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Introducción
El cáncer de próstata (CP) es actualmente el segundo tumor maligno no cutáneo más comúnmente diagnosticado en hombres (13,5%) después del broncopulmonar (14,5%) a nivel mundial. En el año 2018 se reportaron 1 276 106 casos nuevos de CP, ascendiendo a 358 989 los fallecidos por esta causa.1) En los Estados Unidos de América, dicho tumor es el más frecuente en varones después del cáncer de piel, y constituye la segunda causa principal de muerte tras el cáncer pulmonar. Datos similares se reflejan en países de Latinoamérica y el Caribe donde cerca de 413 000 nuevos casos y 85 000 muertes ocurren cada año a causa de esta enfermedad.2)
En Cuba, los tumores malignos representan la segunda causa de mortalidad desde el año 1958, precedidos de las enfermedades cardiovasculares. De acuerdo con datos del Anuario Estadístico de Salud de 2018, en su edición 2019, el CP fue el segundo con mayor incidencia en el 2018, detrás del cáncer de piel en los hombres, y ocupó también el segundo puesto de mayor mortalidad con 3189 fallecidos después del cáncer tráqueobroncopulmonar.3
Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado la asociación de la obesidad con diferentes patologías oncológicas, incluyendo al cáncer de próstata.4,5La obesidad es el segundo factor de riesgo modificable más importante para tumores sólidos, sólo después del tabaco.5,6Según estimaciones recientes de la OMS, desde 1975 la obesidad se ha casi triplicado en todo el mundo y hoy en día constituye uno de los mayores desafíos para la salud individual y colectiva. En países desarrollados como Estados Unidos de Norteamérica, el 70% de los adultos mayores de 40 años tienen sobrepeso y el 30% son obesos. No obstante, en Latinoamérica y el Caribe la prevalencia de obesidad se sitúa por encima del 30% en todos los países y aumenta continuamente.7Cuba, por su parte no se encuentra al margen de esta situación global pues la prevalencia del exceso de peso (que reúne sobrepeso + obesidad) en la población adulta ha evolucionado desde un 35.5% en 1982 hasta un 44.3% en el 2012, lo que representa un crecimiento anual del 0.3% de acuerdo con un estudio realizado en 2013.8
El cáncer de próstata suele diagnosticarse tardíamente en obesos debido a que el exceso de tejido adiposo dificulta la detección del tumor al interferir en la exploración física (dificultad para realizar el tacto rectal) y en la confiabilidad de exámenes de diagnóstico complementarios como el Antígeno Prostático Específico (PSA, por sus siglas en inglés).9Diferentes estudios internacionales han demostrado que los hombres obesos tienen menores concentraciones séricas de PSA que aquellos que poseen un peso normal, posiblemente debido a una menor actividad androgénica (niveles más bajos de testosterona) y/o a un mayor volumen plasmático (hemodilución), dificultando la detección precoz del CP, ya que la biopsia prostática se indica generalmente cuando las concentraciones de PSA superan los 4 ng/mL.9,10 Este factor podría ser responsable del diagnóstico tardío del CP en los individuos obesos al enmascarar una concentración de PSA que en un hombre con peso normal sería indicativa de biopsia. De ahí que existan cada vez más evidencias que indican que la obesidad puede estar asociada a mayor riesgo de presentar CP en etapas avanzadas al momento de su diagnóstico.
En este contexto se desarrolló un estudio para corroborar estos hallazgos con el objetivo de identificar la relación entre la obesidad y la agresividad del cáncer de próstata al momento de su diagnóstico en el Hospital Provincial “Carlos Manuel de Céspedes” de Bayamo, Granma. Se determinó la relación entre el índice de masa corporal (IMC) y las variables: PSA pre-biopsia, suma de Gleason y estadio clínico (EC). Conocer la relación entre estas variables, particularmente en pacientes obesos diagnosticados con CP en la provincia de Granma, tendría gran impacto en la prevención, vigilancia y tratamiento de esta enfermedad oncológica.
Métodos
Se realizó un estudio transversal y analítico en la consulta de Uro-oncología del Hospital Provincial “Carlos Manuel de Céspedes”, de Bayamo, Granma, Cuba, durante el período comprendido desde el 1ro de enero de 2018, hasta el 31 de diciembre de 2020.
Se seleccionaron 136 pacientes con diagnóstico de CP, obtenido a través de biopsia transrectal según el protocolo de toma de biopsias del hospital y revisadas por el servicio de anatomía patológica del mismo, en los que se tuvieron en cuenta criterios de inclusión como: una edad mayor de 40 años y la firma de un consentimiento informado por escrito de su participación voluntaria en el estudio. No se incluyeron los pacientes que presentaron antecedentes familiares de CP o de cáncer primario en otro órgano. Tampoco aquellos con historia de ingestión de medicamentos que hubiesen alterado el PSA pre-biopsia como: los inhibidores de la 5 alfa reductasa (finasteride, dutasteride), o tratamiento hormonal (estrógenos, análogos de la LHRH, antagonista de la LHRH, antiandrógenos esteroideos o no esteroideos). Por último, fueron descartados los sujetos con desnutrición o bajo peso (IMC ≤ 18,5 Kg/m²).
En la totalidad de los casos se realizó un examen físico general y urológico pre-biopsia que incluyó fundamentalmente el tacto dígito rectal y determinación del estado nutricional a través del cálculo del Índice de Masa Corporal (IMC), para el cual se registró el peso en kilogramos (Kg) y la talla en metros (m) de cada paciente. El equipo utilizado fue una balanza con tallímetro de precisión marca HealthScale.
Para una mejor organización de los resultados se distribuyeron los pacientes según grupos de edades: de 40 - 60, 61 - 80 y mayores de 80 años. La valoración del estado nutricional de cada paciente se hizo según la escala de valores propuesta por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para determinar el IMC, el cual se calculó dividiendo el peso, expresado en kilogramos, entre la altura, en metros cuadrados [kg/m²], considerando: normopeso los individuos con IMC (18,5 - 24,9), sobrepeso IMC (25 - 29,9) y obeso IMC ≥ 30.
El valor del PSA total pre biopsia, se agrupó según los intervalos: (4.1-10 ng/ml, 10 - 20 ng/ml, >20 ng/ml), y la suma de Gleason [2 - 4 bien diferenciado, 5 - 6 moderadamente diferenciado, 7 (3+4) moderadamente diferenciado o (4+3) pobremente diferenciado, 8 - 10 indiferenciado]. El Estadio Clínico de adenocarcinoma de próstata se determinó mediante el sistema de clasificación TNM del Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer (AJCC) 2010, el cual permitió clasificar la enfermedad en una de sus 3 variantes clínicas:
No obstante, para un mejor análisis de los datos fue preciso tratar el estadio clínico en CP avanzado y CP no avanzado.
Los datos fueron recogidos de las historias clínicas de cada paciente y de los informes de biopsias emitidas por el departamento de Anatomía Patológica de la institución y luego vertidos en una boleta de recolección confeccionada según los objetivos propuestos y criterios de los autores de la investigación que incluyó las variables: edad, IMC, valor del PSA total pre-biopsia, suma de Gleason y estadio clínico del CP.
Para el resumen y presentación de la información se utilizaron las frecuencias absolutas y relativas. El análisis de asociación entre las variables estudiadas se realizó a través de la prueba de Tukey y la U de Mann-Whitney. El procesamiento estadístico se realizó con el auxilio del programa PASW Statistics 24.
En la investigación se respetaron los preceptos éticos estipulados para los estudios biomédicos. No se aplicaron maniobras experimentales y la información fue procesada de forma confidencial.
Resultados
El grupo de voluntarios analizados estuvo constituido por 136 pacientes con CP con una edad promedio de 66,1 años (49 - 87). La media del valor del PSA pre-biopsia fue de 33,0 ng/mL (8,9 - 80), y el IMC promedio 27,1 kg/m2 (19,3 - 34,8). Al estratificar a los pacientes de acuerdo al IMC, observamos que el 41,2% (56) de ellos tenía sobrepeso, el 28,7% (39) eran obesos y un 30,1% (41) se encontraba dentro de su peso. En 38,2% (52) de los casos la Suma de Gleason estuvo entre 8 y 10. (Tabla 1)
Tabla 1. Distribución de la población estudiada según: edad, IMC, PSA y suma de Gleason.
Fuente: Historia Clínica y registro de biopsias del departamento de Anatomía Patológica.
Al distribuir a los pacientes según el estadio clínico, se observó que el 58,8% presentaba un CP avanzado (≥ cT3), de los cuales, el 52,9% se encontraba en una etapa localmente avanzada de la enfermedad al momento del diagnóstico. (Tabla 2)
Tabla 2. Distribución de la población estudiada según el estadio clínico del CP.
| Variable | No (136) | % | ||
|---|---|---|---|---|
| Estadio Clínico | No avanzado | Localizado | 56 | 41,2 |
| Avanzado 80 (58,8%) | Localmente avanzado | 72 | 52,9 | |
| Metastásico | 8 | 5,9 | ||
Fuente: Historia Clínica
Luego de analizar a la población en estudio de acuerdo al IMC y los valores estadísticos de PSA total, se observó que los sujetos con IMC entre 18,5 - 24,9 kg/m2, es decir con un peso normal, presentaron un PSA promedio de 37,1 ng/ml, mientras que los voluntarios con sobrepeso (IMC de 25 - 29,9 kg/m2), tuvieron un valor de PSA promedio de 31,5 ng/ml; y los obesos (IMC ≥ 30 kg/m2), un PSA promedio de 30,8 ng/ml.
La prueba de Tukey mostró que las relaciones entre los valores promedios del PSA total, en función del IMC, no fueron estadísticamente significativas entre sí, pues en todas se obtuvo siempre una p > 0,05; sin embargo, hubo una tendencia a disminuir el valor del PSA a medida que aumentaba el IMC (Tabla 3).
Tabla 3. Distribución de la población estudiada según estadísticos del PSA y el IMC, asociado a la prueba de Tukey.
| IMC | Estadísticos PSA (ng/ml) | Comparaciones múltiples Prueba de Tukey | |||
| Media | IC 95 % | Relación | p - valor | ||
| Normopesos | 37,1 | 32,0 - 42,3 | Normopesos - Sobrepesos | 0,483 | |
| Sobrepesos | 31,5 | 27,2 - 35,8 | Normopesos - Obesos | 0,586 | |
| Obesos | 30,8 | 25,8 - 35,8 | Sobrepesos - Obesos | 0,997 | |
Fuente: Historia Clínica.
La suma de Gleason resultó mayor a medida que aumentaba el IMC, pues en los individuos normopesos (IMC de 18,5 - 24,9 kg/m2), el promedio de los valores de la suma de Gleason fue 5,8 mientras que los voluntarios con sobrepeso (IMC de 25 - 29,9 kg/m2), tuvieron una suma de Gleason promedio de 7,0 y en los obesos (IMC ≥ 30 kg/m2), dicho promedio fue 8,0. De manera general, se observó que en los pacientes con IMC ≥ 30 kg/m2 predominó el cáncer de próstata de alto grado (Gleason ≥ 8,0).
En el análisis de estos resultados también se empleó la prueba de Tukey, para comparaciones múltiples de parejas de medias del puntaje de Gleason en los tres grupos nutricionales, obteniéndose en todos los casos un valor de p<0,003. Esto indica que existió correlación directa, estadísticamente significativa, entre el IMC y el grado tumoral (suma de Gleason). Tabla 4.
Tabla 4. Distribución de la población estudiada según estadísticos de la suma de Gleason y el IMC, asociado a la prueba de Tukey.
| IMC | Estadísticos Suma de Gleason | Comparaciones múltiples Prueba de Tukey | |||
| Media | IC 95 % | Relación | p - valor | ||
| Normopesos | 5,8 | 5,3 - 6,3 | Normopesos -Sobrepesos | 0,000 | |
| Sobrepesos | 7,0 | 6,6 - 7,5 | Normopesos - Obesos | 0,000 | |
| Obesos | 8,0 | 7,7 - 8,3 | Sobrepesos - Obesos | 0,003 | |
Fuente: Registro de biopsias del departamento de Anatomía Patológica.
Al analizar el IMC con el estadio clínico, se observó que el porcentaje de pacientes con CP avanzado era mayor conforme aumentaba el IMC, y predominó en los individuos obesos con el 42,4% de los casos, a la vez que estuvo presente en la totalidad de los integrantes de ese grupo nutricional. Por otro lado, el mayor porcentaje de pacientes con diagnóstico de CP clínicamente localizado se ubicó en el grupo de los normopesos con un 52,3% de los casos; observándose además una disminución en el porcentaje de individuos que tuvieron esta etapa clínica según aumentaba el IMC. Para el análisis de asociación se empleó la prueba de Mann-Whitney, la cual demostró que hubo una relación directa, estadísticamente significativa entre el IMC y el estadio clínico (p=0.000). (Tabla 5)
Tabla 5. Distribución de la población estudiada según IMC y estadio clínico.
| IMC | Estadio Clínico | Total | ||||
| Cáncer de próstata avanzado | Cáncer de próstata no avanzado | |||||
| No | % | No | % | No | % | |
| Normopesos | 18 | 19,6 | 23 | 52,3 | 41 | 30,1 |
| Sobrepesos | 35 | 38,0 | 21 | 47,7 | 56 | 41,2 |
| Obesos | 39 | 42,4 | 0 | 0,0 | 39 | 28,7 |
| Total | 80 | 100,0 | 56 | 100,0 | 136 | 100,0 |
Fuente: Historia Clínica.
Prueba: U de Mann Whitney (p = 0,000).
Discusión
La asociación epidemiológica entre obesidad y CP avanzado, es un tema que aún requiere de estudio debido a la prevalencia de ambas enfermedades en gran número de hombres a nivel global. Después de la edad, de la historia familiar y de la raza, existen pocos factores de riesgo bien establecidos para el cáncer de próstata. Sin embargo, la obesidad, a diferencia de estos clásicos factores, constituye uno de los factores modificables y prevenibles que más se relaciona con el cáncer de próstata y otras patologías oncológicas.5,11
Estudios recientes revelan que el IMC se relaciona de manera inversa con el PSA total, por lo que los individuos con obesidad suelen presentar menores valores de este marcador conforme aumenta el IMC.6,10,12,13) También se estima que los pacientes con IMC >30 kg/m2 tienen un valor de PSA de un 10 a 32% menor que los sujetos con peso normal.9
Entre las teorías que tratan de explicar esta disminución de la concentración de PSA; destaca la posibilidad de que los hombres obesos tienen niveles bajos de testosterona, provocando una disminución en la secreción de PSA por la próstata, debido a que la producción de este se encuentra sometida a control androgénico, y el PSA que se libera y pasa al suero se encuentra probablemente hemodiluido por un mayor volumen plasmático presente en estos individuos, provocando niveles bajos del mismo. Por consiguiente, los bajos niveles de este marcador en hombres obesos y/o con sobrepeso podrían enmascarar un CP, dificultando su detección precoz, ya que la biopsia prostática se indica por lo general cuando las concentraciones de PSA superan los 4 ng/ml.6,9 Reforzando esta teoría, se reporta que la obesidad también dificulta la realización del tacto rectal. Esto explica por qué múltiples investigaciones coinciden en que la obesidad puede estar asociada a mayor riesgo de presentar CP en etapas avanzadas al momento del diagnóstico.6,12
En la presente investigación no se encontró asociación significativa entre el PSA y el IMC, sin embargo, el valor del PSA mostró una tendencia a disminuir en la medida que aumentó el IMC. Estos hallazgos pudieran estar relacionados con un estadio clínico avanzado en los pacientes obesos al momento del diagnóstico, justificando de esta forma las cifras elevadas de PSA y no la presencia de niveles bajos de este marcador como se ha visto fundamentalmente en etapas localizadas del tumor o en aquellos varones mayores de 45 años libres de enfermedad prostática excedidos de peso.
Al realizar el análisis de la suma de Gleason respecto al IMC, en el actual estudio, se observó una asociación directa entre el IMC y el grado tumoral. Los varones obesos se asociaron en mayor medida a adenocarcinomas de próstata mal diferenciados al momento del diagnóstico. Estos resultados coinciden con los de otros investigadores, que como Linden Castro et al, demostraron que la obesidad se asocia a CP de alto grado de diferenciación, lo cual sugiere que la obesidad puede estar relacionada con un comportamiento biológico más agresivo.6
De manera paralela, otros trabajos han evidenciado que existe una asociación directa entre la obesidad y el riesgo de CP de alto grado histológico y enfermedad avanzada, mostrando incluso un peor pronóstico y mayor riesgo de recurrencia bioquímica.6,12 Ejemplo de estos trabajos lo constituye el realizado por Gong y colaboradores, en 10,258 varones que se sometieron a biopsia por punción, en el cual al comparar hombres con IMC<25 con hombres obesos (IMC>30), encontraron una reducción del 18% del riesgo de CP de bajo grado (Gleason<7) en los pacientes con IMC>30 (OR: 0.82; IC95%: 0.69-0.98) y un aumento en un 29% del riesgo de CP de alto grado (Gleason>7) (OR: 1.29; IC95%: 1.01-1.67) en los individuos de ese mismo grupo nutricional, o alternativamente un 78% de riesgo de CP con Gleason 8-10 (OR1.78; IC95%:1.10-2.87) en pacientes obesos. Esto sugiere que la obesidad se asocia con un riesgo menor de enfermedad de bajo grado pero con un riesgo de enfermedad de alto grado o CP clínicamente avanzado. (14) Contrario a estos resultados, Presti y colaboradores, encontraron que el IMC no se relaciona con el grado tumoral y que el IMC normal se asocia de manera significativa con tumores de mayor tamaño. (15
Es importante destacar que la mayoría de los estudios reportados inicialmente, referentes a la asociación entre obesidad y cáncer de próstata, examinaban de manera general al CP sin diferenciarlo en estadio o grado, mostrando resultados contradictorios. Sin embargo, cuando se examina a este tumor de manera individual por estadio y grado surge un patrón interesante. Varios estudios prospectivos han mostrado resultados análogos a lo expresado con anterioridad.6,12,13,16) Uno de ellos, realizado por Rodríguez C. y colaboradores, demostró en 69 991 varones que el IMC se asocia de manera inversa con el CP clínicamente localizado o de bajo riesgo, pero mostró una correlación positiva con el CP localmente avanzado o de alto riesgo, así como una relación directa del IMC y riesgo de enfermedad metastásica o CP fatal.16) Resultados similares a este último trabajo fueron obtenidos en la actual investigación, los que revelaron una relación directa entre obesidad y estadio clínico elevado. Estos hallazgos sugieren un aumento de la severidad del CP en obesos, situación que se refuerza si tenemos en cuenta que estas personas suelen presentar también tumores de alto grado histológico al momento de realizarse el diagnóstico, como se pudo evidenciar en este estudio. No obstante, el hecho de que algunos estudios demuestren resultados mixtos, con predominio de que la obesidad se asocia a cáncer de próstata de alto grado y a etapas clínicas avanzadas al momento de su diagnóstico, sugiere que aún existen algunos factores biológicos que no son completamente entendidos.
Se han propuesto 3 mecanismos biológicos para explicar la asociación entre la obesidad y el cáncer de próstata. La obesidad se relaciona íntimamente con el síndrome metabólico con resistencia a la insulina e hiperinsulinemia; la exposición a niveles elevados de insulina y al factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) de síntesis hepática, ha sido implicada en la carcinogénesis de órganos sólidos, incluyendo el cáncer de próstata, donde estos factores cumplen un papel relevante en la iniciación y progresión de este tumor maligno.6,17-19
Paralelamente, la obesidad también se asocia con niveles bajos de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), que pueden incrementar la fracción de testosterona biológicamente disponible, la cual ha sido implicada como causa potencial de CP y como facilitadora de la progresión hacia el CP avanzado, no obstante, existe un gran debate en la influencia de los andrógenos y el CP.6,20) Morgentaler et al, demostraron que los varones de mayor edad presentan CP agresivo, y estos hombres tienden a tener niveles de testosterona bajos. A pesar de todos estos resultados, el mecanismo preciso por lo cual ocurre esto aún es desconocido.21
La obesidad produce un estado de inflamación subclínico crónico, caracterizado por la producción anómala de varios factores de crecimiento conocidos como adipoquinas (leptina y adiponectina). Estas pueden influir en procesos carcinogénicos a través de una disminución (adiponectina) o un aumento (leptina) en la secreción de interleukina-6 (IL-6) y/o factor de necrosis tumoral alfa TNFα. O sea que, la leptina se encuentra elevada en pacientes obesos y produce una actividad pro-tumoral, la cual afecta a las líneas celulares del CP, induciendo proliferación, inhibiendo la apoptosis e incrementando la migración de estas. En contraste con esto, la adiponectina se encuentra disminuida de manera importante en pacientes con CP metastásico versus aquellos con CP localizado. (6,22-24)
La obesidad se encuentra asociada a la elevación de varias interleucinas, en especial la interleucina-6, cuya fuente principal de producción es el tejido adiposo. Las células del CP producen interleucina-6 y expresan su receptor, permitiendo que respondan de una manera pleiotrópica, pro-inflamatoria y de manera autocrina en pacientes con CP, y se ha llegado a establecer una relación con la progresión de la enfermedad. (23,24)
Sumando todas estas alteraciones, y según lo observado en el presente trabajo, los autores del mismo consideran que la obesidad influenciaría el desarrollo del cáncer de próstata al asociarse a un mayor riesgo de CP avanzado y pobremente diferenciado al momento de su diagnóstico, debido a las dificultades en la detección precoz en sujetos obesos.
Es un desafío para la Urología hallar técnicas de diagnóstico precoz más apropiadas para este grupo de personas ya que, como se ha visto, el punto de corte establecido tradicionalmente para el PSA, de 4ng/ml, puede estar enmascarando muchos procesos prostáticos malignos, demorando su diagnóstico temprano mediante biopsia. Razón por la cual, en individuos con sobrepeso u obesidad este valor crítico debería ajustarse, de modo que el punto de corte decisivo para biopsia se situaría cada vez más bajo a medida que aumenta el IMC del individuo.
