Propuesta de una metodología de asesoramiento genético prenatal para la prevención de defectos congénitos inducidos por medicamentos

Dr. Noel Taboada Lugo,¹ Dr. Roberto Lardoeyt Ferrer,² Lic. Katia Quintero Escobar³ y Lic. Yuselis Torres Sánchez⁴

Resumen

Se conoce que los medicamentos constituyen la tecnología médica más utilizada en el mundo contemporáneo. Se han identificado muchos con efectos teratogénicos. Son 2 las situaciones a las que se enfrenta el médico de la familia u otro personal facultativo que asiste a embarazadas: la de aquellas con una enfermedad crónica a quienes debe prescribirse un medicamento con potencialidades teratogénicas conocidas o no y la de otras que los consumieron o los requieren para aliviar síntomas o trastornos agudos asociados o provocados por el embarazo. Dada la relativa frecuencia con que pueden presentarse estas situaciones se relacionaron las categorías de riesgo teratogénico de algunos medicamentos y se propuso además una estrategia de asesoramiento genético prenatal para atender gestantes que requieran o hayan ingerido fármacos con determinado riesgo teratogénico o no, lo que resulta una útil herramienta en manos de los médicos de familia para prevenir defectos congénitos inducidos por medicamentos.

Palabras clave: Embarazo, complicaciones, medicamentos, anomalías inducidas por drogas, prevención, control, Médicos de Familia.

 

Primun non nocere. Primero, no hacer daño, ha sido, es y continuará siendo uno de los principios éticos más importantes que dan satisfacción al ejercicio de la profesión médica. No obstante, resulta paradójico que los cada vez más crecientes avances en el desarrollo científico técnico puedan comprometer al profesional de la salud a alejarse de esta máxima.

Lo ideal sería no tener que utilizar ningún tipo de fármaco durante el embarazo. Sin embargo, esto es prácticamente imposible por cuanto la gestación es un proceso productor de síntomas y los medicamentos son necesarios para mantener la salud de la madre o para ejercer efectos favorables sobre el desarrollo del feto, por lo que la gravidez es una causa potencial de incremento en el uso de medicamentos y el feto es "sumergido en un mar" de drogas.¹

Los medicamentos constituyen la tecnología médica más utilizada en el mundo contemporáneo. Estos han salvado vidas y prevenido enfermedades, fundamentalmente desde la segunda mitad del siglo XX, pero su amplia utilización desde entonces los está convirtiendo en un problema de salud pública,¹ sobre todo por su uso durante la gestación.²

Los avances terapéuticos y farmacológicos exigen de los profesionales de la salud un conocimiento claro y preciso de los distintos aspectos de los medicamentos, como su farmacodinámica, farmacocinética, sus posibles efectos teratogénicos, entre otros etc, lo cual se dificulta extraordinariamente por el gran número de ellos que se encuentran comercializados; esto hace que toda información que al respecto se brinde a los profesionales de la salud desempeñe un papel fundamental en la calidad de su actuación profesional.³

En la actualidad se han identificado muchos medicamentos con efectos teratogénicos, por lo que antes de autorizar la administración de cualquier nuevo fármaco a mujeres embarazadas se realizan pruebas exhaustivas. Sin embargo, a pesar de los numerosos estudios realizados, todavía persiste la controversia sobre el uso de ciertos medicamentos durante el embarazo.⁴

Son 2 las situaciones a las que se enfrenta el médico de familia u otro personal facultativo que asiste a las embarazadas:

• La de aquellas gestantes con padecimiento de una enfermedad crónica a la cual debe prescribirse un medicamento con potencialidades teratogénicas o no.
• La de aquellas gestantes que consumieron medicamentos con prescripción facultativa o no; o que los consumirán para aliviar síntomas o trastornos agudos asociados o provocados por el embarazo.

Esto obliga al facultativo a plantearse 3 interrogantes fundamentales:

¿Qué hacer en estos casos? ¿Tenemos pleno dominio del riesgo teratogénico que presentan esos medicamentos sobre el embrión y/o el feto? ¿Qué asesoramiento genético podríamos ofrecer a la embarazada en el nivel primario de salud?, aun antes de su valoración por el Máster en Asesoramiento Genético del municipio o del especialista en Genética Clínica, de ser necesario.

Dada la relativa frecuencia con que el personal de la atención primaria de salud puede enfrentarse a estas situaciones es importante para su conocimiento relacionar las categorías de riesgo teratogénico de algunos medicamentos de uso común, y proponer una estrategia de asesoramiento genético prenatal para atender gestantes que hayan ingerido o requieran prescripción de fármacos con determinado riesgo teratogénico.

Para adentrarse en el mundo de la Teratología (Térato, del griego: monstruo), rama de la ciencias médicas que estudia la contribución de los factores ambientales al crecimiento y desarrollo prenatal anormal,⁴ es necesario dominar algunos términos genéticos de fácil comprensión para todo profesional de la salud.

Teratógenos: agentes o factores de etiología ambiental que pueden causar defectos congénitos, interfieren con el desarrollo normal del embrión o el feto.

Malformación congénita: defecto estructural primario de un órgano, parte de él o zonas más extensas del organismo, que resulta de una alteración inherente en el desarrollo.

Defectos congénitos: estados patológicos determinados por factores genéticos y/o ambientales que operan previo al nacimiento (ya sea antes, durante o después de la concepción) cuyas manifestaciones clínicas pueden afectar a un órgano, parte de él o zonas más extensas del organismo estructural o funcionalmente, y que pueden expresarse o no al nacimiento.⁵

Caracterización de un agente teratogénico

Los teratógenos pueden ser endógenos (por exposición directa del embrión a trastornos endocrino-metabólicos u otras enfermedades maternas) o exógenos (agentes a los que se expuso la madre durante la gestación). Ellos pueden actuar mediante un número limitado de mecanismos patogénicos, como la interferencia en el proceso de diferenciación celular, alteración del crecimiento hístico y la muerte celular.⁶

Momento cronológico de la lesión prenatal

La variabilidad de la expresión del potencial teratogénico va a depender, entre otros factores, del momento del desarrollo en que ocurra la actuación de la noxa patógena, este es el fundamento de la conocida clasificación etiocronológica de Warkany, donde se relacionan las diferentes alteraciones resultantes con el momento cronológico del daño prenatal, y establece varios subgrupos:

Gametopatías: cuando la lesión afecta los gametos, sea con alteraciones de los genes (5 710 señaladas como ciertas o posibles en la 11na. edición del catálogo de Mckusick) o las aberraciones cromosómicas, sean autosómicas o gonosómicas, numéricas o estructurales.

Blastopatías: cuadros patológicos aparecidos en los primeros 18-21 días del desarrollo, definidos por la constitución de las 3 hojas blastodérmicas, donde existe gran sensibilidad a los teratógenos y donde el producto de la concepción responde con la ley del "todo o nada", por lo que son frecuentes los abortos, gemelos siameses y grandes cuadros polimalformativos.

Cigopatías: cuando el daño afecta el huevo o cigoto, resulta en abortos espontáneos del producto de la concepción.

Embriopatía: lesiones producidas en la fase embrionaria, donde se originan las malformaciones congénitas, se extienden desde la 4ta. a la 8va. e incluso 12ma. semana de desarrollo. En este período, los agentes teratógenos provocan la mayor parte de las embriopatías, dado que es un momento de organogénesis muy activa, se originan malformaciones estructurales mayores con fenómenos de degeneración y regeneración, así como inhibición del curso normal del desarrollo.

Fetopatías: anomalías que aparecen en el período fetal, momento cronológico que se caracteriza por el crecimiento de los órganos previamente formados y por la disminución a la susceptibilidad a los agentes teratógenos, aunque debe destacarse que la diferenciación de algunos órganos, como el cerebelo, corteza cerebral y ciertas estructuras urogenitales continúan, por lo que estas son muy susceptibles a la acción de dichos agentes hasta muy avanzada la gestación. Estas anomalías pueden traducirse en dismorfias o malformaciones menores.

En muchos casos no resulta fácil establecer una neta diferencia entre embriopatía y fetopatía, por cuanto la noxa patógena puede persistir en su actuación durante ambos períodos por lo que es más conveniente hablar de embriofetopatías.^4-9

Riesgo de potencialidad teratogénica de los medicamentos

Han sido propuestas varias clasificaciones para categorizar la potencialidad de riesgo de un medicamento de producir defectos congénitos. El sistema suizo fue el primero en aparecer en 1978 y clasificó las drogas en 4 categorías de riesgo.¹⁰ En 1979, la Food and Drug Administration (FDA), de los Estados Unidos, introduce un sistema de clasificación que utiliza 5 categorías de letras, en orden creciente de riesgo (de la A a la D, y la X).¹¹ En la actualidad existen servicios informatizados sobre teratógenos que pueden ser consultados On-line: el REPROTOX, TERXS, REPRORISK y en Cuba, el Centro de Referencia para el Diagnóstico de Malformaciones Congénitas.^{12 –15}

Clasificación según categorías de riesgo de algunos medicamentos de uso común^2,11,15

Categoría A Ácido fólico Colecalciferol Niacina Piridoxina Suplemento vitamínico (prenatal) Levotiroxina sódica Fumarato ferroso Tolnaftato Micocilén

Categoría B Eritromicina Ampicillín Nitrofurantoína Azitromicina Cefazolina Ceftriasone Cefalexina Penicilina G, V Dicloxacilina Anfotericín B Clotrimazol Nistatina Ciprohetadina Dimenhidrinato Difenhidramina Cimetidina Ranitidina Metronidazol Tinidazol Piperazina Paracertamol Piroxicán Indometacina Intal Insulina Glucagón Permetrina Benzoato de bencilo Aciclovir Heparina sódica

Categoría C Clorcilclizina Cinarizina Prometacina Gentamicina Neomicina Bacitracina Cloramfenicol Sulfaprim Claritromicina Ciprofloxacina Ácido nalidíxico Cloroquina Quinacrina Tiabendazol Carisoprodol Propranolol Nifedipino Verapamilo Metildopa Hidralazina Reserpina Omeprazol Trifluoperacina Dexametasona Betametasona Triamcinolona Carbamacepina Óxido nitroso Fentanyl Halotano Isoflurano Alopurinol Isosorbide Rutascorbín Euparín Elixir paregórico Tioridacina Secnidazol Nicetamida Morfina Dextropropoxifeno Atropina

Categoría D Kanamicina Estreptomicina Tetraciclina Doxiciclina Metimazol Propiltiuracilo Cortisona Captopril Atenolol Clortalidona Espironolacton Fenobarbital Fenitoína Primidona Ácido valproico Amitriptilina Imipramina Clordiazepóxido Diazepán Meprobamato Litio Iodo Metilfenidato Amiodarona

Categoría X Fluvastatina Lovastatina Aminopterina Flurazepán Quenadiol Danasol Clomifeno Dietiletilbestrol Anticonceptivos orales Estradiol Estrógenos conjugados Ácido retinoico

 

Para la estimación de riesgo teratogénico de un medicamento se propone clasificarlo de forma cualitativa en bajo, mediano y alto riesgo, para ello se utiliza la clasificación de drogas por categorías farmacológicas propuestas por la FDA.

Bajo riesgo: medicamentos de las categorías A y B.
Riesgo moderado: medicamentos con categoría C.
Alto riesgo: medicamentos de las categorías D y X.

Metodología de asesoramiento genético prenatal por exposición a medicamentos

El asesoramiento genético prenatal por exposición a productos farmacéuticos puede ser solicitado al médico de la familia por 2 situaciones principales:

1. Por la necesidad de utilizar determinados medicamentos durante el embarazo y el temor al daño que este pudiera ocasionar al producto de la concepción.
2. Por haberse utilizado un fármaco que pudiera relacionarse con efectos adversos sobre el embrión o el feto y el temor al daño que este pudo haber ocasionado.

Se propone la siguiente estrategia de asesoramiento genético:

En la primera situación, en caso de medicamentos con bajo riesgo (grupos A y B):

• Iniciar o continuar la terapia.
• Seguimiento de la gestante por su área de salud.
• Indicar ultrasonido de pilotaje estipulado.

En caso de medicamentos con moderado o alto riesgo de teratogenicidad (de los grupos C y D, pues en los medicamentos de categoría X los riesgos son superiores al beneficio por lo que no deben ser utilizados en el embarazo):

• Hacer una valoración del riesgo/beneficio en relación con las ventajas que aporta la terapia y los riesgos que implica su uso.
• Valorar posible sustitución de fármaco, en coordinación con el especialista que hizo la prescripción.

Si se decide iniciar la terapia, la conducta será similar a la segunda situación.

• Continuar la gestación y asumir el riesgo, o posibilidad de interrupción temprana del embarazo.
• Seguimiento estrecho de la gestante en la consulta de Alto Riesgo Genético.
• Valoración de la embarazada por un Máster en asesoramiento genético del municipio de residencia o especialista en Genética Clínica.
• Diagnóstico prenatal en los casos pertinentes (ultrasonido genético de segundo nivel, ecocardiograma fetal, etc.), según criterio de estos profesionales.
• Posibilidad de ofrecer interrupción tardía de la gestación en caso de confirmarse determinadas malformaciones congénitas en el diagnóstico prenatal, según asesoramiento genético brindado por estos especialistas.

Etapas del asesoramiento genético

1. Establecimiento del diagnóstico (obtención de la información)

• Tipo de enfermedad en caso de gestante con padecimiento crónico y/o tipo de medicamento usado o a prescribir.
• Precisar si se trata de una terapia única o multifármacos.
• Dosis: en casos de medicamentos con diferentes presentaciones, se debe revisar la misma para calcular la dosis real consumida o indicada.
• Tiempo de exposición: detallar por cuanto tiempo se pretende usar el (los) fármaco(s) o por cuanto tiempo fue consumido.
• Relación del medicamento con la concepción: particularizar en qué momento de la gestación se consumió o se pretende hacer uso del mismo.
• Vía de administración del medicamento.
• Precisar la presencia de afecciones o estados maternos que pueden influir en el metabolismo de la droga: afección renal, hepática, trastornos nutricionales, entre otras.

II- Estimación del riesgo

• El cálculo de riesgo por consumo de medicamentos se hace de forma empírica, basado en datos observados.
• En caso de medicamentos con varios componentes farmacológicos, o uso de multifármacos, el estimado de riesgo debe ofrecerse basado en el fármaco del cual se haya descrito mayor cantidad o severidad de efectos adversos.
• Para facilitar el estimado de riesgo el médico se puede auxiliar de la Clasificación de Riesgos Potenciales para Medicamentos, propuesta por la FDA y estimar luego el riesgo en forma cualitativa como se propuso.
• Este debe ser complementado con la información obtenida referido a:

• Dosis, tiempo de exposición y vía de administración.
• Relación consumo - período de la gestación.
• Dosificación del fármaco en sangre en los casos que proceda.
• Revisión de la literatura al respecto.

III- Comunicación de la información, soporte o basamento

Se le explicará al (los) consultante(s) la conclusión a la que se arribó y se dará un estimado de la potencialidad de riesgo del medicamento en cuestión.

Si el riesgo es Bajo: se orientará iniciar o continuar la terapia.

Si el riesgo es Incrementado (moderado o alto): se informa lo referente al riesgo para valorar inicio o suspensión de la medicación, valoración por servicios de genética, disponibilidad o no de diagnóstico prenatal y posible decisión de interrupción temprana de la gestación.

IV-Discusión de opciones

Para algunos padres, la idea de un diagnóstico prenatal con la posibilidad de una interrupción temprana del embarazo es inaceptable, mientras que otros contemplan esta opción como el único medio de asegurarse de que sus hijos nazcan sanos, por lo que un aspecto importante que debe incluir todo asesoramiento genético es una estrecha comunicación entre el profesional y las personas que buscan información, de tal manera que les permita tomar una decisión basada en una plena información y libre de todo tipo de presión o estrés.

V- Contacto a largo plazo y apoyo

Cualquier persona que incursione en el campo del asesoramiento genético necesita recordar que la presentación de una información desalentadora no debe realizarse de forma aislada. Los asesores genéticos necesitan tener en cuenta los complejos factores psicológicos y emocionales que influyen en el diálogo. Se cometería un grave error si simplemente se aportara información desalentadora sin ofrecer la oportunidad de una discusión posterior y apoyo emocional a los miembros de la pareja para tratar de disminuir la ansiedad que se genera en esta.¹⁶

Este seguimiento es especialmente valioso para aquellas embarazadas en quienes se inicia o continúa la terapia con medicamentos con determinado riesgo, pues el beneficio para la salud materna supera el riesgo embrionario o fetal, pero éste no deja de estar presente. No menos importante para el médico de familia resulta el seguimiento y apoyo a aquellas parejas que optaron por la interrupción del embarazo en cualesquiera de sus períodos.

En conclusión, resulta de extraordinaria importancia que el médico de la familia, como prescriptor directo, conozca las categorías de riesgo teratogénico de los medicamentos que las gestantes utilizan durante el embarazo; la metodología de Asesoramiento Genético Prenatal propuesta para la atención de gestantes que necesitan prescripción o hayan ingerido fármacos con determinado riesgo teratogénico, constituye una útil herramienta en manos de los médicos de familia para prevenir los defectos congénitos inducidos por medicamentos.

Summary

Proposal of a prenatal genetic counselling methodology to prevent congenital defects induced by drugs

It is known that drugs are the most advanced medical technology in the present world. Many of them have been identified with teratogenic effects. The family physician or other medical personnel giving attention to pregnant women have to face two situations: that of pregnant women with chronic diseases who should be prescribed a drug with teratogenic potentialities known or not, and that of other pregnant women that received or require them to alleviate symptoms or acute disorders associated with or caused by pregnancy. Due to the relative frequency with which these situations may occur, the categories of teratogenic risk of some drugs were related and a strategy of prenatal genetic counselling was proposed to attend gravid women who require or have taken drugs with certain teratogenic risk or not, which is a useful tool in the hands of family physicians to prevent congenital defects induced by drugs.

Key words: Pregnancy, complications, drugs, anomalies induced by drugs, prevention, control, family physicians.

Referencias bibliográficas

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3. Vademecum Internacional. [Serie en Internet]. [Citado 6 Feb 2003]. Disponible en: http://vademecum.medicom.es

4. Aase J. Diagnostic dismorphology.3ra ed. New YorK: Plenum;1990.

5. Mueller RF, Young ID. Genética y anomalías congénitas. En: Emery´s genética médica. 10ma ed. Madrid: Marbán Libros;2001.p.223-34.

6. Cruz M, Bosch J. Aspectos básicos. En: Atlas de síndromes pediátricos.1ra ed. Barcelona: Espaxs;1998.p.15-30.

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9. Glosario de Ginecología y Obstetricia. [Serie en Internet]. [Citado 3 May 2001]. Disponible en: http://www.avizora.com/glosarios/glosarios_g/textos_g/ginecologia_obstetricia_g_0002.htm

10. Golgus MS. Teratology for the obstetrician: current status. Obstet Gynecol 1980;55:269-76.

11. Brigg G, Freeman RK,Yaffe SA. A reference guide to fetal and neonatal risk. Drug in pregnancy and lactation.5th ed. Baltimore: William and Wilkin;1998.

12. REPROTOX® System: reproductive effects of chemical, physical and biologic agents. [Serie en Internet]. [Citado 1 Jun 2005]. Disponible en: http://www.reprotox.org

13. TERIS: Reproductive Risk Database [ base de datos en Internet ]. [Citado 1 Jun 2005]. Disponible en:
http://micromedex.hcn.net.au/mdx-fulldb/newteris.htm

14. REPRORISK® System: Reproductive Risk information. [Serie en Internet]. [Citado 1 Jun 2005]. Disponible en: http://www.micromedex.com/products/reprorisk

15. Centro de Referencia para el Diagnóstico de Malformaciones Congénitas. [Serie en Internet]. [Citado 1 Jun 2005].Disponible en: http://dxprenatal.sld.cu/reviews.php

16. Mueller RF, Young ID. Asesoramiento genético. En: Emery´s Genética Médica. 10ma ed. Barcelona: Marbán Libros;2001.p.236-43.

Dr. Noel Taboada Lugo. Hospital Gineco-Obstétrico "Mariana Grajales," Avenida 26 de Julio y C. Aguiar, Reparto Escambray, Santa Clara, Villa Clara. Correo electrónico: [e-mail], [e-mail] ¹

1 Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Genética Clínica. Instructor. Centro Provincial de Genética. Villa Clara.
² Especialista de I Grado en Genética Clínica. Centro Nacional de Genética Médica. Ciudad de La Habana.
³ Licenciada en Defectología.
⁴ Licenciada en Enfermería.