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Introducción
La genealogía o árbol genealógico es un lenguaje simbólico esencial para una comunicación clara entre los profesionales médicos y los investigadores. Su construcción precisa es fundamental, ayuda al médico en el diagnóstico, contribuye a establecer el patrón de herencia y a identificar a las personas en riesgo de padecer una enfermedad. Es un instrumento que sirve como referencia de las relaciones sociales y biológicas para alertar al médico sobre problemas de familias mixtas, adopción, muertes, interrupción del embarazo y embarazos concebidos por tecnologías de reproducción asistida. La interpretación correcta de los árboles genealógicos familiares es esencial para la investigación genética humana y también para la prestación de servicios de genética clínica. El análisis de la genealogía también facilita la identificación de otros trastornos en los que intervienen mecanismos genéticos como la anticipación, la herencia mitocondrial y la letalidad.1
La enfermedad de Steinert es una de las enfermedades genéticas con herencia autosómica dominante y en la que intervienen varios fenómenos e interferencias biológicas,2 que puede ser identificados y explicados mediante la representación de las genealogías.
Esta enfermedad es la miopatía más prevalente en el adulto, es producida por la expansión de tripletes CTG (citosina-timina-guanina) en la región no codificante del gen DMPK (proteincinasa de la distrofia miotónica), localizada en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.3) que codifica la enzima treonina proteína quinasa la cual está relacionada con la contracción muscular y cuya elevación sugiere la destrucción de las fibras musculares,2 la expansión de los tripletes se relaciona con una presentación más temprana de la enfermedad, suceso al que se ha llamado fenómeno de anticipación.2,3,4,5
Las variaciones fenotípicas entre los afectados y las manifestaciones multiorgánicas le confieren a esta enfermedad una gran expresividad variable y efecto pleiotrópico. No son infrecuentes las muertes neonatales en las formas congénitas y las fallas reproductivas, lo que evidencia la letalidad.2,6
La presentación clínica va desde una forma congénita severa con muerte precoz hasta fenotipos leves que se inician después de los 40 años y con una expectativa de vida normal, incluyendo todo el espectro de gravedad intermedio.7,8
En Cuba, la Medicina Familiar y la Genética Comunitaria han alcanzado un gran desarrollo en la implementación de programas poblacionales para el estudio de diferentes enfermedades y, de esta manera, es capaz de identificar individuos y familias en riesgo o afectados. El presente trabajo tuvo como objetivo describir el uso de las genealogías como herramienta de la medicina familiar para el pesquisaje de la enfermedad de Steinert.
Métodos
Se realizó un estudio observacional, descriptivo y transversal en la provincia de Pinar del Río, entre los años 2019 y 2022. Un equipo multidisciplinario integrado por genetistas clínicos, médicos y enfermeras de la familia y residente de Genética Clínica realizaron una pesquisa clínica activa para todos los miembros consanguíneos de los individuos con enfermedad de Steinert en Pinar de Río y, a partir de estos, se confeccionaron las genealogías abarcando más de cuatro generaciones, se usaron las nomenclaturas para la estandarización del pedigrí en humanos.2
Resultados
En la figura 1 se representa a un total de 90 personas con las diferentes formas clínicas de la enfermedad de Steinert según generaciones. El total de personas con la enfermedad se clasifican de la siguiente manera: 14 con la forma clínica congénita, 6 con la forma infantil, 9 con la forma juvenil, 26 del adulto y 35 de la tardía. Se observa una dilución de las formas tardías según se alejan las generaciones; en la sexta generación se muestra de manera exclusiva la forma congénita; y los pacientes con fenotipos (infantil, juvenil y del adulto) se distribuyen en las generaciones intermedias. Lo anterior puede mostrar la interferencia biológica denominada anticipación.
Fig. 1 - Distribución de formas clínicas de la enfermedad de Steinert según generaciones. Pinar de Río, Cuba.
En las genealogías, se representó la expresividad variable de las manifestaciones clínicas, algunos de los pacientes presentaron un fenotipo en el cual se combinaron alteraciones en varios sistemas de órganos: alteraciones oftalmológicas, endocrino metabólicas, respiratorias y neuromusculares. La catarata fue el hallazgo más frecuente y los trastornos neuromusculares más evidentes en los pacientes con la forma clínica juvenil (fig. 2).
Los sujetos de la tercera generación (fig. 2, III-5, 6, 7) presentaron una forma clínica juvenil con un debut alrededor de los 15 años, mientras que en el resto de los afectados la enfermedad se presentó de forma tardía, lo que constituye un ejemplo de anticipación. Los afectados en la primera y tercera generación están emparentados mediante el sujeto II-8, en el cual, debido a lo antes expuesto, pudiera suponerse la existencia de penetrancia reducida.
Los pacientes correspondientes a las familias de Minas de Matahambre y Mantua (figuras 3 y 4, respectivamente) abarcaron todas las formas clínicas descritas, con formas congénitas en la quinta y sexta generación. De manera general, prevalece la herencia por la línea materna, con un mayor peso en aquellas formas más graves, lo que corresponde con lo descrito en la enfermedad de Steinert en relación con el fenómeno de impronta genómica.15,16 Los árboles genealógicos elaborados en el estudio también reflejan este fenómeno presentándose formas congénitas en pacientes que heredaron la enfermedad por la línea materna de manera exclusiva (figuras 3 y 4).
En las genealogías de las familias de las figuras 3 y 4, se representan varios individuos del sexo masculino sin descendencia, lo cual pudiera evidenciar una disminución de la reproducción. Los pacientes, aunque no fueron estudiados por consulta de falla reproductiva, refieren haber presentado varias parejas sexuales con relaciones mantenidas y desprotegidas sin gestaciones. Se simbolizan también los abortos espontáneos y un descendiente con muerte neonatal debido a la forma clínica congénita (figura 3, VI-1).
En esta familia (figura 3) existe un individuo con la forma congénita (VI-1) fallecido a los 19 días de vida, el cual es hijo de una paciente afectada del sexo femenino que anteriormente tuvo un aborto espontáneo; como otro ejemplo de letalidad se ve la afectación en la reproducción en pacientes del sexo masculino (III-8, III-9, IV-7 y IV-25) y una paciente del sexo femenino (IV-8). Los sujetos (IV-28 y IV-29) constituyen el mejor ejemplo de expresividad variable en el estudio realizado, pues, aunque son gemelos, la forma clínica es diferente entre ellos, uno tiene la tardía y el otro la forma del adulto. Con respecto a las manifestaciones clínicas, ambos presentan dismorfias faciales, pero no son las mismas (uno presenta paladar ojival, orejas grandes, eversión de labio superior y diámetro biparietal estrecho, mientras el otro presenta labio en forma de V invertida, mejillas hundidas y facie miopática característica); en uno de los gemelos se constató trastornos de refracción.
En la figura 4 se representa una genealogía extensa que fue unificada durante el proceso de pesquisa familiar. Antes de este estudio genealógico la familia estaba fragmentada en tres y no tenían conocimiento de parentesco entre ellas. Existen tres casos con la forma congénita (VI-1, V-7 y V-13) y con herencia por vía materna, resultando letal en el V-7. Al igual que en la familia anterior se observa una disminución de la fertilidad más frecuente en el sexo masculino.
Discusión
La Atención Primaria de Salud constituye la base del sistema de salud en Cuba, incluye un modelo de Medicina Familiar con vínculo directo con la comunidad,9 la constante interacción entre los profesionales y la comunidad favorece la identificación de problemas de salud de forma personalizada, así como la identificación de familias en riesgo en las que se segregan enfermedades genéticas.
La historia clínica es un método científico sin el cual es imposible realizar una investigación, en esta existen dos instrumentos que permiten situar el problema para ser analizado: la historia natural de la enfermedad y el árbol genealógico. La realización de una genealogía completa se establece cuando se realiza la historia de la familia, su composición, antecedentes, datos de relación o parentesco entre los componentes de la familia, etc. Los análisis de los árboles genealógicos son útiles para determinar cómo se transmite la enfermedad o el rasgo en una familia.18 Tener una simbología internacional para su confección permite su interpretación y en un espacio relativamente pequeño y de fácil lectura presentan la información de la familia y se logra obtener información sobre la segregación del trastorno en las diferentes generaciones de cada familia, así como de los fenómenos biológicos relacionados con enfermedades dominantes y recesivas, entre estos: consanguinidad, penetrancia reducida, nuevas mutaciones, expresividad variable, letalidad, entre otros.10
La distrofia miotónica de Steinert es un desorden multisistémico, autosómico dominante. Ha sido clasificada en cinco subtipos clínicos, estos muestran un aumento en la severidad de las manifestaciones clínicas según es menor la edad de debut.11) Este evento biológico es conocido como anticipación. En algunas de las literaturas revisadas, la enfermedad de Steinert se describe mediante la correlación de los fenotipos y la expansión del triplete CTG, así como el inicio de los síntomas y la severidad de la enfermedad.8,12,13,14,15
En este trastorno es frecuente observar la transmisión por la línea materna, con un mayor peso en aquellas formas más graves, lo que corresponde con lo descrito en la enfermedad de Steinert en relación con el fenómeno de impronta genómica.16,17
En esta enfermedad está descrito el efecto pleiotrópico, que es cuando un gen mutado o un par de genes producen diversos efectos fenotípicos en diferentes órganos y sistemas de órganos, probablemente debido a la expresión de la proteína en diversos órganos.15,16,18,19) Las manifestaciones clínicas más frecuentes se describen a continuación:15,16,18,19
Problemas musculares: Debilidad de predominio distal, aunque también pueden verse afectados los músculos del cuello, de la cara, la masticación, la deglución y la fonación.
Problemas del sistema nervioso central: Déficit cognitivo, apatía, fatiga, alteraciones del sueño, retraso mental y otras como déficit de atención con hiperactividad.
Afectación cardíaca: Las más frecuentes incluyen trastornos de la repolarización y arritmias, que pueden ser graves y ocasionan muerte súbita.
Alteraciones dermatológicas: Pilomaxitromas múltiples, alopecia, dermatitis seborreica, nevus displásico.
Alteraciones endocrinas: Hipogonadismo hipergonadotropo. En varones, niveles disminuidos de testosterona junto con elevación de FSH y LH. En mujeres, infertilidad, abortos espontáneos y fallo ovárico precoz.
Alteraciones lipídicas: Suelen elevarse los niveles de triglicéridos y disminuir los de colesterol HDL; y del metabolismo fosfocálcico: en el 90 % de los pacientes existen niveles deficitarios de vitamina D.
Afectación gastrointestinal: Disfagia y alteraciones de la masticación por debilidad y miotonía de los músculos masticatorios, así como estreñimiento alternado con diarreas.
Afectación oftalmológica: La mayoría de los pacientes presenta hipotensión ocular y cataratas, junto con ptosis palpebral.
La afectación de múltiples sistemas del organismo hace que exista una gran variedad fenotípica, conocida también como expresividad variable,20 en las personas de este estudio se destacan múltiples manifestaciones clínicas que pueden ser representadas en las genealogías con el uso de diversos símbolos.20
Para el diagnóstico de la enfermedad es importante tener en cuenta la presencia de individuos afectados en todas las generaciones, lo cual es uno de los criterios que explica el patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia completa; sin embargo, se reporta la penetrancia casi completa, lo cual es necesario conocer, dado que pueden observarse genealogías en las que a partir de un propósito aparentemente sano se observen antecedentes familiares y descendientes con el trastorno.
Las complicaciones obstétricas que se presentan en las pacientes con la enfermedad pueden ser representadas en las genealogías. Entre estas se destacan: aborto y embarazo ectópico, cuya frecuencia oscila entre un 4 y un 13 %, respectivamente; placenta previa (11 %); preeclampsia, metrorragia en el segundo y tercer trimestre, debido a una placentación anómala. Otra complicación frecuente es el trabajo de parto prematuro, un 30 % de las gestaciones finalizan entre la semana 35 y 38 y un 15 a 20 % entre la semana 27 y 34. La disfunción uterina y la debilidad materna aumentan las probabilidades para partos por cesárea o trabajo de parto prolongado que implica sufrimiento fetal. La letalidad intraútero y neonatal se estima en un 15 %.21,22
En conclusión, la construcción de las genealogías facilitó la representación de cada individuo con la enfermedad por cada familia, así como los fenómenos biológicos intra e intergeneracional contribuyeron al conocimiento del comportamiento del trastorno, lo cual permite la atención y manejo de la enfermedad.
Aporte científico
La investigación aporta la descripción de los fenómenos biológicos y el estudio familiar de personas con distrofia miotónica de Steinert, que puede ser representado mediante el árbol genealógico como herramienta primaria personalizada a las familias.
