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INTRODUCCIÓN
El cáncer de cuello uterino (CCU) se considera la cuarta neoplasia más común en las mujeres a nivel global y es causa importante de morbi-mortalidad. Según la OMS, la incidencia en 2020 fue de 604 000 nuevos casos y fallecieron 342 000 mujeres en todo el mundo. Alrededor del 90 % de estos casos provienen de países de bajos y medianos ingresos, cuya población incluida en el tamizaje precoz y la prevención (vacunación) aún es baja.1 En Cuba, a pesar de estar implementado el Programa de Detección Precoz, el CCU ocupa el quinto lugar y cada año fallecen más de 500 mujeres, por lo que continúa siendo un importante problema de salud.2
Las lesiones en el cuello uterino se presentan con mayor frecuencia en las mujeres adultas jóvenes; y son producidas, en más del 95 % de los casos, por la infección provocada por el virus del papiloma humano (VPH).1,3 Este, por lo general, se trasmite por contacto piel a piel durante las relaciones sexuales desprotegidas, la mayoría de las veces al comienzo de la sexualidad. Se considera en la actualidad la principal infección de trasmisión sexual (ITS) en hombres y mujeres.4,5
El progreso de las lesiones de premalignas a malignas depende del tipo de virus que afecta la mucosa (oncogénico o no), de la persistencia y carga viral y de la inmuno-competencia para resolver la infección.3) Aunque el virus es la causa necesaria para que ocurra la lesión, no todas las mujeres enferman; lo cual podría deberse a factores genéticos y/o ambientales que se adicionan e incrementan el riesgo a padecerla.5,6
Por tales razones, el objetivo del presente estudio es determinar la asociación de factores de riesgo genéticos y ambientales en mujeres con lesiones intraepiteliales de bajo y alto grado en cuello uterino.
MÉTODOS
Se realizó un estudio analítico transversal desde la perspectiva epidemiológica, con diseño de casos y controles, en el laboratorio de Química Sanguínea de la Unidad de Investigaciones Biomédicas, perteneciente a la Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara. La selección de los pacientes se llevó a cabo en la consulta de Ginecología (Patología de cuello) del Policlínico «Chiqui Gómez Lubián» de Santa Clara, provincia Villa Clara, durante los años 2018-2021.
Se estudiaron, en total, 213 mujeres entre 20 y 65 años, que dieron su consentimiento para participar en la investigación. Estas fueron seleccionadas según criterios de inclusión y exclusión. Se conformaron tres grupos: el primero, constituido por 99 mujeres diagnosticadas con lesiones intraepiteliales de bajo grado, que incluyó casos VPH positivos y/o neoplasia intraepitelial cervical grado I; el segundo, por 54 mujeres positivas a lesiones intraepiteliales de alto grado, que incluyó casos con neoplasias grado II, III o carcinoma in situ; y el tercero, con 60 mujeres supuestamente sanas tomadas como control. El diagnóstico en los tres grupos se confirmó por cito-histología, colposcopia, biopsia o análisis del genotipo del virus.
Al total de mujeres seleccionadas se les aplicó, como instrumento, un cuestionario validado por expertos; que incluyó información personal, antecedentes médicos personales y familiares, estilos de vida y exposiciones previas. Además, se recopilaron datos del diagnóstico mediante revisión de historias clínicas, tarjetas de citología orgánica, biopsias y complementarios de laboratorio.
Operacionalización de variables:
Edad de debut: años cumplidos al momento del diagnóstico de la enfermedad.
Factores genéticos: incluyeron el genotipo del VPH de alto riesgo oncogénico (VPH-AR), confirmado en un grupo de mujeres con lesiones de bajo y alto grado y el supuesto virus positivo en los demás casos, como reporta la literatura; antecedentes familiares de CCU, de otro cáncer ginecológico (endometrio, ovario o mama) u otro tipo de cáncer de cualquier localización, en familiares de primero, segundo o tercer grado de parentesco. La presencia se definió: Sí o No.
Factores ambientales: exposición, al menos durante dos años, al humo de tabaco (fumador activo: cinco o más cigarrillos diarios, fumador pasivo: exposición en residencia o trabajo); a bebidas alcohólicas (cerveza, ron, vinos o licores: dos copas o más a la semana); a manipulación de sustancias tóxicas (derivados de petróleo, pesticidas u otros teratógenos); a gases producidos por combustión (humo de carros, industrias, fábricas) o quema (leña, carbón, paja, desechos sólidos), en zona de trabajo o residencia; y a rayos X. La exposición se consideró riesgo y se definió: Sí o No.
Factores relacionados con el estilo de vida sexual: sexualidad precoz (inicio de las relaciones sexuales antes de los 18 años); múltiples parejas sexuales (número de parejas mayor o igual a cuatro); multigestación (tres o más embarazos); interrupciones (tres o más abortos); parto temprano (antes de los 20 años); multiparidad (tres o más hijos); anticonceptivos orales (consumo más de dos años); no uso de preservativos; infecciones de trasmisión sexual previas (VPH, chlamydia, sífilis, gonorrea, gardenella, entre otras); enfermedades benignas del cérvix (desgarros, laceraciones, cervicitis, miomas). Se consideró riesgo cuando estuvo presente y se definió cada aspecto: Sí o No.
Se realizaron análisis de distribución de frecuencias absolutas y relativas. Se efectuó un estudio de asociación bivariado clásico y se consideraron los diferentes tipos de lesiones respecto al control, para comprobar si existían diferencias significativas (p<0,05) o muy significativas (p<0,01). Como medida de magnitud de asociación, se empleó la prueba de ji cuadrado (X2) o la prueba de probabilidad exacta de Fisher. Se calculó la razón de productos cruzados o razón de riesgos (OR: odds ratio) y un intervalo de confianza (IC) al 95 %. Se realizó, además, un análisis multivariado mediante regresión logística binaria (método de introducir), con significación estadística del 95 %; para ello, se tuvieron en cuenta las variables que resultaron significativas en el análisis bivariado.
El protocolo de investigación fue aprobado por el comité científico y el comité de ética de la Unidad de Investigaciones Biomédicas y del municipio Santa Clara; siguiendo los preceptos éticos establecidos en la declaración de Helsinki7 para las investigaciones biomédicas en humanos.
RESULTADOS
La edad promedio del total de mujeres estudiadas fue de 41,70 años. El grupo de casos presentó una media de 44,62 años; mientras que en el grupo control, fue de 43,98 años. (Tabla 1)
Tabla 1 Rango de edad en mujeres con lesiones intraepiteliales en cuello uterino.
LIEBG: Lesión Intraepitelial Escamosa de Bajo Grado, LIEAG: Lesión Intraepitelial Escamosa de Alto Grado
Fuente: Cuestionario
Se constató que las lesiones de bajo y alto grado presentan una incidencia similar en cada rango de edad; la mayor frecuencia de las mismas, se observó en la tercera y cuarta década de la vida.
El estudio molecular del VPH no está contemplado, hasta la fecha, en el programa nacional de detección precoz de CCU; se realiza en muestras de población con fines investigativos. En la provincia de Villa Clara, en el 2020, se realizó el análisis del genotipo del VPH-AR; con lo cual se confirmó que el 54,54 % de los casos con lesiones de bajo grado y el 18,5 % con lesiones de alto grado, eran positivos. En el grupo control se confirmó que el 46,6 % de las mujeres eran negativas a VPH-AR. El factor genético que se asoció de manera significativa a este tipo de lesión, fue el antecedente de CCU en familiares de primer grado.
En el caso de las mujeres afectadas con lesiones de bajo grado, los factores ambientales predominantes fueron la exposición pasiva al humo de cigarrillo (45 %) y los hábitos alcohólicos (18 %). Los factores gineco-obstétricos y relacionados con el comportamiento sexual, asociados de manera significativa, resultaron ser: la sexualidad precoz (71 %), múltiples parejas sexuales, el parto temprano, el no uso de preservativos (72 %), ITS previas y antecedentes de enfermedad benigna del cérvix. (Tablas 2 y 3).
Tabla 2 Factores de riesgo genéticos y ambientales en mujeres con lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado en cuello uterino.
LIEBG: Lesión Intraepitelial Escamosa de Bajo Grado, *Test exacto de Fisher p<0,05
Fuente: Cuestionario
Tabla 3 Factores de riesgo gineco-obstétricos y de estilo de vida sexual en mujeres con lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado en cuello uterino.
LIEBG: Lesión Intraepitelial de Bajo Grado, *Test exacto de Fisher p<0,05
Fuente: Cuestionario
Con respecto a las mujeres que presentan lesiones de alto grado, existen factores similares a los del grupo anterior. El antecedente de CCU en familiares de primer grado, fue el factor genético predominante. Los factores ambientales significativos fueron el hábito de fumar y la exposición pasiva al humo de tabaco, en un 24 % y 37 % respectivamente. Los factores gineco-obstétricos y de estilo de vida sexual que mostraron asociación significativa fueron la sexualidad precoz, las múltiples parejas sexuales, observado en el 64 % de estas mujeres (ambas variables), el parto temprano, el no uso de preservativos (79 %), ITS previas y antecedentes de enfermedad benigna del cérvix (30 %). (Tablas 4 y 5)
Tabla 4 Factores de riesgo genéticos y ambientales en mujeres con lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado en cuello uterino.
LIEAG: Lesión Intraepitelial Escamosa de Alto Grado, *Test exacto de Fisher p<0,05
Fuente: Cuestionario
Tabla 5 Factores de riesgo gineco-obstétricos y de estilo de vida sexual en mujeres con lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado en cuello uterino.
LIEAG: Lesión Intraepitelial Escamosa de Alto Grado, *Test exacto de Fisher p<0,05
Fuente: Cuestionario
Se pudo constatar, por medio del análisis de asociación multivariado, que las variables incluídas en la ecuación de regresión logística binaria, mostraron un porcentaje de clasificación correcto: 85,5 % en el grupo de lesiones de bajo grado y 80,7 % en las lesiones de alto grado.
Los factores con asociación significativa fueron similares a los encontrados en el análisis bivariado en cada grupo de estudio. En el caso de las lesiones de bajo grado, la ecuación incluyó ocho variables, de las cuales 5 resultaron significativas: sexualidad precoz p= 0,011, múltiples parejas sexuales p= 0,015, parto temprano p= 0,005, ITS previas p= 0,000 y enfermedad benigna del cérvix p= 0,044. Respecto a las lesiones de alto grado, la ecuación incluyó cinco variables y todas resultaron significativas: sexualidad precoz p= 0,003, múltiples parejas sexuales p= 0,001, consumo de píldoras anticonceptivas p= 0,008, ITS previas p= 0,000 y no uso de preservativos p= 0,032.
DISCUSIÓN
Las lesiones cervicouterinas en ambos grupos se presentaron entre los 31 y 49 años; lo cual concuerda con Alonso8) y Burgos9, al comprobar en sus estudios un rango de edad entre la tercera y cuarta década de vida. Resultados similares constató Velázquez10 en un estudio en Paraguay, donde el 70 % de las mujeres afectadas tenían edades entre 29 y 44 años. Las lesiones premalignas se presentan en mujeres jóvenes, debido a la exposición temprana y persistente al VPH. El progreso a estadios superiores por lo general ocurre lentamente y de forma asintomática.11
El hallazgo de antecedentes de CCU en familiares de primer grado incrementó el riesgo en los casos del presente estudio, lo cual concuerda con lo descrito por Cabrera.12) Esa asociación pudiera deberse a la elevada cantidad de genes compartidos por estos familiares a las pacientes; que podrían dar lugar a la herencia de combinaciones genéticas capaces de comprometer la respuesta inmune del organismo ante la infección por VPH. Pérez13 en un estudio desarrollado en Cuba, refirió la existencia de agregación familiar para CCU, siendo más elevada en familiares de primer grado; lo que incrementó cuatro veces el riesgo. Esta condición hereditaria podría explicarse desde la poca capacidad de unas mujeres respecto a otras para luchar contra la infección por VPH.
El presente estudio constató en las mujeres enfermas, que la exposición activa o pasiva al humo de tabaco constituye un factor de riesgo para el desarrollo de ambos tipo de lesiones. Los agentes carcinógenos derivados del mismo (nicotina, cotidina, hidrocarburos aromáticos, nitrosaminas, 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona, entre otros) son capaces de inducir cambios mitóticos en las células cervicales e interferir en las glándulas productoras de moco cervical, lo que disminuye la vigilancia inmunológica local y propicia la adhesión del virus.14,15) Autores como Feng16 y Medina,5 han referido que los carcinógenos del tabaco crean aductos en el ADN y se han encontrado compuestos de éstos sobre células epiteliales cervicales, lo que sugiere un papel potencial en la patogénesis del CCU.
El consumo de alcohol fue otro hallazgo en el grupo de mujeres con lesiones de bajo grado. Aunque su implicación no está bien descrita en las neoplasias de cérvix, su ingestión continuada podría incrementar la producción de especies reactivas del oxígeno, dañar el ADN, propiciar un crecimiento celular descontrolado y la formación de un tumor canceroso.17) Se ha referido que el alcohol puede afectar la descomposición de la hormona estrógeno, produciendo un incremento de sus niveles en sangre, lo que constituye un riesgo para el cáncer de mama, ovario y útero.17,18
La sexualidad precoz y el número de parejas sexuales fueron factores estrechamente vinculados al desarrollo de lesiones en el cérvix, lo que concuerda con lo referido por Huertas19 y Palma.20) Iniciar la vida sexual desde la adolescencia temprana conlleva al frecuente cambio de pareja, lo que incrementa las probabilidades de adquirir una enfermedad ginecológica inflamatoria o ITS.14 En la pubertad, los tejidos de la zona de transformación están en su fase proliferativa y se encuentran evertidos hacia el exocérvix y por tanto, más expuestos a carcinógenos durante el coito. Esto supone un mayor riesgo en las mujeres expuestas por tiempo prolongado al semen de múltiples parejas infectadas con VPH.21,22
El parto temprano fue otro factor de riesgo encontrado que incrementó ocho veces la probabilidad de desarrollar lesiones de bajo grado y diez veces lesiones de alto grado. Los cambios hormonales y la inmunosupresión que experimenta la mujer durante el embarazo, cuando el epitelio está en fase de transición, la hace más vulnerable a agentes infecciosos o carcinógenos.14,23
Las enfermedades benignas del cérvix producidas por traumatismos durante abortos o partos instrumentados, afectan la relación normal entre el epitelio endocervial y exocervical e incrementan la susceptibilidad a desarrollar una lesión.24 La cervicitis fue la enfermedad benigna más frecuente y podría estar relacionada con la presencia de ITS, siendo el VPH y la Chlamydia trachomatis las que más se observaron en los casos estudiados. La inflamación puede conllevar a ulceración del epitelio cervical e incremento de radicales libres, lo que reduce la inmunidad mediada por las células del huésped para resolver la infección.9,24
El consumo de píldoras anticonceptivas se asoció con el desarrollo de lesiones de alto grado. La relación podría ocurrir por los niveles de estrógenos y progestinas que se asocian a la expresión de algunos genes de VPH, lo que estimula la proliferación de células en el cérvix mediante elementos de respuesta hormonal en el genoma viral y mecanismos mediados por receptores.25,26 Se ha descrito que consumir píldoras diez años o más incrementa hasta cinco veces el riesgo, y descontinuar su consumo lo disminuye.22,27
El 70 % de los casos de cada grupo no usó condón, lo que duplicó el riesgo a enfermar. Quispe28 refirió que el 89,9 % de los casos de su estudio no usó método de barrera y encontró asociación significativa de este factor con la presencia de anormalidades en la citología cervical. El condón confiere protección ante la infección y reinfección por VPH; en caso de surgir la lesión permite al sistema inmunitario activar la respuesta inmune celular y contribuir a su regresión.29,30
En el análisis multivariado los factores de riesgo que quedaron incluidos en la ecuación de regresión logística binaria, predicen el posible comportamiento de las mujeres cuando las variables se analizan en conjunto. Esto evidencia el papel de varios factores que actúan de manera simultánea, lo que constituye un aporte al conocimiento de la relación entre factores de riesgo involucrados en el desarrollo de las lesiones premalignas y malignas de cérvix.
CONCLUSIONES
Las variables que resultaron significativas y constituyeron riesgo fueron similares en ambos grados de lesiones intraepiteliales cervicales. Los antecedentes de CCU en familiares de primer grado, la exposición activa o pasiva al humo de tabaco, las enfermedades benignas del cérvix y la actividad sexual de riesgo fueron los factores más asociados al desarrollo de las lesiones. A pesar que el VPH es el agente causal principal, la presencia de factores de riesgo genéticos y ambientales podría contribuir de manera importante a que la infección persista y las lesiones progresen a estadios superiores.
