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INTRODUCCIÓN
El primer reporte de la eficacia de un surfactante pulmonar exógeno en el tratamiento de la enfermedad de membrana hialina (EMH), data de 1980. 1 A partir de ese hallazgo diferentes grupos de investigadores en todo el mundo dedican sus esfuerzos al desarrollo de surfactantes pulmonares ya sean naturales o sintéticos.
En Cuba un grupo multidisciplinario desarrolló el surfactante natural Surfacen®, que se obtiene a partir del lavado broncoalveolar de los pulmones de cerdos, a través de un proceso de purificación de los principios activos, del que resulta una composición de fosfolípidos (95 %), fundamentalmente dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), proteínas hidrofóbicas (SP-B y SP-C) que constituyen el 1,5 % y otros lípidos (3,5 %). Su forma farmacéutica es un liofilizado blanco, estéril, de 50 mg en cada vial. Este medicamento se evaluó en fetos inmaduros de conejos y en ovejas pretérmino, se demostró una mejoría significativa en el intercambio gaseoso pulmonar y previno las lesiones anatomopatológicas típicas del síndrome de dificultad respiratoria (SDR).
Otras evaluaciones farmacológicas realizadas con Surfacen® demostraron su efecto antinflamatorio y antibacteriano en modelos in vitro e in vivo. (2,3) En los estudios toxicológicos se demostró que el producto no clasifica como tóxico.
En 1995, con la aprobación del registro sanitario (0800) emitido por el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED), se introdujo el Surfacen®, producido por el Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA), en la práctica médica habitual en todas las unidades de cuidados intensivos neonatales del país en el tratamiento de la EMH. Obtenido el registro comienza el desarrollo estratégico de este medicamento para demostrar con evidencias científicas la factibilidad de extender su uso a otros grupos etarios en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Aplicar Surfacen® como terapia en el SDRA en niños y adultos estuvo sustentado por sus propiedades farmacológicas y biofísicas, las que serían esenciales para tratar de revertir o, al menos, atenuar el proceso complejo de carácter inflamatorio y oxidante que comprende la fisiopatología de esta enfermedad. (4
El objetivo del trabajo fue desarrollar una estrategia para la evaluación de la eficacia y seguridad de Surfacen® en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria que permitiera su registro e introducción a la práctica habitual.
MÉTODOS
Se realizó un estudio prospectivo y descriptivo desde el 1991 al 2017, que incluyó el diseño, planificación, ejecución y monitoreo de siete ensayos clínicos, realizados en Cuba y uno en México. Este trabajo se realizó por etapas por ser el resultado de 26 años de investigación clínica. En su primera etapa se aplicaron métodos generales teóricos, basado en la búsqueda de las mejores evidencias científicas para la elaboración de los protocolos de investigación y de administración de surfactantes pulmonares como terapia farmacológica en el tratamiento de la EMH y del SDRA en diferentes grupos etarios.
Se confeccionaron tantos protocolos de investigación como ensayos clínicos (EC) ejecutados según la fase, se tomó en consideración la objetividad en la observación, comparación recurrente y asignación aleatoria de los tratamientos, de aspectos éticos y de la estandarización de los criterios diagnósticos de la EMH y el SDRA, (5) se muestra el diseño general para cada caso (Tabla 1).
Tabla 1. Diseño general de las investigaciones clínicas con Surfacen®
| Tipo de EC | Grupo de edad | Diseño del EC |
|---|---|---|
| Fase II, 10 UCIN de 7 provincias | Recién nacidos pretérmino (RNPT) | Un grupo de tratamiento (50 pacientes) con Surfacen® en dosis de 100 mg/kg de peso, se comparó con un grupo control histórico (49 pacientes) que recibió tratamiento convencional (oxigenación y ventilación mecánica). |
| Fase III, una UCIN de México | RNPT | Abierto, aleatorizado con dos grupos: Grupo SP (21 pacientes) recibió Surfacen® en dosis de 100 mg/kg de peso. Grupo SB (23 pacientes) recibió Survanta® en dosis de 100 mg/kg de peso. |
| Fase IV, 17 UCIN de 14 provincias | RNPT | Un grupo de tratamiento (259 pacientes) con Surfacen® en dosis de 100 mg/kg de peso. |
| Fase IV, 18 UCIN de 14 provincias | Primeras dos horas de vida, en RNPT | Un grupo de tratamiento (225 pacientes) con Surfacen® en dosis de 100 mg/kg de peso. |
| Fase II, 11 UCI de 6 provincias | Entre 18 y 75 años (ambos inclusive) | Abierto, aleatorizado con dos grupos: Grupo A (24 pacientes) tratamiento convencional combinado con Surfacen® en dosis de 100 mg cada ocho horas durante tres días. Grupo B (24 pacientes) tratamiento convencional (oxigenación y ventilación mecánica). |
| Fase IV, 18 UCI de 11 provincias | Mayores de 18 años | Un grupo (141 pacientes) tratamiento convencional combinado con Surfacen® en dosis de 100 mg cada ocho horas durante tres días. |
| Fase III, 7 UCIP, en 6 provincias | Mayores de 28 días y menores de 18 años (ambas inclusive) | Abierto, controlado y aleatorizado con dos grupos: Grupo A (20 pacientes) tratamiento convencional combinado con Surfacen® en dosis de 100 mg cada ocho horas durante tres días. Grupo B (22 pacientes) tratamiento convencional (oxigenación y ventilación mecánica). |
| Fase IV, 14 UCIP, en 12 provincias | Mayores de 28 días y menores de 18 años (ambas inclusive) | Un grupo con tratamiento convencional combinado con Surfacen® en dosis de 100 mg cada ocho horas durante tres días. (Ensayo en ejecución) |
UCI: unidad de cuidados intensivos
UCIN: unidad de cuidados intensivos neonatales
UCIP: unidad de cuidados intensivos pediátricos
En todos los ensayos se definió la variable principal, las de control y secundarias (para medir eficacia y seguridad), que responden a las evaluaciones clínicas, gasométricas ventilatorias, radiográficas y la mortalidad, además de algunos indicadores hospitalarios. Las variables relacionadas con la seguridad se analizaron de acuerdo a las regulaciones del CECMED para la notificación y el reporte de eventos adversos graves e inesperados en los ensayos clínicos. (6
RESULTADOS
Los principales resultados de cada ensayo clínico se muestran en la (Tabla 2).
Tabla 2 Estudios clínicos que reportan beneficios significativos en el uso de la terapia con Surfacen® en la EMH y en el SDRA
| Ensayo clínico | Principales resultados | Publicaciones |
|---|---|---|
| Fase II, RNPT | Mejoró la oxigenación en el 96 % y la evolución en las radiografías en el 86,7 %, de los pacientes tratados. Disminuyeron en un 30 % a un 50 % las complicaciones en comparación al grupo control. No hubo diferencias en la mortalidad, 34 % en el grupo tratado y 42,9 % en el grupo control. Dio lugar al registro sanitario. | Moreno O et al. 7) 1999. Rev Cubana Pediatr. |
| Fase III, RNPT | En ambos grupos los índices de oxigenación, las variables relacionadas con ventilación y la evolución clínica tuvieron un efecto positivo importante. No hubo diferencias entre los grupos en las complicaciones, (13 % en el grupo SB y 9,5 % en el SP), ni en los indicadores hospitalarios y la mortalidad (52 % en el grupo SB y 48 % en el SP). | Sánchez-Mediola M et al. 8) 2005. Gac Méd Méx. |
| Fase IV, RNPT | Respuesta inmediata (p<0,0001) del índice de Kirby≥ 200 mmHg, lleva a la rápida mejoría de los índices de oxigenación y permite la disminución de los parámetros ventilatorios. Disminuye la mortalidad (19,7 %) en comparación a los ensayos anteriores. De los 51 niños fallecidos, 6 (11,76 %) tuvieron como causa directa de la muerte el SDR. El comportamiento de las complicaciones es similar a los estudios previos (entre 10 % y 15 %). | Morilla A et al. (9) 2015. Rev. Cubana Farm. |
| Fase IV, RNPT | Con el uso temprano el 74 % de los pacientes requirió < 7 días de ventilación mecánica y 18,5 días de estancia en la UCIN, la mortalidad fue del 12 % y el 76 % de los pacientes no tuvo complicaciones. Demostró elevada seguridad, del total de eventos adversos reportados el 82,8 % no tuvo relación de causalidad con Surfacen®. Dio lugar a nueva indicación terapéutica (modificación del registro sanitario 2014). | Morilla A et al. 10) 2015. Arch Med Camagüey. Morilla A et al. (11) 2016. Rev Cubana Obstetr y Ginecol. |
| Fase II, adultos | Mejoraron las variables ventilatorias (p=0,0399) y gasométricas (p=0,005) en el grupo A, con respecto al grupo B. No hubo diferencias en la mortalidad (50 %), ni los indicadores hospitalarios. Demostró ser bien tolerado y seguro. El 56,25 % de los pacientes incluidos presentó algún evento adverso: 14 (29,17 %) en el grupo A y 13 (27,08 %) en el B. El 92,59 % de los eventos adversos no tuvo relación de causalidad con Surfacen®. Dio lugar a nueva indicación terapéutica (modificación del registro sanitario 2010). | Barrese Y et al. (12) 2015. Neumol Cir Torax. Barrese Y et al. (13) 2015. Arch Med Camagüey. |
| Fase IV, adultos | Demostró ser seguro, el 66,67 % de los eventos adversos no tuvo relación de causalidad con Surfacen®. Mejoraron las variables clínicas, ventilatorias, gasométricas y radiológicas en el 58,87 % de los pacientes. La mortalidad (55,32 %) e indicadores hospitalarios se comportaron similar al EC fase II. | |
| Fase III, niños | Disminuyó la mortalidad (20 % en el grupo A y 62 % en el grupo B), mejoró la oxigenación representada en las variables gasométricas (p=0,0008), ventilatorias (p<0,0001), radiológicas (p=0,0037) en los pacientes del grupo A superior a los del grupo B. Demostró ser bien tolerado y seguro, se reportaron 23 eventos adversos (19,0 %) en el grupo A y 97 (81 %) en el grupo B, (p=0,0146); de ellos, menos del 10 % tuvo relación de causalidad posible con Surfacen®. No hubo diferencias entre los grupos en los indicadores hospitalarios. Dio lugar a nueva indicación terapéutica (modificación del registro sanitario 2014). | Rodríguez V et al. 14) 2014. Arch Med Camagüey. Rodríguez V et al. 15 2015. Arch Med Camagüey. Rodríguez V et al.16 2016 Clin Respirt J Rodríguez V et al.17 2017 Medicc Review |
Como se puede apreciar en todos los ensayos clínicos realizados para los diferentes grupos edades, Surfacen® demostró su eficacia al mejorar la oxigenación, las variables ventilatorias, las radiográficas y la evolución clínica; contribuyó además a reducir la mortalidad en recién nacidos pretérmino y en niños con síndrome de dificultad respiratoria aguda, con un perfil de seguridad similar al del resto de surfactantes pulmonares que se comercializan a nivel internacional.
DISCUSIÓN
La terapia con surfactantes pulmonares revolucionó los cuidados intensivos neonatales en las últimas tres décadas. Estos aspectos se probaron mediante estudios multicéntricos controlados, como es el caso del Surfacen®, de los que se evidenció que los surfactantes en pacientes con riesgo de desarrollar EMH, reducen el riesgo de neumotórax, displasia broncopulmonar e incluso la muerte neonatal. (18
Surfacen® al igual que otros surfactantes demostró ser eficaz al mejorar: los parámetros de oxigenación, las necesidades de soporte ventilatorio y en reducir la mortalidad. En todos los casos se produce un beneficio en la sobrevivencia, lo que contribuyó al desarrollo de guías consensuadas para el tratamiento con surfactantes en los recién nacidos pretérminos. (18
En resumen, la estrategia de desarrollo clínico de Surfacen® en lo particular en neonatología, permitió demostrar que es un tratamiento eficiente, con una excelente relación costo beneficio, al disminuir los costos de la hospitalización, si se estima su costo con relación a los años de vida sana alcanzados.
A partir de los resultados en neonatología, la estrategia fue evaluar la eficacia y seguridad del uso de Surfacen® en el SDRA en adultos y niños, se tuvo en cuenta además que el uso de diferentes surfactantes y dosis ha demostrado mejoría en el manejo ventilatorio y en la oxigenación, lo que puede ser determinante en la mortalidad por SDRA. Willson DF et al. (19 demostraron la acción beneficiosa del surfactante pulmonar al incrementar la sobrevida de los niños en su estudio. En otro trabajo de Willson DF et al. (20 se muestra una selección de ensayos clínicos realizados con surfactantes exógenos en el tratamiento del SDRA en niños y en pacientes adultos, donde se evidencia que en todos los casos mejora la oxigenación, sin embargo, con relación a la mortalidad no se modifica en el caso de los adultos, tal y como ocurrió con Surfacen®. En pacientes pediátricos, existen controversias, porque algunos estudios 19,20,21,22 logran impactar de manera favorable en la sobrevivencia mientras que otros no. Surfacen® en el esquema de tratamiento propuesto logró reducir de manera significativa la mortalidad en niños, en especial en los menores de un año.
Aún cuando los resultados son prometedores, no se ha establecido a nivel internacional un consenso en cuanto al esquema de tratamiento ni las dosis a emplear, por lo que resulta imprescindible profundizar en los estudios clínicos con surfactantes exógenos, en lo especial en niños.
El hecho de que el CECMED, después de evaluar toda la documentación generada en cada EC, otorgara el registro sanitario a Surfacen® así como las modificaciones posteriores para ampliar las indicaciones terapéuticas de este medicamento, es la garantía de la seguridad y eficacia del producto, así mismo de la calidad y rigor científico de las investigaciones clínicas que dieron lugar a los estos resultados.
Surfacen® es parte del cuadro básico de medicamentos de Cuba y se utiliza en la práctica habitual en todos los servicios de neonatología del país, lo que debe extenderse a las UCIP, a través del EC fase IV que esta en ejecución. Estos resultados han despertado el interés de la comunidad científica y gobiernos de países en vías de desarrollo por introducir, en sus sistemas y programas de salud, al producto Surfacen® y contribuir con ello al cumplimiento a los objetivos de desarrollo del milenio (ODM), de los cuales, el cuarto consiste en reducir en dos terceras partes la mortalidad de los niños menores de cinco años, dentro de la cual, la mortalidad neonatal representa un 40 %. Por tal motivo, se han establecido estrategias por parte de los organismos y agencias internacionales para disminuir las muertes ocurridas en los menores de 28 días de edad. (23
El cumplimiento de las Buenas Practicas de Fabricación y todo el conjunto de ensayos clínicos ejecutados como parte de la estrategia de desarrollo clínico de Surfacen® evidencian que es un medicamento seguro, ya que en su producción, distribución, almacenamiento y dispensación se han cumplimentado las normas y regulaciones de calidad que permiten garantizar que, de forma efectiva, el producto es capaz de brindar los efectos terapéuticos para los que ha sido indicado.
