Esclerosis múltiple. Revisión bibliográfica

Dania Ruíz García1 y Luis Alberto Solar Salaverri2

Resumen

La esclerosis múltiple es la causa principal de discapacidad neurológica en adultos jóvenes. Tiene un amplio espectro clínico, desde formas benignas a malignas. En Cuba, región tropical considerada de baja prevalencia, existen alrededor de 550 a 1 650 pacientes. La enfermedad se inicia entre los 20 y los 40 años, predomina en mujeres, su etiología es desconocida y diversos mecanismos patogénicos han sido planteados. Es inmunomediada y se caracteriza por desmielinización, edema, remielinización y daño axonal. Existe en forma silente, o sea, que es activa incluso durante la aparente estabilidad clínica. Sus formas clínicas son exacerbación-remisión, crónica progresiva, benigna y aguda fulminante. Para el diagnóstico se utilizan los criterios de Mc Donalds revisados. La resonancia magnética de imágenes tiene valor para el diagnóstico y para el pronóstico. La metilprednisolona se emplea en el tratamiento de los brotes y para retardar las recurrencias, y el interferón beta 1, en la forma progresiva secundaria.

Palabras clave: Esclerosis múltiple (EM), epidemiología, patofisiología, etiología, clínica, pronóstico, diagnóstico, tratamiento.

Han pasado más de 100 años desde que Charcot, Carswell, Cruveilhier y otros describieran las características clínicas y patológicas de la esclerosis múltiple (EM), sin embargo, continúa siendo un reto el conocimiento de su patogenia.1-4 Es el trastorno inflamatorio más común del sistema nervioso central (SNC) y la causa principal de discapacidad neurológica en adultos jóvenes.5 Comienza típicamente en la edad adulta con pronóstico variable y amplio espectro clínico,6 con formas extremas malignas o benignas en el 20-40 % y formas intermedias en el resto. El 50 % de los pacientes sufren incapacidad en 15 años y el 80 % a los 30 años.7,8

El sistema inmune juega un papel central en la patogenia de la EM,9 por lo que puede considerarse una enfermedad autoinmune. La respuesta inmune contribuye a la formación y mantenimiento de la lesión.

Epidemiología

Kurtzke10 clasificó las regiones del mundo según la prevalencia de EM, así tuvieran una alta prevalencia: (más de 30 casos x 100 000 hab) norte de Europa, sur de Australia y parte media de Norteamérica; baja prevalencia (menos de 5 casos x 100 000 hab) zonas cálidas; y prevalencia intermedia (5 a 30 casos x 100 000 hab) el resto del mundo.

En Canadá, Europa y Estados Unidos la prevalencia oscila entre 100 y 200 casos x 100 000 hab. En EE.UU. existen entre 250 000 y 350 000 pacientes.11 En los países del Caribe se ha estudiado poco la enfermedad y los escasos datos epidemiológicos indican que la prevalencia es muy baja, ≤ 5 casos x 100 000 hab.10

Estudios realizados en Cuba entre 1980 y 1985 muestran una prevalencia de 5-15 casos x 100 000 hab, por lo que si se extrapola al total de la población podrían existir entre 550 y 1 650 pacientes de EM.12 Igualmente estudios cubano-americanos muestran una prevalencia de 40 casos x 100 000,13 diferencia dada por factores genéticos y ambientales.

La afección se asocia al alelo HLA-DR2. El riesgo de adquirir la enfermedad es 20-40 veces mayor en los familiares de un enfermo, con respecto a la población general. Estudios en gemelos revelan que se presenta en el 31 % entre gemelos monocigóticos y solo en el 5 % entre gemelos dicigóticos. Predomina en el sexo femenino y en la raza blanca, y se inicia entre los 20 y 40 años, con un pico máximo a los 30. Solo en el 0,3-5,6 % de todos los casos se inicia en niños.14

Etiología

La causa se desconoce, se plantean mecanismos patogénicos diversos.15-21 Son múltiples los agentes biológicos que se han implicado como causa de la EM , entre ellos, los herpesvirus (herpes simple, varicela-zooster, Epstein-Barr, citomegalovirus y el hominis tipo 6), cuyas proteínas sirven de superantígeno que semeja la estructura de la mielina, por lo que pudiera desencadenar la enfermedad; también se citan los retrovirus, el virus del sarampión, el de la rabia, bacterias, clamidias, rickettsias, protozoos y micoplasma.22-27

Patofisiología

La EM es una enfermedad autoinmune, cuyos anfígenos están en la mielina del SNC,28-32 que ocurre en personas genéticamente susceptibles, caracterizada por inflamación, desmielinización, daño axonal, gliosis y remielinización variable.29,33-35

Se plantea como mecanismo posible de daño la interacción de factores genéticos y ambientales, que facilita el paso de células T y anticuerpos al SNC por daño de la barrera hemato encefálica (BHE). La activación de células T libera citoquinas proinflamatorias, que activan macrófagos y microglias.19,36 Los macrófagos son las células que dan inicio a las lesiones en la EM, fagocitan la mielina, promueven la desmielinización activa por secreción de citoquinas (factor de necrosis tumoral, IL-6, IL-1, radicales libres de oxígeno y enzimas proteolíticas) y actúan como células presentadoras de antígenos a los linfocitos T.37-42 La mielina es importante en la conducción nerviosa y, además, protege al axón. La desmielinización provoca enlentecimiento o bloqueo de la conducción nerviosa por desaparición de la conducción saltatoria y exposición de los canales de K+ de la membrana axónica (normalmente cubiertos por mielina), causando prolongación del período refractario, lo que puede explicar la fatiga que tienen los pacientes durante el ejercicio.43-45

Las fibras desmielinizadas son particularmente sensibles a la temperatura corporal elevada como durante la fiebre, el ejercicio, o baños calientes (fenómeno de Uhthoff). Junto a la desmienilización tiene lugar remielinización, relacionada directamente con la preservación de los oligodendrocitos, mayor en las placas agudas y menor en las crónicas por la destrucción de los oligodendrocitos.46 La remielinización no necesariamente mejora la función porque la nueva mielina puede ser fisiológicamente anormal.

Los síntomas paroxísticos (neuralgia trigeminal, miokimias) son debidos a la diseminación lateral del impulso nervioso por axones desmielinizados vecinos. La recuperación rápida de la función puede ser debida a resolución del edema y de la inflamación, mientras que una recuperación más tardía se debe a la utilización de vías axonales alternativas, a remielinización o aumento de canales de Na+ internodales.47-49

El daño axonal es producido por la desmielinización y proliferación anormal de los canales de Na+ en la membrana, con entrada de Na+ que se intercambia con Ca+ y este causa degeneración neural. El daño axonal acumulativo, se correlaciona con incapacidad irreversible.50-51 Recientemente se creía que la EM solo era activa durante el ataque. Ahora con la resonancia magnética de imágenes (RMI) se ha demostrado que la enfermedad existe en forma silente, es decir, es activa, incluso durante su aparente estabilidad clínica.52-53 Estos hallazgos fueron presentados en la 115 Reunión Anual de la Academia Americana de Neurología en Atlanta, Georgia.8

Clínica

Las manifestaciones clínicas típicas de la EM en relación con la localización del foco de desmielinizacion incluyen: trastornos sensitivos-motores en uno o más miembros (es la forma de presentación en alrededor del 50 % de los pacientes), neuritis óptica (síntoma inicial en el 25 % de los pacientes), diplopía por oftalmoplejía internuclear, ataxia, vejiga neurogénica, fatiga, disartria, síntomas paroxísticos como neuralgia trigeminal (se presenta en menos del 10 %), nistagmo, vértigo. Son más raros los signos corticales (afasia, apraxia, convulsiones, demencia) y los signos extrapiramidales (corea, rigidez).54-56

Se define el brote o exacerbación como la aparición o empeoramiento de los síntomas atribuibles a la enfermedad, con cambios en el examen neurológico que duren más de 24 h, con estabilidad previa de 30 días, en ausencia de fiebre, y que no regresan de forma espontánea. La frecuencia promedio de estos brotes es de 0,1 a 1 por año; la remisión puede ser completa.57 Las formas clínicas son:

1. Remisión y exacerbación (80 %).
2. Crónica progresiva (10 %).
3. Benigna (10 %).
4. EM aguda tipo Marburg (pocos casos reportados).

La forma crónica progresiva puede ser: progresiva primaria (10-20 %) o progresiva secundaria (70 %).57,58 La EM aguda fulminante es una forma severa, con extenso déficit neurológico, que ocasiona la muerte en aproximadamente 1 año, por suerte, infrecuente.59-63 En 1906, Otto Marburg, describió a un paciente, que desarrolló un cuadro agudo de cefalea, confusión mental y hemiparesia izquierda que falleció en 26 días. En su necropsia apareció una extensa desmielinización supratentorial, con efecto de masa y pérdida axonal severa; así como pleocitosis linfocitaria 10-50 células en el líquido cefaloraquídeo (LCR).58

Pronóstico

Son predictores de mal pronóstico el curso progresivo desde el inicio, los síntomas motores y cerebelosos permanentes, los brotes frecuentes en los primeros 2 años y el sexo masculino. La supervivencia es de aproximadamente 35 años, es causa de depresión moderada a severa (27-54 %), suicidio (que causa la muerte con una frecuencia relativa de 7,5 veces mayor que en la población general de la misma edad) o muerte por complicaciones secundarias a la inmovilidad.57 Durante el embarazo disminuye la actividad de la enfermedad, pero ocurren exacerbaciones en el postparto.

Diagnóstico

Se considera una EM clínicamente definida la presencia de multifocalidad, lesión de sustancia blanca, remisión-exacerbación o crónica progresiva de 6 meses y no existencia de mejor explicación para los síntomas.64 El soporte de laboratorio se utiliza como extensión del examen físico, e incluye: los potenciales evocados para detectar lesiones silentes y la presencia de bandas oligoclonales en el LCR, presente en el 90 % de los casos, como evidencia adicional.65 Actualmente se utilizan para el diagnóstico los criterios de Mc Donald's revisados,66 con sensibilidad de 73 % y especificidad de 87 %, que incluyen: evidencia de lesión diseminada en espacio y tiempo; RMI para contribuir a la determinación de la diseminación en espacio y tiempo, en pacientes con una lesión clínica; e investigaciones de soporte. Se utilizan las categorías: posible y definida. Los criterios de diseminación en espacio de la RMI incluyen:

• Una lesión gadolinio positiva o contrastada o 9 lesiones hiperintensas en T2.
• Una lesión infratentorial.
• Una lesión yuxtacortical.
• Tres lesiones periventriculares.

Los criterios de diseminación en tiempo de la RMI requieren una nueva RMI 3 meses después del evento inicial con una nueva lesión contrastada o 2 nuevas lesiones hiperintensas en T2.

Complementarios

Alrededor del 65 % de los pacientes tienen un exceso de células inflamatorias en el LCR, entre 5 y 50/mm3, primariamente linfocitos T, incluyendo también células plasmáticas, macrófagos y leucocitos polimorfonucleares. En el LCR se realiza electroforesis de proteínas para detectar la presencia de bandas oligoclonales, que son más numerosas en casos de larga evolución de la enfermedad y asociadas a curso severo. Se determina además la concentración de albúmina, que normalmente no se sintetiza en el LCR, por lo que su presencia mide daño de la BHE. La presencia de componentes de la mielina implica desmielinización aguda, por lo que se encuentran durante las exacerbaciones, y se calcula el índice de IgG, que es normal por debajo de 0,66 y, si es mayor de 0,7, indica síntesis intratecal de IgG. Se utiliza la fórmula siguiente:

Índice de IgG =	IgG del LCR / IgG del suero.
	Albúmina del LCR / albúmina del suero.

La RMI en T1 con gadolinio detecta daño de BHE (placa activa). En T2 se detectan placas según estadio: agudas algodonosas y crónicas bien delimitadas.67-70

Anatomía patológica

Las placas características de la enfermedad se presentan más comúnmente en la sustancia blanca periventricular, y dentro del tallo cerebral o la médula espinal. La placa activa o aguda es hipercelular con macrófagos y linfocitos T, edema y productos de degradación de la mielina. Hay conservación de los oligodendrocitos y en caso de larga evolución gliosis central. La placa inactiva o crónica es hipocelular, no hay productos de degradación de la mielina. Hay gliosis (placa esclerosada) y pérdida de oligodendrocitos.71-74

Tratamiento

Son aprobados por la FDA para el tratamiento de la EM la metilprednisolona, el interferón beta y el copaxone.75-85 La primera es útil en el brote, en la dosis de 1 g en infusión endovenosa por 5 días. Puede continuarse de un curso corto de prednisona oral o emplearse una dosis de 1 g mensual por 6 a 12 meses.75

El uso del interferón se basa en su efecto antiviral e inmunomodulador. El interferón beta reduce la proliferación de células T, reduce la producción de factor de necrosis tumoral alfa (FNT a), disminuye la presentación de antígenos, altera la producción de citoquinas, aumenta la IL 10, disminuye el paso de células inmunes por la BHE y disminuye el interferón c.18-23,34-36 El interferón beta 1b o betaferon no glicosilado, con un costo de tratamiento de $ 10 000 al año, retarda el desarrollo de recurrencias en el 30 % de los casos.86,87 Se emplea por vía subcutánea en días alternos, en dosis de 8 millones de uds. Está aprobado su uso en la forma exacerbación-remisión y en la progresiva secundaria. Para la forma progresiva primaria ningún tratamiento ha sido aprobado por la FDA.

El interferón beta 1a o avonex natural, glicosilado recombinante, se emplea por vía intramuscular, semanal a la dosis de 6 millones de uds. El glatiramer acetato, copaxone o copolimero es una mezcla de polipéptidos sintéticos, que se emplea por vía subcutánea a la dosis de 20 mg diarios.88,89 El rebif o interferón beta 1a, formulación a altas dosis, ha sido aprobado su uso en Europa y Canadá. Se plantea que aumenta el riesgo de formación de anticuerpos neutralizantes.84

La ciclofosfamida se emplea en las formas fulminantes a la dosis de 1 000 mg/m2 mensual por 6 meses.90,91 Para formas progresivas, se utiliza el mitoxantrone por vía intravenosa a la dosis de 12 mg/m2, cada 3 meses, por 2 años.

Igualmente, se usan varios medicamentos en el tratamiento sintomático o de las complicaciones.92,93 La vejiga espástica (40 % de los casos) se trata con anticolinérgicos como propantelina a 7,5-15mg, de 3 a 4 veces por día y oxibutinina a 2,5-5mg de 2 a 3 veces por día. La vejiga flácida o hipotónica (20 %) no responde a los colinérgicos como el betanecol y requiere cateterismo intermitente y antibióticos profilácticos. La discinergia detrusor-esfínter (40 %) se trata con anticolinérgicos y cateterismo intermitente.

Para la espasticidad se emplean: baclofeno de 5-20 mg 3 veces por día, diazepan 5 mg de 1 a 3 veces por día o clonazepan 0,5-2 mg. Para la depresión fluoxetina 20-40 mg por día; mientras que para el dolor o disestesia se emplean: carbamazepina, fenitoína o amitriptilina. En la fatiga se usa amantadina o aminopiridina, y por último para el temblor cerebeloso difícil de tratar se usa el clonazepan 0,5 mg 2 veces por día. Además del tratamiento medicamentoso, es necesario apoyo psicológico y fisioterapia.

Summary

Multiple sclerosis. Bigliographical review

Multiple sclerosis is the main cause of neurological disability in young adults. It has a wide clinical spectrum from benign to malignant forms. In Cuba , a tropical region considered of low prevalence, there are approximately from 550 to 1 650 patients. The disease begins in individuals aged 20-40, with a predominance of females. Its aetiology is unknown, and diverse pathogenic mechanisms have been suggested. It is immunomediated, and it is also characterized by demyelination, edema, remyelination, and axonal damage. There is a silent form that may be active even during the apparent clinical stability. Its clinical forms are exacerbation-remission, progressive chronic, benign, and fulminant acute. The reviewed McDonald's criteria are used for the diagnosis. The magnetic resonance imaging (MRI) is valuable for the diagnosis and prognosis. Methylprednisolone is used to treat outbreaks, and to delay relapses, whereas Interferon ß 1 is administered in the secondary progressive form.

Key words: Multiple sclerosis (MS), epidemiology, pathophysiology, aetiology, clinic, prognosis, diagnosis, treatment.

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Recibido: 25 de agosto de 2006. Aprobado: 25 de agosto de 2006.
Dra. Dania Ruíz García. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras”, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

1Especialista de I Grado en Neurología y Medicina General Integral.
2Especialista de I Grado en Pediatría y Medicina General Integral. MsC en Infectología.