaminérgicos: sedación y somnolencia.19
5. Por bloqueo de receptores alfa 1 adrenérgicos: hipotensión ortostática.19

Los ATC producen todos estos efectos, así como también los trastornos del ritmo y la conducción cardíaca. Además, en ciertos pacientes pueden provocar incremento del peso.10,16 Los ATC de aminas secundarias, por ejemplo la nortriptilina, presentan menos efectos adversos que los de estructuras terciaria. Esto hace que se prefieran en ancianos para evitar los efectos adversos, que por bloqueo colinérgico son frecuentes con las aminas terciarias.5 La amoxapina (amina secundaria) se ha asociado con la aparición de pseudoparkinsonismo, por bloqueo de receptores dopaminérgicos.

Dentro de los antidepresivos heterocíclicos (AHT) tenemos a la maprotilina, que está contraindicada en pacientes epilépticos, pues se ha asociado a una mayor incidencia de convulsiones que los ATC.8

Los ISRS presentan un perfil de efectos adversos menos conocidos que el de los ATC, y los más frecuentes son las náuseas, los vómitos, la diarrea y la constipación, dependiendo de las dosis. Además, pueden aparecer alteraciones de la función sexual como anorgasmia, impotencia, trastornos de la eyaculación, entre otros.20-23 Una de las principales ventajas de los ISRS frente a los ATC y los inhibidores de la enzima monoaminooxidasa (IMAO), es que presentan un perfil más favorable de efectos adversos,14 y son más seguros en sobredosis que aquellos, los cuales se consideran potencialmente letales, lo que hay que tener en cuenta por la posibilidad de ingestión masiva como medio suicida.10,16,21 Algunos de los nuevos como la fluoxetina, paroxetina y sertralina, son de elección en el tratamiento a largo plazo, pues garantizan la adherencia al tratamiento y tienen un menor perfil de efectos adversos. La trazodona es otra alternativa.20

Los IMAO presentan un potencial elevado de interacciones con otros fármacos y alimentos ricos en tiramina, por lo que han quedado relegados para aquellos pacientes en los que los anteriores no estén indicados, o no sean eficaces, así como en la depresión atípica que no se resuelva con fluoxetina que es más segura,5,8 o en la depresión que se acompañe de ansiedad intensa o fobias.

La capacidad de los IMAO clásicos de inhibir irreversible y no selectivamente la MAO, favorece la acumulación de aminas exógenas vasopresoras en el organismo, dando lugar a las crisis hipertensivas.24 Este fenómeno puede producirse hasta 2 semanas después de haber suspendido el tratamiento. Por todo esto, algunos autores consideran que estos deben utilizarse bajo la supervisión del especialista.20

La moclobemida (IMAO selectivo y reversible de la forma A de la MAO), al parecer no da lugar a interacciones clínicamente significativas.9 La interacción con alimentos ricos en tiramina, y con agentes simpaticomiméticos y opiáceos se considera poco probable,16 y no se ha encontrado aumento de las cifras de tensión arterial en pacientes tratados con dicho fármaco, y que ingirieron vino o queso durante una semana.23 La venlafaxina puede causar un aumento de la tensión arterial diastólica.8

Selección del tratamiento con antidepresivos (Modificada de 25)

La selección del antidepresivo debe realizarse individualmente para cada paciente, basándose en el perfil de los efectos adversos, en la historia de respuesta familiar o personal.8,10 El tratamiento óptimo es el aceptable para el paciente, predeciblemente efectivo y con efectos adversos mínimos. Si imaginamos diferentes situaciones, teniendo en cuenta el perfil de eventos adversos de este grupo, tenemos que:

Ante un paciente con infarto del miocardio, arritmias, alteraciones de la conducción o insuficiencia cardiaca no debemos emplear los ATC por la posibilidad de aparición de arritmia ventricular, taquicardia y ortostatismo.

En pacientes con HTA no debemos usar venlafaxina, ya que puede aumentar las cifras de tensión arterial, tampoco los ATC, excepto la nortriptilina. Los IMAO y la trazodona pueden favorecer la hipotensión ortostática, fundamentalmente asociados a diuréticos.

En caso de accidentes cerebrovasculares no se deben utilizar maprotilina y clomipramina por el riesgo de convulsiones. Estudios recientes han demostrado que la nortriptilina ha producido mejoría de los síntomas en pacientes con depresión secundaria a accidentes cerebrovasculares.26

En pacientes con demencia se ha comprobado que los ATC aumentan la confusión y el riesgo de caídas, por tanto, debemos evitar su uso.

En un paciente con enfermedad de parkinson, no debemos usar amoxapina, pues bloquea los receptores de dopamina, por lo que dificulta el mecanismo de acción de la levodopa. La trianilcipromina asociada a la levodopa puede producir crisis hipertensiva. Igualmente, en pacientes epilépticos, no debemos usar maprotilina ni clomipramina por lo antes referido.

En casos de asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, no es aconsejable emplear los IMAO asociados a broncodilatadores, debido a que presentan riesgo de crisis hipertensivas. Los ATC favorecen la sequedad de las secreciones bronquiales.

Si se trata de diabetes y obesidad, hay que tener en cuenta que los ATC producen aumento de peso e hiperglicemia. Los IMAO pueden aumentar el peso y el efecto hipoglicemiante de los hipoglicemiantes orales.

En los casos de infección por VIH, están contraindicados los ATC, ya que inducen sequedad de las mucosas, lo que predispone a padecer infecciones oportunistas. La fluoxetina es una opción segura y efectiva en el manejo de la depresión en los pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana.27 En casos que cursen con insomnio y ansiedad la trazodona es una buena alternativa.

En el caso de la úlcera péptica, están indicados los ATC por su efecto anticolinérgico, pues con ello disminuyen la secreción gástrica. Los ISRS interfieren la agregación plaquetaria,28,29 aumentando el riesgo de sangrado a cualquier nivel, por lo que hay que tener especial cuidado a la hora de prescribirlos en pacientes con úlcera, por el riesgo de hemorragia digestiva. El uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos, aumenta el riesgo de sangrado a 15 veces.28,29

Cuando exista una contraindicación a los antidepresivos y una necesidad de acción rápida se puede indicar el alprazolam, aunque no se recomienda en casos de depresión grave, ya que los estudios muestran una eficacia reducida. Tampoco se justifica un tratamiento superior a las 12 semanas. Si el episodio recurre, la elección más adecuada es el antidepresivo eficaz o bien tolerado en el episodio previo.5

Podemos considera como fármacos de primera y segunda elección los ATC de aminas secundarias, como por ejemplo, la nortriptilina. Además, están los ISRS, entre los que tenemos la fluoxetina, la paroxetina y la sertralina; y otros como es el caso de la trazodona.

Asimismo debemos conocer que como agentes alternativos tenemos los ATC de aminas terciarias, los IMAO y el alprazolam.

Situaciones especiales

Existen ciertas situaciones, que pueden afectar la selección del tratamiento antidepresivo, tal es el caso del embarazo, los pacientes pediátricos o los ancianos, que precisan consideraciones específicas.

I. Embarazo y lactancia: Como principio general, se prefiere apelar a tratameinto no farmacológico durante el embarazo.8 Cuando sea necesario utilizar fármacos debe considerarse el riesgo que puede representar para el feto.7,30 Se ha observado síndrome de abstinencia en algunos niños que estuvieron expuestos a los antidepresivos al final del embarazo, así como bajo peso al nacer.31 Todos los antidepresivos pasan a la leche materna,32 lo que podría ocasionar problemas durante la lactancia, y es válido aclarar que el número de estudios realizados en este sentido es escaso.32 En estas circunstancias preferimos el uso de fármacos como la fluoxetina, la paroxetina y la sertralina.7,30

II. Pediatría: Los estudios muestran que la eficacia de los antidepresivos en niños y adolescentes es escasa; sin embargo, al no disponerse de otras alternativas, tanto los ATC como los otros antidepresivos se usan en niños y adolescentes.8 Resulta importante realizar un electrocardiograma antes de iniciar un tratamiento con ATC, y después que se han alcanzado los niveles plasmáticos.8

III. Ancianos: Con frecuencia los ISRS se presentan como agentes de primera elección en los ancianos, al no presentar algunos de los efectos adversos más graves asociados con los ATC, como los efectos sedantes, los anticolinérgicos y los cardiovasculares. De forma similar, se propone el uso de agentes como la nefazodona o la trazodona, por su menor frecuencia en la aparición de efectos adversos anticolinérgicos y cardiovasculares.8 Los IMAO no se recomiendan en este grupo de edad, por la necesidad de mantener restricciones dietéticas durante el tratamiento y la tendencia a la hipotensión.8

De todo lo que hemos expuesto en la presente revisión, se infiere el especial cuidado que debe existir a la hora de orientar el uso de determinados psicofármacos, así como no descuidar qué tipo de paciente tenemos en cada momento.

Summary

The World Health Organization has announced that the mortality and disease picture will dramatically change in the next two decades. In fact, depression will jump from the fifth to the second place behind the coronary heart disease. Some diseases that are leaders today such as respiratory infections will lose their predominance after being completely managed. However, their places will be held by mental disturbances. Neurological disorders ranging from depression to Alzheimer´s disease, which affect 400 million people worldwide, will remarkably increase. The present review paper sets forth the fundamental aspects to be taken into account for an adequate management of depressed patients by family physicians.

Subject headings: DEPRESSION/therapy; PHYSICIANS, FAMILY .

Referencias bibliográficas

1. Brendan C. Recognition and treatment of depresión in primary care setting. J Clin Psych 1994;55(12 suppl):18-34.
2. Kuzel R.Management of depression. Current trends in primary care. Postgrad Med 1996;99(5):179-95.
3. El-Mallakh RS, et al. Clues to depression in primary care. Postgrad Med 1996;100(1):85-96.
4. Alonso MP, et al. Evolución del consumo de antidepresivos en España. Impacto de los inhibidores selectivos de la recaptación de la Serotonina. Med Clin Barc 1997;108:161-6.
5. Depression Guideline panel. Depression in primary care: V 2. Treatment of major depression. Clinical practice guideline, number 5. Rockville, MD. U.S. Departmet of Health and human Services. Public Health Service, Agency for Health Care. Policy and Research. 1993, AHCPR Publication No 93-0551 (UR:http://text.nlm.nih.gov)
6. Ballenger JC, Jonathan RT, Lecubrier Y, Nutt DJ, Goldberg D, Magrumer K. Consensus statement on the primary care management of depression from the inernational consensus group on depression and anxiety. J Clin Psychiatr 1999;60 (suppl 7):54-61.
7. Bhatia SC, Bhatia SK. Major depression: Selecting safe and effective treatment. Am Fam Phys 1997;55(5):1683-98.
8. Wells BG, et al. Depressive Disorders, In. In: Di Piro JT et al, editors. Pharmacotherapy. A Pathophysiologic Approa Ch. 3. ed. Stom ford: Appletom and Lange, 1997:1395-417.
9. Ficha Transparencia. Antidepresivos. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo/ Junta Andalucia; 1996.
10. Jessen LM. Depresión. US Pharm 1996;21(5):57-70.
11. Depresión: El mal de fin de siglo. Revisión 2000. (URL:http://www.iladiba.com).
12. Wthdrawing patines from antidepressants. Drug Ther bull 1999;37(7):49-52.
13. Antidepresivos: ¿Tricíclicos o inhibidores selectivos de la recaptación de serotinina? Bol Ter Andal 1996;12(4):13-5.
14. Preskorn SH. Antidepressant drug selection: criteria and options. J Clin Phychiatry 1994;55(9, suppl A):2-22.
15. Consejo general de colegios de farmacéuticos de España. Bases de datos del medicamento [citado de 20/12/99]. Disponible en URL:http://www.cof.es/consejo.htm.
16. Selecting an antidepressants.Merec Bull 1995;6(1):1-4.
17. Harrison G. New or old antidepressants? New is Better. BMJ 1994;309:1280-1.
18. Owens D. New or old antidepressants? Benefits of new drugs are exaggerated. BMJ 1994;309:1281-2.
19. Catálogo de especialidades farmacéuticas. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos 1995;1213-18.
20. The drug treatment of depresión. Drug Newslett 1995;6:22-3.
21. Selective serotinin reuptake inhitors for depression? Drug Ther Bull 1993;31(15):57-8.
22. Tiller JW. The new antidepressans. Aust Prescriber 1995;18(5):92-6.
23. Rudorfer MV, et al. Comparative tolerability profile of the newer versus older antidepressants. Drug Saf 1994;10(1):18-46.
24. A knowledge of potential drug-food interactions is important. Drugs ther perspect 1997;9(2):13-6.
25. Selección del tratamiento antidepresivo en atención primaria. HIT 1999. no. 38.
26. Fluoxetina no es tan efectiva como los antidepresivos tricíclicos para el manejo de la depresión atípica y aquella secundaria a accidentes cerebrovasculares. Am J Psych 2000(3)157:323-5;338-43;344-50;351-9.
27. Fluoxetina para el control de la depresión en pacientes con infecciónpor VIH. Am J Psych 1999(1):156:101.07.
28. Abajo FJ, García RLA, Montero D. Hemorragias por antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. BMJ 1999;319:1106-9.
29. Oyesanmy O, Kunkel EJS, Monti DA, Field HL, Phychosomatics 1999;40:414-21.
30. Briggs GG. Drugs in pregnancy and lactation. 5 ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1998.
31. Wisner KL, Gelenberg AJ, Leonard H, Zarin D, Frank E. Pharmacologic treatment of depression diuring pregnancu. JAMA 1999;282(13):1264-9.
32. Mc Evoy GK, Editor. AHFS. Drug information 1999. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacist, 1999:1894-1977.
33. Ho B. Principles of treatment of depression. Ther Bull 1995;6(1):3-11.
34. Baldessarini RJ. Drugs and the treatment of psychiatric disorders. Depression and mania. In: Hardman JG. Goodman and Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 9 ed. New York: McGraw-Hill, 1996.p.440-59.

Recibido: 19 de noviembre de 2001. Aprobado: 15 de marzo de 2002.
Dra. Jusset T. García Navia. Calle 129 # 14610 entre 146 y 148, Reparto Reinol García, Matanzas, Cuba.

1 Residente de Farmacología Clínica.