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Con respecto al artículo publicado en la revista Vaccimonitor, volumen 28 número 1 del año 2019, donde se presentan los resultados del estudio toxicológico realizado a la vacuna antimeningocóccica VA-MENGOC-BC® después de 24 y 36 meses de almacenada de 4 a 8°C, quisiera emitir un grupo de consideraciones sobre algunos de los parámetros evaluados en los estudios toxicológicos para vacunas, con el objetivo de optimizar los resultados. En este sentido, podríamos contribuir a un mejor diseño de los estudios toxicológicos preclínicos, para alcanzar un valor predictivo más cercano a lo esperado en los ensayos clínicos. Por otra parte, estas consideraciones pudieran tenerse en cuenta para el análisis de los aspectos éticos, bienestar animal y determinación del punto final humanitario.
Los estudios toxicológicos preclínicos de las vacunas se convirtieron en obligatorios desde la última década del pasado siglo XX, donde se han propuesto y diseñado diferentes estudios para cumplir con estos requisitos. Podemos mencionar, por ejemplo, los estudios de seguridad farmacológica, dosis única, tolerancia local y dosis repetida, entre otros.1 En cada uno de ellos existen parámetros a evaluar que se repiten, como son la observación clínica de los animales, peso corporal, consumo de agua y alimentos, así como la respuesta local y sistémica. Sin embargo, la información que pudiéramos obtener de estos parámetros, desde las pruebas de concepto hasta los propios estudios toxicológicos, no es explotada al máximo.
Hoy en día, las guías emitidas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), en mi opinión, son una de las más completas, porque recogen gran parte de las regulaciones y guías emitidas por otras entidades como la FDA (del inglés: Food and Drug Administration), EMA (del inglés: European Medicine Agency), OECD (del inglés: Organisation for Economic Co-operation and Development), ICH (del inglés: International Committee of Harmonization), entre otras. Contemplan un amplio número de parámetros a investigar en los estudios toxicológicos, que abarcan desde ensayos in vitro hasta in vivo.1 Sobre estos últimos, cada vez más, y para bien, son tenidos en cuenta los aspectos del bienestar animal y el principio de las 3Rs (Reemplazo, Reducción, Refinamiento).1,2 En este sentido, consideramos que se pueden introducir elementos que pudieran potenciar las respuestas de algunos de los parámetros investigados. En nuestro caso los realizamos para brindar nuevos elementos a la seguridad de un producto con años de aplicación, tanto en niños como adultos, sin reportar efectos adversos graves y con reconocida seguridad.3
¿Cómo podemos demostrar que una vacuna sigue siendo segura, después de mantenerse conservada durante 36 meses en condiciones controladas y que no evidenció cambios en los estudios analíticos realizados? Además, ¿se justifica un estudio de dosis repetida?
Uno de los parámetros en los estudios toxicológicos que debe considerarse obligatorio y permanente, es el peso corporal. El cual ha sido considerado en una amplia gama de estudios, por ser un indicador sensible y general de la toxicidad de las drogas. Los efectos sobre el peso suelen manifestarse desde una disminución de la ganancia en comparación a los controles hasta pérdidas absolutas de peso corporal, en función de la toxicidad del producto probado. El peso corporal es un elemento muy importante y puede guardar relación con las variables de consumo de agua y alimentos e incluso con parámetros hematológicos, hemoquímicos y hallazgos anatomopatológicos. Esta es una variable donde se debe analizar y definir la implementación del punto final humanitario. A este respecto, los límites superiores para la pérdida de peso en un período corto de tiempo ya han sido propuestos por instituciones como FELASA (del inglés: Federation of European Laboratory Animal Science Associations) y otros autores.4,5
En los ensayos clínicos de Fase 0 y I (estudios de seguridad y reactogenicidad), algunos de los parámetros o variables que se evalúan son: la temperatura corporal y la respuesta local en el sitio de inyección; independientemente de las posibles respuestas sistémicas a determinado producto. La temperatura de los animales en los estudios toxicológicos preclínicos puede contribuir de forma predictiva a estimar la reactogenicidad de un fármaco o vacuna en los ensayos clínicos; por esa razón, debe ser un parámetro a incorporar de forma permanente. Además, la temperatura es un parámetro que puede relacionarse con la vía de administración y con la escala de dolor en los animales.6
Es conocido que un grupo de vacunas consideradas seguras y utilizadas hoy en día presentan en ensayos clínicos eventos adversos indeseados, como estados febriles, malestar general, dolor de cabeza o molestias en el sitio de administración.7,8 Estos eventos son tenidos en cuenta para los análisis de riesgos-beneficios, tanto en fármacos como en vacunas.
No pocas vacunas provocan inflamación local, dolor u otro síntoma, por lo que, la investigación exhaustiva de la respuesta local de determinado producto tiene también gran valor predictivo para los ensayos clínicos. En este sentido, consideramos que, la evaluación del volumen muscular en el sitio de administración de las vacunas que utilizan la vía intramuscular, permite discernir la ocurrencia de procesos inflamatorios locales medibles y de forma consistente al utilizar herramientas de reconocida precisión, como el Calibre o Pie de Rey.
De igual forma, existen otros métodos de evaluación de respuesta local, como el método de Draize modificado.1,9 A pesar que es un método de menor precisión, se utilizó durante décadas para los estudios in vivo de irritabilidad dérmica y oftálmica de muchos productos. Aunque hoy en día, estos estudios han sido sustituidos por ensayos in vitro en función del bienestar animal y el principio de las 3Rs,10 consideramos que el método de Draize, como método evaluador de la respuesta local es útil para las vacunas que utilicen la vía parenteral. Este método podría aportar nuevos elementos a tener en cuenta, además de la inflamación local, la lectura de la piel en todo el sitio de inyección.
Para un producto como la vacuna antimeningocócica VA-MENGOC-BC®, un estudio de dosis repetida a nuestro criterio no se justifica. Primero, porque no existen antecedentes de este tipo para las vacunas con una estabilidad y vida útil prolongada como ésta. Segundo, no existe ninguna regulación que exija realizar estos estudios, además de los ensayos analíticos de rigor que se llevan a cabo para demostrar la estabilidad del producto. Tercero, los estudios de dosis repetida no son cortos, además de ser costosos, se utilizan más animales de ambos sexos, y el tiempo de análisis de los resultados de todas las variables que se pueden estudiar de forma integrada es mayor. Fue principalmente por estos criterios, que diseñamos el estudio de tolerancia local con dosis única, tomando como filosofías el bienestar animal, el principio de las 3Rs y el análisis “caso a caso”.1 De ahí que, finalmente consideramos que a los parámetros más frecuentemente utilizados, se pueden incorporar otros como: la temperatura corporal, la musculometría (inflamación local), el método de Draize y la evaluación de dolor (por la escala de dolor), entre otras.
Las consideraciones antes expuestas nos sugieren introducir, en los estudios toxicológicos preclínicos, la mayor cantidad de parámetros posibles con una racionalidad lógica. Los que en su conjunto, pudieran tener un valor predictivo potencial de seguridad para las vacunas, antes y durante los ensayos clínicos.
