RESEÑA BIBLIOGRÁFICA

 

Botánica, biología, composición química y propiedades farmacológicas de Artemisia annua L.

 

Botanic, biology, chemical composition and pharmacological properties of Artemisia annua L.

 

 

Lérida Acosta de la Luz^I; Ricardo Castro Armas^II

 

^I Doctora en Ciencias Agrícolas. Investigadora Titular. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM). Estación Experimental de Plantas Medicinales "Dr. Juan Tomás Roig". Ciudad de La Habana, Cuba.
^II Máster en Informática Médica. Investigador Agregado. Centro de Información Farmacéutica (CINFA). CIDEM. Ciudad de La Habana, Cuba.

 

 

---

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: se presenta una revisión bibliográfica sobre Artemisia annua L., una hierba perteneciente al género Artemisia, la cual incluye alrededor de 400 especies. A. annua ha sido utilizada tradicionalmente como tratamiento herbario contra la malaria en China y en otras partes del mundo.
OBJETIVOS: recopilar y actualizar la información publicada sobre A. annua.
MÉTODOS: se realizó una amplia búsqueda bibliográfica que permitió identificar y consultar varias decenas de artículos científicos referentes a A. annua, sobre todo de los últimos 20 años, así como varios libros y monografías sobre la planta. En el presente trabajo se analizan los aspectos históricos más importantes relacionados con la planta, descripción botánica, origen y distribución geográfica, requerimientos ambientales, composición química, producción de aceites y sus propiedades farmacológicas.
RESULTADOS: estudios realizados señalan que no solo la artemisinina y sus derivados tienen efectividad farmacológica demostrada, sino que también su aceite esencial es de interés por su empleo terapéutico como antimicrobiano y antiinflamatorio, además de ser efectivo contra catarro y asma. Se ha estudiado también que las partes aéreas de esta planta tienen propiedades antibacteriana, antiséptica, febrífuga y las semillas son usadas en el tratamiento de flatulencias como carminativa y digestiva; y los estudios in vitro indican que la artemisinina que contiene puede matar además de los protozoarios causantes de la malaria a otros parásitos y bacterias, lo que apoya su uso tradicional para el tratamiento de parásitos gastrointestinales y la diarrea infecciosa.
CONCLUSIONES: de A. annua se han sintetizado 2 derivados como nuevos fármacos para curar la malaria: artesunato y arteméter, los que han sido reportados en la lista de medicamentos esenciales por la Organización Mundial de la Salud (OMS), lo cual demuestra sus potencialidades y efectividad terapéutica en el tratamiento de estas enfermedades.

Palabras clave: Artemisia annua, artemisinina, plantas medicinales, reseña bibliográfica, acciones farmacológicas, arteméter, artesunato.

---

ABSTRACT

INTRODUCTION: this is a bibliographic review on Artemisia annua L., a medicinal herb from Artemisia gender, which includes approximately 400 species. A. annua, traditionally is used as an herbal treatment against malaria in China and in other world zones.
OBJETIVE: to collect and update the information published on Artemisia annua L.
METHODS: authors conducted a wide bibliographic review allowed them to identify and to look for some ten scientific articles on A. annua, mainly of the past 20 years, as well as some books and monographs on this plant. Aim of present paper is to analyze the most important historical features related to this plant, a botanical description, origin and geographical distribution, environmental requirements, chemical composition, oil production and its pharmacological properties.
RESULTS: studies performed showed that not only the artemisinine and its derivatives have a demonstrated pharmacological effectiveness, but also that it essential oil is of interest by its therapeutical use as antimicrobial and anti-inflammatory, as well as to be effective against asthma and cold. There are evidences that the aerial parts of this plant have antibacterial, antiseptic, febrifugal properties, and seeds use in flatulences as carminative and digestive and the in vitro studies show that artemisinine content may to keel as well as the Protozoa causing of malaria other parasites and bacteria, supporting its traditional use for treatment of gastrointestinal parasites and infectious diarrhea.
CONCLUSIONS: from A. annua it have been two derivatives as new drugs to cure of malaria: artesunate and artemeter, which have been reported in essential drugs list by WHO demonstrating its potentials and therapeutical effectiveness in treatment of these diseases.

Key words: Artemisia annua, artemisinine, medicinal plants, bibliographic review, pharmacological actions, artemeter, artesunate.

---

 

 

INTRODUCCIÓN

El género Artemisia incluye un gran número de especies, aproximadamente 400, la mayoría de los representantes son hierbas o arbustos aromáticos, entre las que se destaca, Artemisia annua L., por su importancia como fuente de nuevas y efectivas drogas antimaláricas¹ y de empleo conocido en la medicina herbaria tradicional china.²

Se refiere que es oriunda de Asia, con origen en China, donde forma parte de la población nativa de las plantas de estepa de las provincias Chahar y Suiyuan (40º N² 109^{2 2†} E); su uso tradicional en el tratamiento de la malaria data desde hace casi 2 000 años, como consta en el primer grabado fechado en esa época,³ lo que fue publicado en la Farmacopea de la República Popular China,⁴ en la que también se registra que la especie es conocida comúnmente en los países asiáticos como qinghaosu y en los occidentales con el nombre de sweet wormwood. Además, se plantea que tiene reconocido uso en su lugar de origen, donde se emplean las hojas secas como fuente de materia prima para la extracción de artemisinina, compuesto madre para una nueva clase de drogas antipalúdicas.^5,6 Es por ello que la revisión se ha concentrado en esta especie que contemporáneamente se conoce es efectiva como droga antipalúdica y se adiciona que en la medicina herbaria tradicional china se han utilizado las partes aéreas para combatir diarreas infecciosas, fiebre y parásitos intestinales.

Varios autores han destacado que aunque la síntesis química de la artemisinina a partir de A. annua puede realizarse, el proceso es muy costoso y complejo, resultando más económico y viable como opción para el futuro su extracción mediante plantas cultivadas.^7-10 Algunas pruebas con el cultivo de esta planta se han efectuado a partir de la década de los años 1980, especialmente, en la India,^11,12 Estados Unidos,¹³ Madagascar,¹⁴ Tasmania,¹⁵ Vietnam,¹⁶ Brasil,¹⁷ entre otros; y más recientemente se realizan investigaciones en Cuba, en la Estación Experimental de Plantas Medicinales "Dr. Juan Tomás Roig", ubicada en San Antonio de los Baños, provincia La Habana.

En esta revisión se presentan y discuten aspectos analíticos y de los principios activos de A. annua y otros criterios sobre el conocimiento de dónde crece mejor, lo que supone una excelente oportunidad de desarrollo económico para la industria y la investigación y, en última instancia, para contribuir a reducir la carga de morbilidad que ocasiona la malaria.

 

DESARROLLO

 

Historia

Durante la Segunda Guerra Mundial y en los años siguientes la presencia de la malaria en el mundo fue reducida drásticamente por causa del control del vector de esta enfermedad, la hembra del mosquito de la especie del género Anopheles y al advenimiento del insecticida DDT, además, porque los organismos causantes de la malaria humana en su forma variada, los protozoarios del género Plasmodium las especies P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale fueron controlados de manera eficaz mediante el uso de derivados sintéticos de la quinina.

Ya en 1961, se reportaba que la incidencia de la enfermedad ascendía a alrededor de 100 000 casos y en 1977 la cifra se elevó a 30 millones, la causa fue la resistencia mostrada por el mosquito al DDT y por el parásito a la quinina. En el presente, la situación global es que la malaria es la enfermedad más seria y devastadora en el trópico, que al menos 300 millones de casos clínicos se conocen en todo el mundo con hasta 2,7 millones de muertes anuales; además se añade que 80 % de ellos se registran en África subsahariana y que la enfermedad causa pérdidas de 12 millones de dólares anuales.^18,19

Ante este incremento masivo de la malaria y la seria reducción de la efectividad de las drogas antipalúdicas estándares, los ojos se volcaron hacia las posibilidades que muestran las plantas medicinales como fuente importante de compuestos con posible actividad antimalárica, en especial, A. annua, la que según después de haber sido investigada parece ser, entre las numerosas especies del género Artemisia, la única que contiene artemisinina, compuesto cuya fórmula molecular es C₁₆H₂₆O₅, una lactona sesquiterpénica endoperóxida de la serie "cadinenos";^20,21 sin embargo, otros opinan que la artemisinina la contienen además de A. apiacea (considerada un sinónimo de A. annua), también otra especie, A. lancea.²²

Aunque los científicos chinos a finales de la década de los sesenta del siglo xx estudiaron la efectividad de la infusión de la hierba A. annua, no la encontraron y como explicación se consideró la hipótesis de que esta planta era utilizada junto con otras más que posibilitaban potenciar la actividad antipalúdica; hierbas con saponinas o con flavonoides pudieran favorecer la extracción de la artemisinina en el agua caliente y haber reforzado la actividad, pero mediante la extracción con dietil éter los científicos chinos aislaron e identificaron en 1972 un compuesto químico, la artemisinina, que demostró marcada actividad antipalúdica en animales de experimentación.²³ En China se afirma que esta planta fue utilizada tradicionalmente como tratamiento herbario contra la malaria desde muchos años atrás; que aparece entre las 52 prescripciones del Mawangdui de la Dinastía Han en el año 168 a.C. y se le recomienda en las fiebres en el Manual de Prescripciones de Ge Heng en el año 341 d.C. Se adiciona que con posterioridad fue redescubierta en 1971, al encontrar en un extracto etéreo actividad antimalárica contra Plasmodium berghei y que en 1972 se aislaron varios sesquiterpenos, uno de los cuales, es la artemisinina o qinghaosu, el cual resultó activo contra Schistosoma japonica, S. mansoni, entre otros. Asimismo, manifiesta que sus resultados son muy alentadores en las formas cerebrales de P. falciparum, la letalidad de 7 a 10 % es la mitad de la registrada con la quinina o cloroquina y desaparece con mayor rapidez la parasitemia y la fiebre.²⁴ Además, otros investigadores en el año 2002 expresaron que su uso clínico en países como China, Tailandia, Cambodia, Laos, Vietnam, Brasil, Zaire, Gabón, Madagascar, Ghana, etc. ha demostrado que alrededor de 90 % de los pacientes resolvieron la fiebre y la parasitemia con 48 h de tratamiento y que a los 3 d se reduce la biomasa parasitaria.²⁵

 

Descripción botánica. Origen y distribución geográfica

A. annua la describen como un arbusto de la familia Asteraceae, antigua Compositae, que alcanza alturas desde 30 a 250 cm en dependencia de la línea o variedad, la región de crecimiento y de algunos factores agronómicos, particularmente, la densidad de población. Esta planta exhibe una característica arquitectura foliar en forma de torre, con tallos cilíndricos de 0,2 a 0,6 cm de diámetros y ramas de 30 a 80 cm de longitud que muestran hojas bipinnatífidas, glabras, con segmentos lineales y dentados, cubiertas de pelos glandulares densos por ambos lados. La inflorescencia se ofrece en panoja terminal, con flores de la cabezuela pequeñas, de 2 a 3 mm, heterógama, de color amarillo típico, con brácteas anchas, globulares, acuminada; las flores del borde son femeninas, con corola 4 lobulada y las del centro hermafroditas, con corola 5 lobulada y con 5 estambres; el fruto es un aquenio ovoide gris, con alrededor de 0,5 mm. Las hojas y la inflorescencia presentan tricomas glandulares con alto contenido de aceite volátil, que le proporciona especial fragancia y sabor ligeramente amargo.^26,27

En las Buenas Prácticas Agrícolas y de Recolección de la Organización Mundial de la Salud se informa que el período de desarrollo de A. annua comprende cerca de 9 a 10 meses desde la siembra hasta la cosecha, que transcurren unos 100 días desde la emisión de botones y flores hasta la fructificación, y a partir del estado de floración la planta deja de crecer.²⁸

La especie se ha introducido y naturalizado en variedad de países y está ampliamente distribuida en las zonas templadas y tropicales del mundo. Se le cultiva en las partes sur y este de Europa, en países como Hungría, Bulgaria, Rumania, Francia, Holanda, Suiza; norte, centro y este de Asia, en Tailandia, Burma, Malasia, Madagascar; en Australia; en América del Norte, en EE. UU. y en Sudamérica en Argentina y Brasil. De igual modo en países del norte de África, Kenya, Uganda, Tanzania y República Democrática del Congo, también en pequeñas áreas experimentales en la India; aunque para su uso industrial ha sido recolectada fundamentalmente de fuentes silvestres. Algunos la han cultivado a gran escala, las mayores áreas se han desarrollado en varias provincias de China, alrededor de 600 hectáreas y en Vietnam unas 3 000 hectáreas.^28,29

 

Requerimientos ambientales

El rango climático para la producción industrial de A. annua es importante, aun cuando se le considera oriunda de latitudes relativamente templadas, sus orígenes se refieren a las regiones templadas de China (40º N), formando parte de la vegetación natural de estepa en alturas de 1 000 a 1 500 m sobre el nivel del mar; la planta es capaz de crecer de manera satisfactoria en amplias latitudes: templadas, subtropicales y tropicales, si se utilizan semillas nativas seleccionadas para estas áreas^16,26 o también mediante mejoramiento genético como fue demostrado por diversos investigadores.^30-32

Respecto a que A. annua se considera una planta de día corto, de poco más o menos 13 h luz, en experimentos de campo llevados a cabo en Australia, Tasmania, donde se comparó en un clima marítimo templado fresco en los meses de primavera (octubre y noviembre) con inicios de verano en diciembre el trasplante de A. annua, se pudo observar que todas las plantas florecieron al mismo tiempo independientes a la duración del período de luz.¹⁵ Sin embargo, en la India, en Lucknow (26º 52² N), las posturas de la misma selección europea que fue usada en el experimento de campo antes mencionado, las posturas fueron trasplantadas en el período de invierno relativamente fresco de mediados de diciembre y se encontró que la formación de botones ocurrió cuando la longitud del día fue de 11:16 h, con plena floración y rendimiento máximo de materia seca de hojas y flores, así como de artemisinina, alrededor de 6 semanas más tarde, el 26 de marzo, con una duración del día de 12:15 h.³³

En estudios basados en la floración y la producción de artemisinina desarrollados en condiciones de invernadero y campo se verificó que esta es una planta de día corto. En un experimento realizado en EE. UU. (Indiana) en invernadero, con temperatura constante de 27 ºC, con plantas de una selección china, comprobaron que la inducción floral se iniciaba cuando el fotoperíodo resultaba de 13:31 h y que la formación de los botones ocurrió 2 semanas más tarde, con una longitud del día de 12:57 h; las interacciones temperatura x fotoperíodo no se estudiaron en esta investigación en invernadero.^34,35 A pesar de ello, después se llegó a la conclusión que el cultivo de A. annua no se adaptaba al trópico, porque es una planta anual de día corto y que por tanto florecería de pequeño tamaño sin lograr suficiente biomasa;²⁶ sin embargo, se ha confirmado que su rango es mucho más amplio, por lo que es necesario reconsiderar estas aseveraciones, porque las evidencias han demostrado que el empleo de líneas de floración tardía ha originado altas concentraciones de artemisinina (0,5-1,5 %) en las hojas de las plantas, lo que incrementaría los rendimientos en las latitudes tropicales si la cantidad de biomasa de hojas no fuera tan grande como la de algunas líneas que crecen en latitudes templadas.³³

Al parecer, por causa de la desigualdad en horas luz de los diferentes países y regiones, cada estado del crecimiento y desarrollo se ve afectado por la duración de la luz solar; además, se muestra un cambio muy marcado en lo que respecta a la fecha de plantación, el rendimiento de biomasa, la inducción floral, la floración y el contenido de artemisinina en las plantas cultivadas en climas más calientes tropicales y subtropicales, donde las plantas florecerían antes si se prolonga la iluminación.

Respecto a la acumulación de artemisinina y sus requerimientos ecológicos, se comprobó en investigaciones efectuadas que la planta crece preferible en condiciones de clima relativamente cálido y seco, que la temperatura del aire óptima para su cultivo es entre 20 a 25 ºC, con promedio anual entre 13,5 y 17,5 ºC; consideran que lo más útil para la planta es crecer en regiones de clima tropical húmedo monzónico, donde el promedio de temperatura durante toda la fase de crecimiento es de 17,6 a 28,4 ºC, las precipitaciones son de 1 150 a 1 350 mm, de las cuales entre 600 y 1 000 mm las demanda durante el estado de crecimiento, además de señalar que necesita algo de sombra solo en la fase de semilleros para evitar la luz solar directa.³⁶

En estudios posteriores relacionados con las diferentes latitudes realizados en Vietnam, cerca de Hanoi, en una latitud de 21º 02² N, descubrieron en un experimento de campo, que se alcanzó adecuada cantidad de materia seca de hojas con altos rendimientos de artemisinina, cuando se cosechaba antes de florecer.¹⁶ Más tarde, en 1996, aparece similar situación respecto al rendimiento de materia seca y al de artemisinina en estudios ejecutados en Madagascar, con latitud de 18º 52² S, con material cosechado antes de florecer en un experimento de campo practicado a 1 500 m sobre el nivel del mar.³⁷

Otro aspecto importante dentro de los requerimientos ecológicos es el suelo, el cual no constituye una gran problemática para A. annua; la planta no tiene demandas específicas porque ha crecido en amplia diversidad y por ello se le considera muy adaptable a muchos tipos, aunque prefiere suelos profundos, con más de 30 cm de capa arable y de buen drenaje; resulta intolerante a los suelos ácidos con pH por debajo de 5,0-5,5.²⁸

Existen pocos estudios en A. annua relacionados con este aspecto y su influencia en el crecimiento vegetativo y concentración de artemisinina, pero sí se han publicado algunos datos sobre la intolerancia o la tolerancia a los suelos ácidos o alcalinos. Se expresa que en Australia (Tasmania), se llevó a cabo un experimento de campo donde se estudió el efecto de las dosis 0 y 10 t/ha de caliza (carbonato de calcio) bien molida, sobre el crecimiento de la planta en un suelo rojo krasnosión (suelo ferralítico rojo, según la Clasificación Genética de los Suelos de Cuba)³⁸ con pH 5,0 en la parte superior (capa de 500 mm) y se encontró que el tratamiento con caliza 10 t/ha aumentó el pH del suelo de 5,0 a 5,5 y proporcionó que el rendimiento de materia seca de hoja en la línea yugoslava de A. annua se incrementara de 1,0 para 6,5 t/ha, mientras que con la línea china se elevó de 4,5 a 8,0 t/ha y, además, enfatiza que las concentraciones de artemisinina o del ácido artemisínico no se vieron afectadas por el cambio de pH del suelo.^15,39

Es de destacar que las respuestas de estas 2 líneas en un amplio rango de pH del suelo fueron después estudiadas por este investigador, mediante un experimento en macetas colocadas en invernadero, utilizando el mismo tipo de suelo citado para el experimento de campo y caliza bien molida en las equivalencias siguientes: 0; 1; 2,5; 5; 10; 20 y 40 t/ha mezcladas de manera uniforme con el suelo para dar valores promedios de pH de 5,0; 5,2; 5,3; 5,4; 6,0; 7,4 y 8,2, respectivamente. Ambas líneas crecieron de modo adecuado en el rango de pH de 5,4 a 7,4, pero la línea china fue mucho más tolerante a los puntos más bajo y más alto de pH (pH 5,0 y pH 8,2).³³

Estos resultados sugieren que existen grandes diferencias entre las líneas de A. annua en cuanto a la susceptibilidad del pH, pero se debe recordar que la respuesta de las plantas al pH del suelo, como es conocido, no se debe solo a la aplicación de caliza, sino también a que se aumenta o disminuye la disponibilidad de otros nutrientes como magnesio o aluminio. En el estudio citado anteriormente para suelo rojo krasnosion en Tasmania, los resultados podrían deberse también a que la línea yugoslava fue intolerante a niveles altos de magnesio o de aluminio en pH bajos como ocurre en otros cultivos para este tipo de suelo.

Por otra parte, hay que señalar que en otros trabajos acometidos se ha encontrado asociación entre boro y cobre y la concentración de artemisinina, lo que tiene implicaciones para la utilización de prácticas de enmiendas de suelo mediante aplicación de cal. Como en algunos suelos ligeros la aplicación de cal puede disminuir la disponibilidad de boro, se sugiere que sería de utilidad realizar estudios donde se evalúe la respuesta de esta planta a los efectos de la aplicación combinada de cobre, boro y cal, además de valorar como alternativa viable para eliminar los costos de la enmienda del suelo con cal, la selección de líneas de A. annua que estén adaptadas no solo al ambiente local, sino también a valores extremos de pH del suelo por debajo de 5,5 y por encima de 7,5.⁴⁰

En cuanto a la influencia del pH del suelo en la producción de aceite esencial, se resalta que en experimentos de cultivo con A. annua en la India, en suelo con amplia variación de pH, cuando los valores de este fueron de 4,9 y de 9,9, el rendimiento de aceite fue alrededor de 75 y 25 % superiores, respectivamente, al de las plantas crecidas en suelos de pH 7,9 a 8,9, o sea, que valores extremos de pH del suelo favorecen la producción de aceite esencial en esta planta.⁴¹

 

Composición química

A. annua contiene constituyentes volátiles y no volátiles, los volátiles se atribuyen esencialmente al aceite esencial, entre los no volátiles se incluyen sobre todo los sesquiterpenoides, flavonoides, cumarinas, entre otros.^42,25

La atención a esta planta manifiestan se ha enfocado a los compuestos sesquiterpénicos considerados los principios activos fundamentales que incluyen artemisinina, ácido artemisínico, entre otros; porque la artemisinina es una lactona sesquiterpénica conocida como la responsable de la actividad antipalúdica, que contiene un grupo del endoperoxideo interesante y forma parte del subgrupo de los cadinenos; se considera un compuesto inusual que carece de un N en el sistema de anillo heterocíclico encontrado en la mayoría de los otros compuestos antipalúdicos.⁶ La artemisinina es pobremente soluble en agua y aceite, pero soluble en la mayoría de los solventes orgánicos.²⁸

Los constituyentes de las partes aéreas que guardan relación con la artemisinina son: triterpenoides y esteroides, solo unos pocos compuestos de esta clase han sido informados;⁴³ cumarinas;^43,44 compuestos aromáticos y fenólicos;^43,45 lípidos y compuestos alifáticos y flavonoides, gran número de ellos han sido informados para esta planta, algunos de los cuales han demostrado que realzan la actividad antipalúdica de la artemisinina.⁴³ En 1989, en un estudio sobre las partes aéreas de esta planta se identificaron 17 flavonoides.⁴⁶ En tal sentido, en otra investigación donde analizaron simultáneamente artemisinina y flavonoides en extractos obtenidos de diferentes muestras de cultivares, evidenciaron que varios flavonoides presentes podían potenciar y enlazar la reacción de la artemisinina con la hemina, por lo que sugieren la posibilidad de que fitocompuestos más que la artemisinina pura sean los que proporcionan su eficacia y que el desarrollo de un método adecuado mediante HPLC podría cuantificar y calificar con alta eficiencia las preparaciones de drogas herbarias.⁴⁷

 

Distribución de artemisinina en A. annua

Existen evidencias de que la artemisinina está localizada en células especializadas (tricomas glandulares) de estructura biseriada; los tricomas glandulares biseriados, o sea, dispuestos en 2 filas estaban presentes a lo largo de ambos lados de la vena central de la hoja, así como también en la superficie abaxial de la hoja y en el tallo.⁴⁸ En un trabajo posterior se concluyó que estos tricomas glandulares son el lugar de concentración o secuestración de la artemisinina.⁴⁹ De igual modo fue verificado que estas células eran también comunes en las brácteas y los receptáculos de los capítulos florales de A. annua, estructuras donde también ocurría ese secuestro de la artemisinina.⁵⁰

La distribución de la artemisinina varía entre los componentes de la planta: hojas, tallo principal, ramas laterales, flores, semillas y raíces; las diferencias relativas en la concentración de la artemisinina parecen ser medianamente similares entre ecotipos. La concentración en cada uno de ellos también se modifica durante el desarrollo de la etapa vegetativa y en las de floración y fructificación. Estos cambios en la concentración, con el transcurso del tiempo se reflejan algunas veces en alteraciones en el perfil de la planta desde la yema terminal hasta la parte más baja.

En cuanto a este aspecto, en experimentos realizados en EE. UU. determinaron que justo antes de florecer, casi 89 % de la artemisinina total de la planta estaba localizada en las hojas y solo cerca de 10 % en las ramas; en términos de concentración específica encontraron: 0,15 % en las hojas superiores, 0,04 % en las ramas laterales, trazas en el tallo principal y ausencia en las raíces, y después de la floración hallaron en las semillas 0,04 % de artemisinina.⁵¹

Un estudio posterior llevado a cabo en invernadero y en campo donde las plantas fueron cosechadas desde la etapa vegetativa hasta la de floración y fructificación se corroboró similar distribución de la artemisinina en la etapa vegetativa; los investigadores también confirmaron que la concentración de artemisinina en las inflorescencias fue 4 a 11 veces mayor que en las hojas y, además, que el contenido de artemisinina en las semillas estuvo principalmente asociado con remanentes y restos de desechos florales.³⁴

Algunos investigadores evidenciaron en estudios mediante cosechas consecutivas que la concentración de artemisinina en las hojas aumenta con el desarrollo de la planta durante la fase vegetativa y que se alcanza el punto máximo justo antes de florecer.^{5,15,16,52-54} Otros añaden que aunque la concentración se incrementa durante esta fase, el máximo se ha detectado más tarde, en la etapa de completa floración.^12,34,36,54

Las diferencias entre los momentos de máxima concentración de artemisinina señalados pueden ser atribuibles a la desigualdad de condiciones climáticas, ecotipo, prácticas culturales o una combinación de estos factores; sin embargo, como este aspecto es de considerable importancia para su rendimiento óptimo, este punto es imprescindible determinarlo de manera experimental antes de establecer cualquier nueva área de producción de A. annua y no confiar solamente en los datos publicados; las discrepancias encontradas entre los investigadores así lo demuestra, porque la misma línea europea fue usada en ambos estudios.

Hay que tener presente que aunque el momento de máxima concentración de la artemisinina es una de las condiciones necesarias para el incremento del rendimiento, esto solo no es suficiente, sino que debe estar acoplado al rendimiento de material vegetal en hojas, los cuales cambian con la época y etapa del desarrollo. Así tenemos que aunque en los datos emitidos en 1993 se refiere que la concentración de artemisinina alcanzó el máximo en la etapa vegetativa tardía y disminuyó en casi 25 % en la de floración, el rendimiento seco de material de hoja y flores en el mismo período aproximadamente se duplicó y, por consiguiente, el rendimiento por unidad de área de artemisinina tuvo su punto máximo en la fase de completa floración.¹⁵

De igual modo se reportan cambios descendentes de la artemisinina a lo largo del perfil de la planta, se informa que la concentración varía considerablemente, en dependencia de los diferentes orígenes de las plantas. Al respecto se hicieron experimentos de campo en EE. UU.^51,55 y también en Australia, Tasmania.⁵⁶ En el primer experimento de EE. UU. se utilizó una línea de A. annua de origen chino y no se especificó la densidad de plantación, se analizaron muestras de hojas tomadas en 4 partes del tallo: superior, media, inferior y basal; la investigación arrojó que el rendimiento de artemisinina en la parte superior fue cerca del doble de las intermedia e inferiores cuando las muestras se tomaron de plantas en fase vegetativa poco antes de florecer. Otros fueron los resultados que se encontraron en el experimento de Tasmania con densidad de 10 plantas/m² donde se emplearon líneas yugoslava y china; en las de la línea yugoslava las hojas fueron cosechadas desde inicio de vegetación hasta la completa floración para cada cuarta parte del tallo y se determinó que en la etapa vegetativa justo antes de florecer, la concentración de artemisinina fue muy similar en cada una de las partes, mientras que en la línea china, el momento más temprano de la cosecha fue al inicio de la botonación y en esta etapa la concentración desde la parte superior hasta la última cuarta parte se incrementaron desde 0,12 %, 0,17 %, 0,19 % a 0,22 %.

Con posterioridad, en el otro estudio realizado en EE. UU., donde se emplearon 6 clones también de origen chino, las hojas que fueron tomadas desde la parte superior, central y final del tallo en ambos estadios de desarrollo: vegetativo y de floración, se detectó que la artemisinina estuvo igualmente distribuida.⁵⁵

Como se puede observar en los resultados de los 3 estudios que se analizaron, hay grandes diferencias en el perfil de distribución de la artemisinina en las diversas líneas de A. annua, además se puede pensar que la densidad de población pudiera también ser un factor importante en las diferencias encontradas entre los resultados,^51,56 por ello sería aconsejable explorar este aspecto para elaborar la estrategia de cosecha en las nuevas áreas de producción que se vayan a establecer de esta planta.

 

Ácido artemisínico, precursor de la artemisinina

La disponibilidad limitada de artemisinina, así como también la mayor demanda de drogas antipalúdicas potentes, ha necesitado el desarrollo de métodos de síntesis para su producción. Varios métodos de síntesis total han sido reportados;^8-10,57 sin embargo, en todos, los rendimientos del producto final son bajos y no resulta una alternativa económicamente viable para el montaje de una planta de extracción para la producción a escala comercial. Para compensar esta desventaja se ha pensado en la obtención de artemisinina a partir de precursores de biosíntesis cercana como el ácido artemisinico, del que se plantea puede ser convertido a artemisinina con una eficiencia de hasta 40 %,^58,59 y dado que la abundancia del ácido artemisinico es 10 veces mayor que el de la artemisinina, como se ha informado en varios estudios con material de A. annua de China, la cantidad relativa de este componente se aumentaría en 4 veces.¹⁵ Sin embargo, en una investigación llevada a cabo por este autor, en Australia, Tasmania, con una línea yugoslava que fue trasplantada en el campo en fecha óptima (octubre) se encontró que hubo pobre concentración del ácido en las hojas de la planta completa, la que alcanzó el máximo a mediados de febrero poco antes de inicio de la botonación y luego decreció alrededor de 3 veces en la etapa de completa floración.³³

En estudios desarrollados sobre métodos de conversión del ácido artemisínico a artemisinina, se demostró que el ácido artemisínico puede ser un método viable suplementario o alternativo de obtención de la artemisinina^60-64. La concentración del ácido en esta planta está fuertemente influenciada por la selección de las líneas; en líneas europeas y chinas puede aparecer hasta 10 veces mayor que la de artemisinina como afirmaran los estudios antes mencionados.

En contraposición a ello, en una línea vietnamita donde se estudiaron los cambios del ácido artemisinico, hallaron que en la etapa vegetativa ocurrió lo contrario con la concentración de artemisinina, la que fue 10 veces mayor que la del ácido artemisinico; en la investigación además se confirmó que cuando las plantas fueron muestreadas desde el momento de máximo rendimiento de la hoja, mediados de junio, hasta poco antes de la floración, mediados de octubre, la concentración promedio del ácido artemisinico de la hoja disminuyó en casi 3 veces (0,16 % para 0,06 %) en el período de máximo rendimiento de hojas y en 0,02 % en el de completa floración (10 de noviembre).¹⁶

Posteriormente, en 1995, en otro experimento de campo, también en Australia, pero con una selección china que fue trasplantada en octubre, se verificó que la acumulación del ácido artemisínico se comportó de manera similar a los de la investigación realizada en 1993, porque alcanzó el máximo poco antes de la etapa de inicios de la botonación; aunque en este caso, la concentración del ácido solo disminuyó en alrededor de 30 % en la fase de completa floración.⁵⁶

El análisis de los resultados de los 3 experimentos mencionados indica que ocurren cambios en el ácido artemisínico durante los diferentes estadios de la planta y que la máxima concentración del ácido artemisínico se alcanza al final del estado vegetativo o al inicio del de botonación y después disminuye. La extensión de las disminuciones varía grandemente entre las líneas seleccionadas y, al igual que con la artemisinina, el rendimiento final del ácido depende de los cambios relativos en el rendimiento de material vegetal. El máximo rendimiento en el estudio vietnamita¹⁶ y en el australiano¹⁵ con la línea yugoslava pudo haber sido en la etapa vegetativa. En el estudio de Australia sucedió que la concentración del ácido artemisínico disminuyó 3 veces, mientras que la materia seca (hojas y tallos) solo se duplicó entre la etapa vegetativa tardía y la de completa floración. En contraste para la artemisinina, el momento de máximo rendimiento del ácido artemisínico fue influenciado más por la disminución en la concentración ácida que por el incremento de materia seca en hojas y flores.

Como se observa, existe un número limitado de estudios donde se han relacionado la concentración del ácido artemisínico con el rendimiento de materia seca de hojas, mediante cosechas consecutivas desde la etapa vegetativa hasta la de floración, lo que merece atención.

Desde el aislamiento y la purificación de la artemisinina se han realizado detallados estudios con el ácido artemisinico y otros precursores biosintéticos relacionados en la planta: arteether, arteannuim B y artemisiteno, y la forma en que ellos pudieran actuar para mejorar su calidad medicinal;^65-69 este aspecto debe ser considerado como estratégica selección alternativa.

En Japón publicaron el primer reporte sobre el cultivo de una línea japonesa de A. annua, para lo cual partieron de semillas de una población silvestre originaria de ese país y evaluaron las variaciones estacionales y de posición en las hojas de la planta que ocurría en cuanto a los contenidos de artemisinina, ácido artemisínico, arteannuin B y artemisiteno. Los investigadores comprobaron que el contenido de ácido artemisínico fue el mayor, con un máximo de 1,0 % sobre la base de peso seco, en comparación a lo que se había reportado hasta ese momento para otros cultivares.⁷⁰

En ese sentido, en Vietnam también manifiestan que se estudió el desarrollo del contenido de la artemisinina y de los compuestos relacionados en diferentes períodos de desarrollo de las plantas. Para ello tomaron muestras de hojas durante el período vegetativo (5, 6 y 8 meses de edad), formación masiva de botones (9 meses de edad), completa floración (10 meses de edad) y formación de frutos (más de 10 meses de edad). Los mayores porcentajes de artemisinina (0,86 %) sobre la base de peso seco, se encontraron en las hojas a los 5 meses de edad, donde también se halló el mayor rendimiento de biomasa; con posterioridad el contenido de artemisinina fue bajando de manera gradual. También a esta edad se presentaron los mayores contenidos de ácido artemisínico y de arteannuim B, con 0,16 % y 0,08 % en base seca, respectivamente; en cuanto a artemisiteno, aunque estuvo presente en todos los estados de desarrollo, su promedio fue muy bajo, de 0,002 a 0,009 %.¹⁶

Se monitoreó la concentración de la artemisinina y sus precursores biosintéticos en plantas de A. annua de distintos orígenes geográficos (cultivares de Vietnam, de China, de Alemania, de EE. UU. y de Yugoslavia) y se hallaron considerables diferencias en los contenidos de artemisinina y sus precursores directos, el ácido artemisínico y el ácido dihidroartemisínico, lo que prueba la existencia de quimiotipos: uno con altos niveles de artemisinina y también del ácido dihidroartemisínico, que presentaba niveles relativamente bajos del ácido artemisínico, otro quimiotipo con bajos niveles de artemisinina y del ácido dihidroartemisínico que contenía altos niveles del ácido artemisínico.⁷¹

 

Aislamiento y extracción de artemisinina

En EE. UU. se utilizaron varios solventes con bajo punto de ebullición como diclorometano, cloroformo, éter y acetona y encontraron que el éter de petróleo (30-60 ºC) era el más selectivo y, por consiguiente, debía considerarse el solvente elegido. El extracto preparado a la temperatura ambiente usando material de la planta seco y en polvo es filtrado y propuesto para la cristalización evaporativa. El producto crudo es purificado por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo de cloroformo como eluato.⁷² La recristalización de la artemisinina puede ser efectuada usando etanol,⁷³ ciclohexano⁷² o etanol 50 %.⁴³

La literatura china no provee información sobre métodos de aislamiento para la extracción de la artemisinina a partir de A. annua, pero indica que el éter etílico y el éter de petróleo han sido utilizados como solventes, aunque la extracción con n-hexano por varios días a la temperatura ambiente fue también efectiva.²⁰

En la India, trataron hojas y flores de A. annua secadas al aire con éter de petróleo o n-hexano., la mezcla se filtró y el filtrado se concentró, este residuo concentrado se disolvió con metanol/etanol y se volvió a filtrar para librar impurezas insolubles. El filtrado se pasó por una columna de sílica gel y se desecha el eluato (lo que botó la columna) y se eluyó la columna con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1-1), utilizando un volumen apropiado del solvente; luego se concentró sobre baño de agua a 50 ^oC hasta un volumen que representó alrededor de la cuarta parte del volumen original. Se dejó enfriar y aparecieron cristales de artemisinina en forma de agujas.⁷⁴ Otros investigadores procedieron a realizar la extracción disminuyendo los pasos en el proceso.⁷⁵

La cantidad de artemisinina recobrada depende de la eficiencia del proceso de extracción y la concentración inicial en la planta, hay muy poca información en la literatura concerniente a la artemisinina y su aislamiento a gran escala.

Algunos investigadores han utilizado para el análisis químico de los extractos de la planta, artemisinina y otros compuestos relacionados, la combinación de cromatografía gaseosa y espectrometría de masa;^76-78 otros desarrollaron y validaron un método rápido, sensitivo y selectivo para la cuantificación de artemisinina, arteannuin B, artemisiteno y ácido artemisínico en A. annua mediante cromatografía líquida de alta resolución acoplada a detector de masa⁷⁹ o también por medio de cromatografía gaseosa.⁸⁰

El análisis sobre lo publicado hasta el momento permite argumentar que, al parecer, no es el método de aislamiento el que proporcione incrementos en la producción de artemisinina, sino que probablemente sean la adecuada selección de las líneas y los métodos de cultivo los que produzcan resultados provechosos.

 

Producción de aceite

La planta contiene también como principio activo un aceite esencial,^81,82 del cual se plantea que se ha identificado en EE. UU., en varias líneas de A. annua, altos contenidos en el aceite de determinados componentes específicos de interés comercial;⁸⁰ de igual modo se señala que el aceite tiene un característico aroma dulce, que se ha descrito como herboso, fresco y amargo con matiz alcanforado.⁸³ En Europa Oriental donde A. annua se ha establecido como una planta silvestre por largo período, se ha extraído el aceite comercialmente en Hungría, Rumania y Bulgaria, con un limitado mercado como antibacteriano⁸¹ y con utilización en perfumería, cosmetología y aromaterapia.⁸⁴

El aceite en esta planta está localizado sobre todo en las hojas y flores. En Bulgaria demostraron que todas las partes de la planta contenían aceite esencial, pero que estaba principalmente concentrado en las flores, con un máximo de 3,2 % en flores secas tomadas de plantas en completa floración⁸⁵. Después en Hungría en un experimento de campo, donde se estudió el potencial de esta planta como una fuente de aceite, se ratificó que su máxima concentración estaba en las plantas en el estado de completa floración donde obtuvo rendimientos de aceite de 20 a 40 kg/ha.⁸⁶ Asimismo, en Ucrania se encontró en una selección de plantas de maduración tardía que produjo un rendimiento de aceite de 111 kg/ha con alta calidad para perfumería.⁸⁷

Experimentos más detallados realizados con posterioridad confirmaron que el aceite está principalmente acumulado en las hojas y las flores, con solo trazas en el tallo principal, ramas laterales y raíces, y que la mayor concentración se presentaba en las plantas en el estado de floración.^13,82

En tal sentido, algunos plantean que sería útil considerar en el tamizaje fitoquímico tanto el ácido artemisínico como el aceite esencial, para que en una sola operación se puedan extraer ambos compuestos.³⁹ Se añade que como en el proceso de extracción del aceite por arrastre a vapor se pudo demostrar en experimentos de campo realizados en Australia, EE. UU. y Europa, con selecciones chinas que habían sido cosechadas en estado vegetativo tardío y en completa floración y donde las plantas completas fueron cortadas en pequeños segmentos y el aceite extraído por destilación a vapor durante una hora, en la comparación entre plantas destiladas y no destiladas se encontró que el ácido artemisinico no fue afectado por la destilación, lo que puede representar una estrategia de utilización de esta planta con doble propósito, la obtención de drogas antipalúdicas y del aceite.²⁶

En cuanto a los porcentajes de los constituyentes del aceite en A. annua, diferentes investigadores han reportado en algunos casos, contenidos por encima de 4 % en hojas secas y que en dependencia de la variedad, artemisia cetona o canfor, así serían los principales constituyentes del aceite.^5,88 Otros han señalado que existen variaciones significativas, de esta manera, artemisia cetona varía desde 0,00-63,0 %, 1,8-cineol y canfeno desde 1,5-31,5 % y 5,0-20,0 %, respectivamente;^81,82,89 también se han informado 60 constituyentes químicos individuales en el aceite de esta planta.^81,82

Con posterioridad, en 1993, se hace mención a porcentajes de aceite de 4,0 % y 1,4 % en plantas crecidas de semillas chinas y vietnamitas, respectivamente; además de que los principales constituyentes del aceite chino fueron artemisia alcohol (7,5 %), artemisia cetona (63,9 %), mirceno (5,1 %), alfa-guaineno (4,7 %) y canfor (3,3 %), en tanto que el vietnamita contenía canfor (21,8 %), germacreno D (18,3 %) y 1,8-cineol (3,1 %).⁸³

Los mismos investigadores, en 1994, hicieron alusión a que en el estudio realizado en Vietnam sobre el contenido de aceite y su composición durante un período de desarrollo: período vegetativo (edades de 5, 6 y 8 meses); a los 9 meses de edad con formación masiva de botones; a los 10 meses, en completa floración y con más de 10 meses, en la formación de frutos, encontraron que el máximo contenido de aceite se presentó antes de florecer, 1,9 % v/w, que estuvo compuesto en 55 % de monoterpenos. Añaden que en los otros estados de desarrollo el aceite fue de 0,4 a 1,0 % v/w, y que los principales componentes del aceite fueron canfor y germacreno D.¹⁶

Se alega que el rendimiento más alto de artemisia cetona (80,9 %) lo ofreció A. Annua cultivada en Bulgaria, seguida de una variedad de Holanda (63,9 %) y una de EE. UU. (63,1 %), que además fueron detectados otros monoterpenos menores y se reportaron más de 60 constituyentes químicos en el aceite con una variación marcada en la composición entre la selección usada.⁹⁰ Los autores plantean además que investigaciones realizadas confirman que se producen cambios en el aceite esencial y sus constituyentes, por efecto del momento de cosecha según muestran los trabajos efectuados en Francia;⁹¹ por la época de siembra como se encontró en los estudios efectuados bajo condiciones tropicales ⁹² y también por los diferentes orígenes de las plantas como se halló en cultivos realizados en Finlandia.⁹³

De igual modo, mediante el análisis del aceite acumulado en las flores frescas en Hungría, se corroboró que sufría variaciones, entre 0,48 y 0,81 % y que estaba sobre todo compuesto por artemisia cetona y artemisia alcohol, los que variaron entre 33-75 % y 15,56 %, respectivamente.⁹⁴

Asimismo. se expresa que un número grande de compuestos monoterpénicos se han caracterizado del aceite esencial de esta planta mediante análisis de cromatografía gaseosa acoplada a masa (GC/MS), los que difieren entre las diferentes líneas, que varían entre 0,3 y 0,4 % (v/w).⁴³

Al respecto, se afirma que A. annua es una fuente potencial de aceite esencial y adicionan que existen numerosos reportes, los cuales indican que su rango de variación es grande, desde 0,02 hasta 0,49 %, sobre la base de peso fresco y de 0,04 a 1,9 % sobre la base de peso seco; se expone que en trabajos posteriores llevados a cabo para determinar los constituyentes del aceite esencial (las diferencias en cantidad y calidad) de A. annua, trasplantada en febrero a un suelo arenoso con distancia de plantación de 50 cm entre surcos y 30 cm entre plantas, durante la estación invernal en condiciones de monzón en la parte norte subtropical llana de la India; las hojas fueron cosechadas durante diferentes períodos del crecimiento: inicio de vegetación, vegetación tardía, estado de botonación, estado de floración (hojas e inflorescencias), inicio de fructificación (solo inflorescencias), estado de maduración (solo inflorescencias) y el aceite se obtuvo por destilación mediante GC y GC/MS. Como resultado del estudio se encontró que el contenido de aceite en plantas maduras decreció en las hojas de 0,32-0,14 % y que se incrementó en la inflorescencia de 0,32 a 0,42 %, además se identificaron 34 constituyentes del aceite.⁸⁴

También los investigadores observaron cambios significativos en el perfil químico, el canfor (10,5-44,4 %) fue el mayor constituyente del aceite, seguido de canfeno, artemisia alcohol, germacreno D y 1,8-cineol; otros constituyentes importantes fueron borneol y terpineno-4-ol, sin embargo, la artemisia cetona, reportada como el principal constituyente del aceite de esta planta, se halló en cantidades muy pequeñas. De igual modo se determinó que en las hojas la concentración de canfor fue mayor durante la fase de botonación, pero luego se redujo durante la floración, aunque a través de la inflorescencia retuvo alta concentración; por otra parte la de canfeno fue baja durante el estado vegetativo, pero comenzó a incrementarse durante la floración, tanto en hojas como en inflorescencias, la de artemisia alcohol fue mayor en las hojas en la botonación, pero ya en floración comenzó a disminuir en las hojas y a aumentar en las inflorescencias; en cuanto al germacreno D, su concentración fue mayor durante el estado vegetativo inicial y decreció de modo gradual, en la medida en que las plantas comenzaron a florecer donde entonces se inició poco a poco un ascenso en las inflorescencias. La mayor concentración de 1,8 cineol se detectó en las hojas de las plantas maduras antes de la botonación, mientras que fue baja en las inflorescencias y el borneol fue mayor en las hojas durante la botonación.⁸⁴

En este artículo además se hace referencia a que la concentración de artemisia cetona fue reportada baja en plantas cultivadas en Vietnam bajo similares condiciones.⁸⁴

Se hace énfasis en destacar que aunque en este estudio las plantas crecieron a partir de las semillas obtenidas de la misma población se presentaron cambios drásticos en cuanto a la composición del aceite; en lugar de artemisia cetona, fue el canfor el principal constituyente, seguidos de cafeno y de artemisia alcohol, lo cual demuestra que en la biosíntesis de los constituyentes del aceite de A. annua, al parecer la temperatura desempeña un papel importante, porque fue observada una diferencia significativa entre la temperatura de invierno y la de los meses de monzón en los llanos de la zona norte subtropical de la India, donde el promedio de temperatura usual tiene rangos entre 10 y 26 ºC en el invierno y de 25 y 33 ºC durante la estación de monzón. Teniendo en cuenta que el canfor tiene mayor demanda comercial, porque tiene muchos usos diferentes, el aceite rico en este componente pudiera ser utilizado como una fuente alternativa de este compuesto.⁸⁴

Más recientemente se hace referencia en el documento de la Organización Mundial para la Salud que el contenido de aceite esencial de esta planta, informado en diferentes estudios realizados en China, se encuentra entre 0,20 y 0,25 % y que su principal componente, cerca de 70 %, es el canfeno.²⁸

Sobre la base del análisis de las investigaciones y los resultados relacionados con el aceite esencial de A. annua, se puede señalar que aunque la planta contiene aceptables cantidades, hasta el presente el volumen industrializado ha sido relativamente pequeño, pero se puede inferir que si el cultivo se expande ante el interés creciente por la producción de drogas antipalúdicas, independiente de la concentración del ácido artemisínico relativo a la artemisina, habría un mayor aprovechamiento no solo con este fin, sino también por la presencia del aceite esencial que podría inducir grandes intereses en la industria química, por lo que su cultivo se haría más atractivo desde el punto de vista comercial, además de que puede ser económico considerar una estrategia de utilización de esta planta con doble propósito: la artemisinina obtenida de la conversión del ácido y el aceite esencial.

 

Propiedades farmacológicas

Algunos autores refieren que desde que la artemisinina obtenida de la especie medicinal A. annua fue aislada de la planta por los científicos chinos en 1972, numerosos estudios farmacológicos y clínicos han sido efectuados con esta molécula y algunos de sus derivados, para evaluar su eficacia en contra de la malaria;^1,95,96 investigadores de diferentes partes del mundo han opinado que tiene propiedades antipalúdicas muy potentes.⁹⁷

Es de destacar que no solo la artemisinina y sus derivados tienen efectividad farmacológica, también el aceite esencial que contiene es de interés por su empleo terapéutico como antimicrobiano y antiinflamatorio^69,81,98 y se adiciona que además es efectivo contra catarro y asma.⁹⁹

Se hace alusión a que la artemisinina, principio activo fundamental de A. annua, aniquila de modo directo los parásitos de la malaria mediante un mecanismo que aunque aún no está claro, sí se conoce que su efecto es mayor que el de la quinina, así como que este compuesto y sus derivados son potentes y efectivas drogas para el tratamiento de todos los tipos de malaria, especialmente la malaria cerebral y se han usado como agentes en el tratamiento de schistosomiasis, cáncer, leucemia y arritmia, sin que se hayan observado efectos adversos en los pacientes tratados, aun cuando se ha mostrado que causa neurotoxicidad en altas dosis en algunos animales de experimentación.^25,100-105

Se reconoce que las partes aéreas de esta planta tienen propiedades antibacteriana, antiséptica, febrífuga, y las semillas son usadas en el tratamiento de flatulencias como carminativa y digestiva; los estudios indican que la artemisinina que contiene puede matar además de los protozoarios causantes de la malaria a otros parásitos y bacterias, lo que apoya su uso tradicional para el tratamiento de parásitos gastrointestinales y la diarrea infecciosa.¹⁰⁶

De la hierba A. annua se han sintetizado 2 derivados como nuevos fármacos para curar la malaria: artesunato y arteméter, los que han sido reportados en la lista de medicamentos esenciales por la Organización Mundial de la salud (OMS) entre los más importantes productos de conversión de eficacia antipalúdica que se están desarrollando comercialmente.^100-109 En el presente se ha comprobado la eficacia de los medicamentos desarrollados a partir de esta planta, se trata de la terapia combinada con artemisinina, también conocida como TCA. En estudios llevados a cabo en países endémicos, en 2 millones de casos tratados, se demostró la eficacia, fácil administración, pocos efectos secundarios y baja resistencia de estos medicamentos, por lo que a partir de 2001, la OMS la ha recomendado como tratamiento de primera línea contra la malaria, enfermedad que aún constituye una de las mayores causas de mortalidad en el mundo, por causa del fracaso por la aparición de resistencia de los medicamentos antipalúdicos tradicionales quinina, cloroquina y mefloquina.^2,28

Algunos han señalado que muchas plantas con actividad farmacológica pueden ser fuente de nuevos tratamientos estratégicos, es el caso de A. annua en la que se destacaron los estudios realizados durante finales de la última década del año 2006, no solamente por su actividad antipalúdica, sino también por la profunda citotoxicidad mostrada contra tumores celulares.¹¹⁰

 

CONCLUSIONES

La malaria es una enfermedad de gran incidencia al nivel mundial, con más de 300 millones de infectados y un millón de muertes cada año. Los países más pobres son los más afectados, donde mayormente se llevan a cabo tratamientos con medicamentos antimaláricos convencionales, pero hay una tendencia a la creciente utilización de terapias contra la enfermedad a partir de la medicina tradicional.

En el caso de A. annua, varios estudios realizados dan cuenta de evidencias científicas de su utilización contra la malaria en China y en otras partes del mundo, con elevada efectividad. Otros estudios realizados señalan que no solo la artemisinina y sus derivados tienen efectividad farmacológica demostrada, también su aceite esencial es de interés por su empleo terapéutico como antimicrobiano y antiinflamatorio, además de ser efectivo contra catarro y asma.

En relación con sus partes aéreas se ha estudiado que tienen propiedades antibacteriana, antiséptica, febrífuga y las semillas son usadas en el tratamiento de flatulencias como carminativa y digestiva. Los estudios in vitro indican que la artemisinina que contiene puede matar además de los protozoarios causantes de la malaria a otros parásitos y bacterias, lo que apoya su uso tradicional para el tratamiento de parásitos gastrointestinales y la diarrea infecciosa.

De Artemisia annua L. se han sintetizado 2 derivados como nuevos fármacos para curar la malaria: artesunato y arteméter, los que han sido reportados en la lista de medicamentos esenciales por la Organización Mundial de la Salud (OMS), por su efectividad terapéutica, lo que deja demostrado sus potencialidades y efectividad terapéutica en el tratamiento de esta enfermedad.

 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Tang W, Eisenbrand G. Chinese drugs of plants origin. Chemistry, pharmacology and use in traditional and modern medicine. Berlin: Springer-Verlag; 1992. p. 159-74.

2. Willcox M, Bodeker G, Bordy G, Dhingra V, Folquet J, Ferreira JFS et. al. Artemisia annua as a Traditional Herbal Antimalarial. En: Willcox M, Bodeker G, Rasoanaivo P, editors. Traditional Medicinal Plants and Malaria. CRC PRESS; 2004.

3. McVaugh R. Flora Novo-Galiciana: a descriptive account of the vascular plantsof Western Mexico. En: Anderson WR, editor. Ann Arbor. University of Michigan Press; 1984.

4. The Peoples Republic of China Pharmacopoeia. Vol. 1. Beijing: Chemical Industry Press; 2000.

5. Woerdenbag HJ, Lugt CB, Pras N. Artemisia annua L.: a source of novel antimalarial drugs. Pharm Weekbl. 1990;12:169-81.

6. Woerdenbag HJ, Pras N, Van Uden W, Wallaart TE, Beekman AC, Lugt CB. Progress in the research of artemisinin related antimalarials: an update. Pharm World Sci. 1994;16:169-80.

7. Schmid G, Hofheinz W. Synthesis of qinghaosu. J Am Chem Soc. 1983;105: 624-5.

8. Ravindranathan T, Kumar MA, Menon RB, Hiremath SV. Stereoselective synthesis of artemisinin. Tetrahedron Lett. 1990;31:755-8.

9. Avery MA, Chong WK, Jennings-White C. Stereoselective total synthesis of (+)-artemisinin, the antimalarial constituent of Artemisia annua L. J Am Chem Soc. 1992;114:974-9.

10. Zhou WS, Xu XX. Total synthesis of the antimarial sesquiterpene peroxidase qinghaosu and yingshaosu. Acc Chem Res. 1994;27:211-6.

11. Singh AV, Kaul VK, Mahajan, VP, Singh A, Misra LN, Thakur RS, et al. Introduction of Artemisia annua in India and isolation of artemisinin a promising antimalarial drug. Indian J Pharm Sci. 1986;48:137-8.

12. Singh AV, Vishwakarma RA, Husain A. Evaluation of Artemisia annua strains for higher artemisinin production. Planta Med. 1988;54:475-6.

13. Simon JE, Charles D, Cebert E, Grant L, Janick J, Whipkey A. Artemisia annua L.: A promising aromatic and medicinal. En: Janick J, Simon JE, editors. Advances in New Crops, Oregon: Timber Press; 1990. p. 522-6.

14. Raharinaivo JN. Contribution au lancement de la culture du qinghaosu ou Artemisia annua L. comme plante antipaludique 2 Madagascar. MCmoire de fin d'Etudes. Antananarivo : Ecole SupCrieurs des Sciences Agronomiques; 1993. p. 52.

15. Laughlin JC. Effect of agronomic practices on plant yield and antimalarial constituent of Artemisia annua. Acta Hort. 1993;331:53-61.

16. Woerdenbag HJ, Pras N, Chan NG, Bang BT, Bos R, Van Uden W, et al. Artemisinin, related sesquiterpenes and essential oil in Artemisia annua during one vegetation period in Vietnam. Planta Med. 1994; 60:272-275.

17. Magalhaes PM de. A experimentacao agricola com plantas medicinais e aromaticas. Atualidades Cientificas. 1994;3:31-56.

18. Nussenzweig RS, Long CA. Malaria vaccines: multiple targets. Science. 1994;265:1381-3.

19. McGregor IA. Malaria. En: Cox FEG, editor. The Wellcome Trust History of Tropical Diseases. London: The Wellcome Trust; 1996. p. 230-47.

20. Luo XD, Shen CC. The chemistry, pharmacology and clinical application of qinghaosu (artemisinin) and its derivatives. Med Res Rev. 1987;7:29-52.

21. The Merck Index. 11 ed. New Jersey, E.U.A.: Merck and Co. Inc.; 1989.

22. Tan RX, Zheng WF, Tang HQ. Biologically active substances from the genus Artemisia. Rev Planta Med. 1998;64:295-302.

23. Klayman DL. Weeding out malaria. Nat History. 1989;Oct:18-26.

24. Kumate J. La Investigación Científica de la Herbolaria Medicinal Mexicana. En: La Medicina herbolaria Contemporánea. México: Ed. Conmemorativa Secretaría de Salud; 1993. p. 11-5.

25. Xiao P. Modern Chinese Materia Medica. Vol. 3. Beijing: Chemical Industry Press; 2002.

26. Ferreira JF, Simon JE, Janick J. Artemisia annua: Botany, Horticulture, Pharmacology. Horticultural Reviews. 1997;19:319-71.

27. Muni R, Gupta MM, Dwivedi S, Kumar S. Effect of density on the yields of artemisinin and essential oil in Artemisia annua cropped under low input cost management in North-Central India. Planta Med. 1997;63(4):372-4.

28. WHO. Revised draft: WHO model monograph on good agricultural and collection practice (GACP) of Artemisia annua L. Genove, Suiza: World Health Organization; 2005.

29. Klayman DL. Artemisia annua: From weed to respectable antimalarial plant. En: Kinghorn AD, Balandrin MF, editors. Human Medicinal Agents from Plants. Washington DC: Am Chem Soc Symp Ser.; 1993. p. 242-55.

30. Magalhaes PM de, Delabays N. The selection of Artemisia annua L. for cultivation in intertropical regions. Proceedings of an International Symposium on Breeding Research on Medicinal and Aromatic Plants. Quedlinburg, Germany; 1996. p. 185-8.

31. Magalhaes PM de, Delabays N, Sartoratto A. New hybrid lines of antimalarial species Artemisia annua L. guarantee its growth in Brazil. Cien Cult. 1997;49:413-5.

32. Magalhaes PM de, Debruner N, Sartoralto A, Oliveira J de. New hybrid lines of the antimalarial species Artemisia annua L. Acta Hortic. 1999;502:377-81.

33. Laughlin JC, Heazlewood GN, Beatlie BB. Cultivation of Artemisia annua L. En: Wright CW, editor. Artemisia. London: Taylor and Francis; 2002. p. 159-96.

34. Ferreira JF, Simon JE, Janick J. Developmental studies of Artemisia annua: flowering and artemisinin production under greenhouse and field conditions. Planta Med. 1995;61:167-70.

35. Ferreira JFS, Simon JE, Janick J. Relationship of artemisinin content of tissue-cultured, greenhouse-grown, and field-grown plants of Artemisia annua. Planta Med. 1995;61:351-5.

36. Morales MR, Charles DJ, Simon JE. Seasonal accumulation of artemisinin in Artemisia annua L. Acta Hort. 1993;344:416-20.

37. Magalhaes PM de, Raharinaivo J, Delabays N. Influences de la dose et du type d'azote sur la production en artemisinine de 1'Artemisia annua L. Revue Suisse de Viticulture, Arboriculture et Horticulture. 1996;28(6):349-53.

38. Hernández A, Ortega F, Bosch D, Camacho E, Baisre J, Pérez JM, et al. Clasificación genética de los suelos de Cuba. La Habana: Editorial Academia; 1979. p. 28.

39. Laughlin JC. Agricultural production of artemisinin-A review. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1994;88(Suppl. l):21-2.

40. Srivastava NK, Sharma S. Influence of micronutrient imbalance on growth and artemisinin content in Artemisia annua. Indian J Pharm Sci. 1990; 52:225-7.

41. Prasad A, Ram M, Gutpa N, Kumar S. Effect of different soil on the essential oil yield of Artemisia annua. J Med Aromatic Plant Sciences. 1998;20(3):703-5.

42. Croteau R. Biochemistry of monoterpenes and sesquiterpenes of the essential oils. En: Craker LE, Simon JE, editors. Herbs, spices, and medicinal plants: recent advances in botany, horticulture, and pharmacology. New York: Food Product Press; 1992. p. 81-134.

43. Rajendra S, Dharam C, Sharma R. Phytochemistry of Artemisia annua and the development of artemisinina delived antimalarial agent. En: Wright CW, editor. Artemisia. London: Taylor and Francis; 2002. p.159-196.

44. Brown SA. Biosynthesis and distribution of coumarins in the plant. En: Cumarine, ricerca ed applicazioni, Societk Italiana di Fitochimica; 1990. p. 15-37.

45. Al-Hazim HMG, Basha RMY. Phenolic compounds from various Artemisia species. J Chem Soc Pak. 1991;13:277-89.

46. Shilin Y, Margaret F, Phillipson R, Phillipson D. Qinghaosu antimalarial coordinationg research group Methoxylated flavones and coumarins from Artemisia annua. Phytochemistry. 1989;28(5):1509-11.

47. Bilia AR, Magalhaes PM de, Bergonzi MC, Vincieri FF. Simultaneousanalysis of artemisinin and flavonoids of several extracts of Artemisia annua L. obtained from a commercial sample and a selected cultivar. Rev Phytomedicine. 2006;13(7):487-93.

48. Duke SD, Paul RN. Development and fine structure of glandular trichomes of Artemisia annua L. Int J Plant Sci.1993;154:107-8.

49. Duke SO. Glandular trichomes - A focal point of chemical and structural interactions. Int J Plant Sci.1994;155:617-20.

50. Ferreira JF, Janick J. Floral morphology of Artemisia annua to trichomes. Int J Plant Sci. 1995;156(6):807-15.

51. Charles DJ, Simon JE, Wood KV, Heinstein P. Germplasm variation in artemisinin content of Artemisia annua using an alternative method of artemisinin analysis from crude plant extracts. J Nat Prod. 1990;53:157-60.

52. Acton N, layman DL. Artemisinin, a new sesquiterpene lactone endoperoxide from Artemisia annua. Planta Med.1985;51:441-2.

53. Liersch R, Soicke C, Stehr C, Tiillner HV. Formation of artemisinin in Artemisia annua during one vegetation period. Planta Med.1986;52:387-90.

54. Pras NJ, Visser JE, Batterman S, Woerdenbag HJ, Malingre TM, Lugt CB. Laboratory selection of Artemisia annua L. for high artemisinin yielding types. Phytochem Anal.1991;2:80-3.

55. Ferreira JF, Janick J. Distribution of artemisinin in Artemisia annua. En: Janick J, Simon JE, editors. Proceedings of the Third National New Crops Symposium. Indianapolis, USA;1995. p. 578-84.

56. Laughlin JC. The influence of distribution of antimalarial constituents in Artemisia annua L. on time and method of harvest. Acta Hort.1995;390:67-73.

57. Ravindranathan T. Artemisinin (qinghaosu). Curr Sci.1994;66:35-41.

58. Haynes RK, Vonwiller SC. The development of new peroxidic antimalarials. Chem Austral. 1991;4:64-7.

59. Acton N, Roth RJ. On the conversion of dihydroartemisinic acid into artemisinin. J Org Chem.1992;57:3610-4.

60. Roth RJ, Acton N. A simple conversion of artemisinic acid into artemisinin. J Nut Prod.1989;52:1183-5.

61. Jung MH, ElSohly N, McChesney JD. Artemisinic acid; a versatile chiral synthon and bioprecursor to natural products. Planta Med.1990;56:624.

62. Akhila A, Rani K, Thakur RS. Biosynthesis of artemisinic acid in Artemisia annua. Phytochem. 1990;29(7):2129-32.

63. Vonwiller SC, Haynes RK, King S, Wang H. An improved method for the isolation of qinghao (artemisinic) acid from Artemisia annua. Planta Med. 1993;59:562-3.

64. Gupta MM, Jain DC, Mathur AK, Singh AK, Verma RK, Kumar S. Isolation of high artemisinic acid containing plant of Artemisia annua. Planta Med. 1996;62:280-1.

65. Roth RJ, Acton N. The isolation of sesquiterpenes from Artemisia annua. J Chem Educ. 1989;66:349-50.

66. El-Feraly FS, Ayalp A, Al-Yahaya MA. Convertion of artemisinin to artemisitene. J Nut Prod. 1990;53:66-71.

67. Davidson DE. Role of arteether in the treatment of malaria and plans for further development. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1994;88(Suppl. l):51-2.

68. Vandenberghe DR, Vergauwe AN, Van Montagu M, Van den Eeckhout EG. Simultaneous determination of artemisinin and its bioprecursors in Artemisia annua. J Nut Prod. 1995;58:798-803.

69. Bagchi GD, Jain DC, Kumar S. Arteether: a potent plant growth inhibitor from Artemisia annua. Phytochemistry. 1997;45(6):1131-3.

70. Kawamoto H, Sekine H, Furuya T. Production of artemisinin and related sesquiterpenes in Japanese Artemisia annua during a vegetation period. Planta Med. 1999;65:88-9.

71. Wallaart TE, Pras N, Beekman AC, Quax WJ. Seasonal variation of artemisinin and its biosynthetic precursors in plants of Artemisia annua of different geographical origin: proof of the existence of chemotypes. Planta Med. 2000; 66:57-62.

72. Klayman DL, Lin AJ, Acton N, Scovil JP, Hoch JM, Milhous WK, et al. Isolation of artemisinin (qinghaosu) from Artemisia annua growing in the United States. J Nut Prod. 1984;47:715-7.

73. Anon. Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group. Antimalarial studies on qinghaosu. Chim Med J. 1979;92:811-6.

74. Thakur RS, Vishwakarma RA. Artemisia annua L. a valuable source of the antimalarial artemisinin. CSIR News Bulletin (India). 1990;40:26-9.

75. Haynes RK, Vonwiller SC. Extraction of artemisinin and artemisinic acid: preparation of artemether and new analogues. Trans Roy Soc Trop Med Hyg. 1994;88:23-6.

76. Woerdenbag HJ, Pras N, Bos R, Visser JF, Hendriks H, Malingrt TM. Analysis of artemisinin and related sesquiterpenoids from Artemisia annua L. by combined gas chromatography/mass spectrometry. Phytochem Anal. 1991;2:215-9.

77. Maillard MP, Wolfender JL, Hostettmann K. Use of liquid chromatographythermospray mass spectrometry in phytochemical analysis of crude plant extracts. J Chromatogr. 1993;647:147-54.

78. Bicchi C, Rubiolo P. High-Performance Liquid Chromatographic particle beam Mass Spectrometric analysis of sesquiterpene lactones with different carbon skeletons. J Chromatog. 1996;727:211-21.

79. Van Nieuwerburgt FC, Vande Casteele SR, Maes L, Goosens A, Inze D, Van Boexlaer J, et al. Quantitation of artemisinin and its biosynthetic precursors in Artemisia annua L. by high performance liquid chromatography-electrospray quadrupole time of flight tanden mass spectrometry. J Chromatogr A. 2006; 1118(2):180-7.

80. Sipahimalani AT, Fulzele DP, Heble MR. Rapid method for the detection and determination of artemisinin by gas chromatography. J Chromatogr. 1991;538:452-5.

81. Lawrence BM. Progress in essential oils. Perfumer Flauorist. 1990;15:63-4.

82. Charles DJ, Cebert E, Simon JE. Characterization of the essential oil of Artemisia annua L. J Ess Oil Res. 1991;3:33-39.

83. Woerdenbag HJ, Ros R, Salomons MC, Hendriks H, Pras N, MalingrC TM. Volatile constituents of Artemisia annua (Asteraceae). Flav Fragr J. 1993;8:131-7.

84. Bagchi GD, Haider F. Dwivedi PD, Singh A, Naqvi A. Essential oil constituents of Artemisia annua during different growth periods at monson conditions of subtropical north Indian plain. J Essential Oil Res. 2003;15:121-4.

85. Georgiev E, Genov N, Christova N. Changes in the yield and quality of essential oil from wormwood during growth. Rasteniev Nauki. 1981;18(7):95-102.

86. Galambosi B. Results of cultural trials with Artemisia annua. Herba Hungarica. 1982;21(2/3):119-25.

87. Kapelev IG. Brief results from the introduction of essential oil plants of the wormwood genus. Bulletin Gosudarstvennogo Nikitskogo Botanicheskogo Sada. 1984;54:60-5.

88. Woerdenbag HJ, Ros R, Salomons MC, Hendriks H, Pras N, MalingrC TM. Volatile constituents of Artemisia annua. Planta Med. 1992;58:682.

89. Libbey LM, Sturtz G. Unusual essential oil grown in Oregon II. Artemisia annua L. J Essent Oil Res. 1989;1:201-2.

90. Ahmad A, Mishra LN. Terpenoids from Artemisia annua and constituents of its essential oil. Phytochem. 1994;37:183-6.

91. Chalchat JC, Garry RP. Influence of harvest time on yield and composition of Artemisia annua oil produced in France. J Essent Oil Res. 1994;6:261-8.

92. Ram M, Gupta M, Dwivedi S, Kumar S. Effect of plant density on the yield of artemisinin and essential oil in Artemisia annua cropped under low input cost management in North-Central India. Planta Med. 1997;63(4):372-4.

93. Holm Y, Laakso I, Hiltunen R, Galambosi B. Variations in the essential oil composition of Artemisia annua L. of different origin cultivated in Finlandia. Flav Fragr J. 1997;12:241-6.

94. Hethelyi EB, Cseko IB, Grosy M, Mark G, Palinkas JJ. Chemical composition of Artemisia annua essential oils from Hungary. J Ess Oil Res. 1995;7:45-8.

95. Hien TT, White NJ. Qinghaosu. Lancet. 1993;341:603-8.

96. Benakis A. Qinghaosu and its derivatives. Jap J Trop Med Hyg. 1996;24(Suppl. 1):101.

97. White NJ. Artemisinin: Current status. Transact Royal Soc Trop Med & Hyg. 1994;88(Suppl. l):3-4.

98. Bhakuni RS, Jain DC, Sharma RP. Phytochemistry of Artemisia annua and the development of artemisinin derived antimalarial agent. En: Wright CW, editor. Artemisia. London: Taylor & Francis; 2002. p. 211-48.

99. Qiu Q, Zhaojie C, Tingli L, Shang T. Study of chemical constituents of volatile oil from Artemisia annua L. by GC/MS. Chinese Traditional Patent Medicine. 2001;23(4):278-80.

100. Da D, Xu Ch, Cai JC. Derivatives of arteannuim with antileukemia activity. Acta Pharmaceutica Sinica. 1992;27(4):317-9.

101. Jiang Yan. Study of artehemether activities in antischistosomiasis. Pharmacol China. 1992;18(3):280.

102. Xu J, Zhang Y. Pharmacology and toxicology of artemisinin and its derivates. J Zheijiang Med Univ. 1996;25(1):43-6.

103. Chen Y, Zhu S, Chen H. Advances in study of artemisinin and its derivates anti-malarial drugs. Acta Pharm Sinica. 1998;33(3):234-9.

104. Wang H, Yan B, Luo D. Study on anti-arrhythmia activity of artemisinin. Chinese Pharmacol Bull. 1998;14(1):94.

105. Liu C, Wang Y, Ociyang F. Advances in Artemisinin Research. Prog Chem. 1999;11(1):41-8.

106. White NJ. Assessment of the pharmacodynamic properties of antimalarial drugs in vivo. Antimicrobial Agents Chem. 1997;41:1413-22.

107. White NJ, Waller D, Crawley J, Nosten F, Chapman D, Brewster D, et al. Comparison of arthemether and chloroquine for severe malaria in Gambian children. Lancet. 1992;339:317-21.

108. Roche G, Helenport JP. The view of the pharmaceutical industry. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1994;88(Suppl. 1):57-8.

109. Hien TT, Day NP, Phu NH. A controlled trial of artemether or quinine in Vietnamese adults with severe falciparum malaria. N Engl J Med. 1996;335:76-83.

110. Effert T. Antiplasmodial and antitumoral activity of artemisinin from bench to beside. Planta Med. 2007;73:299-309.

 

 

Recibido: 10 de agosto de 2009.
Aprobado: 30 de noviembre de 2009.

 

 

Dra. C. Lérida Acosta de la Luz. Estación Experimental de Plantas Medicinales "Dr. Juan Tomás Roig". Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM). Correo electrónico: [e-mail]