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Introducción
Epidemiologia. A más de 100 años del brote de influenza de 1918, la humanidad se enfrenta nuevamente a una pandemia de transmisión respiratoria, que se ha diseminado a todos los continentes y que nos ha forzado a entenderla y aprender a convivir con ella. 1
El 31 de diciembre de 2019, la Comisión Municipal de Salud y Sanidad de Wuhan (provincia de Hubei, China) informó a la Organización Mundial de la Salud(OMS) sobre un grupo de 27 casos de neumonía de etiología desconocida. El agente causante de esta neumonía fue identificado como un nuevo virus de la familia Coronaviridae que posteriormente fue denominado SARS-CoV-2. 1.
El 13 de enero se reportó el primer caso fuera de China, el 20 de enero fue confirmado el contagio entre humanos, el 5 marzo más de 90 mil casos confirmados por laboratorio, más de 3 mil muertes asociadas a la enfermedad, más de 80 países afectados, 11 de marzo declarado pandemia por la OMS 2.
El 11 de marzo del 2020 el primer caso en Cuba. Después de haber transcurrido 88 días el país acumuló 116 468 muestras (test de PCR-RT) realizadas de las cuales resultaron positivas 2173 personas confirmadas con el SARS-CoV-2 representando estas el 1,87% del total efectuado. Fallecieron 83 pacientes con una tasa de letalidad del 3,82%.
Los virus suponen una carga enorme para la población humana y son la causa individual más significativa de morbilidad y mortalidad por enfermedades infecciosas en todo el mundo. Las enfermedades virales en el ser humano se conocen desde la antigüedad y han modelado incluso nuestra historia.
Los virus son parásitos intracelulares obligados, que dependen de factores celulares para poder completar su ciclo vital. Son patógenos devastadores para humanos, animales y plantas. A diferencia de las células, los virus no pueden replicarse por crecimiento o división, pero usan sus genomas para redirigir la actividad celular del huésped en su propio beneficio y generar así nuevas partículas virales. 3
Los virus ARN pueden ser de diferentes tipos.
Virus ARN de doble cadena (ARN dc).
Virus ARN de cadena sencilla y polaridad positiva (ARN cs (+)).
Virus ARN de cadena sencilla y polaridad negativa (ARN cs (-)).
Virus ARN de cadena sencilla y polaridad positiva con intermediario de ADN durante el ciclo viral (ARN-RT cs).
Los coronavirus (CoV) son un grupo amplio de virus que infectan a mamíferos y aves, y que producen una amplia variedad de enfermedades. Se han dividido en cuatro géneros, dos de los cuales contienen virus que infectan al ser humano. Todos los coronavirus humanos (HCoV) son sobre todo patógenos respiratorios y digestivos. Desde el punto de vista estructural, son virus ARN de cadena sencilla y polaridad positiva (ARN cs (+), conocidos desde 1965.
Durante el invierno de 2002-2003, apareció una enfermedad nueva y preocupante, el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG), atribuida de inmediato a un nuevo coronavirus, el coronavirus SRAG (SRAG-CoV), el síndrome respiratorio del oriente medio (SROM-CoV) se descubrió en un varón ingresado en junio de 2012 en un hospital de Jiddah, Arabia Saudita, con una neumonía aguda muy agresiva e insuficiencia renal. 4
En enero del 2020, el agente etiológico responsable de un grupo de casos de neumonía grave en Wuhan, China, fue identificado como un nuevo betacoronavirus (2019-nCoV), distinto del SARS-CoV y MERS-CoV (1,2,3.
La secuencia genómica completa de este nuevo agente fue rápidamente descubierta y está disponible lo que ha permitido el desarrollo de diferentes protocolos de detección y tratamiento.
Desarrollo
La patogenia de la Covid-19
Una de las dificultades más formidables de la virología es aplicar los conocimientos obtenidos sobre las interacciones virus-célula en sistemas de cultivo tisular a la comprensión del modo en el que los virus interactúan con los organismos huéspedes para causar enfermedades. Esta interacción virus-huésped suele describirse en términos de patogenia y virulencia. La patogenia es el proceso mediante el cual un virus interacciona con su huésped en una serie de etapas definidas para producir enfermedad. La virulencia es la capacidad del virus para causar enfermedad en un huésped susceptible. (3,4
Las etapas de la patogenia de la interacción virus-huésped en coronavirus son:
1. Penetración en el huésped (penetración en vías respiratoria a través de las mucosas)
2. Replicación primaria (en las vías respiratorias altas, viremia baja)
3. Diseminación (local y por vía sanguínea)
4. Tropismo celular y tisular (al pulmón y a los tejidos que cuenten con receptores que permitan la entrada al virus)
5. Replicación secundaria (fundamentalmente en la célula pulmonar o en otros órganos que cuenten con receptores que le permita la entrada al virus donde se produce una replicación masiva del mismo)
6. Lesión celular o persistencia viral (fase de hiperactividad inmune, con daño pulmonar y vascular)
7. Respuesta inmunitaria del huésped (nuestro sistema inmune es capaz de neutralizar el virus en la mayoría de los casos). 3,4
El SARS-CoV-2 es considerada una enfermedad de transmisión respiratoria, por gotículas o en aerosoles de secreciones y/o por contacto directo con superficies contaminadas, provocando la penetración por las vías respiratoria a través de las mucosas, debido a la unión de los receptores celulares con la proteína S viral; la capacidad de unión del SARS-CoV-2 a sus receptores es 10 a 20 veces más eficiente que en otros coronavirus15 en especial en pacientes de alto riesgo, lo que justifica entre otros factores su amplia distribución; la interacción entre un virus y su célula huésped comienza con la adhesión de la partícula viral a determinados receptores específicos de la superficie de la célula.
Esta primera interacción virus-célula está mediada por las glicoproteínas de la superficie viral la cual cuenta con 2 subunidades la S1 y S2 que destacan sobre la superficie del virión y entran en contacto con la membrana plasmática de las células epiteliales a nivel de los receptores de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ECA 2) 5 lo que provoca cambios conformacionales, que según Belouzard et al. permitirá la fusión del virus a la célula determinado por la subunidad S2 de la glicoproteína S 15,16 y posteriormente la entrada del genoma viral al citoplasma celular por un proceso de endocitosis.
Con la posterior liberación del ARN viral al citoplasma , comienza el proceso de replicación viral citoplasmática y ensamblaje en el aparato de Golgi y el retículo endoplasmatico rugoso con la conformación de viriones y la salida de la célula por exocitosis, cumpliéndose así las dos primeras etapas de la interacción del virus con el huésped(penetración en el huésped y replicación primaria) , el proceso de penetración y replicación primaria, depende de la exposición de un huésped susceptible a un virus viable en condiciones que favorezcan la infección12,13.
Se considera que luego de la replicación primaria una viremia inicial de títulos bajos en células y tejidos de entrada (viremia primaria) produce una diseminación viral a distintos órganos y tejidos dianas con receptores (ECA 2) que permiten la entrada del virus (Etapa de diseminación).
La subunidad S1 de la glicoproteína de la superficie determina el rango y el tropismo celular15 a tejidos como, pulmón, aparato cardiovascular, riñón, cerebro, tubo digestivo, hígado, entre otros en los cuales un período de mayor replicación provoca una viremia de títulos altos que incrementa de forma significativa la diseminación del virus a los órganos diana definitivos , y se induce una respuesta inmunológica que va a determinar el curso y la evolución de la enfermedad a (I o II): (Etapa de tropismo celular y tisular), (replicación secundaria).
I. Etapa de Lesión celular o persistencia viral, debido a desregulación del sistema inmune, inducido por el virus, caracterizado por la disminución de las citoquinas antinflamatorias (interferón alfa, IL-12) y aumento de las citoquinas pro inflamatorias (IL-6, IL-10, factor de necrosis tumoral entre otros) produciendo en ocasiones un síndrome de activación de macrófagos o un síndrome de tormenta de citosinas, así como linfópenia por disminución de linfocitos secundario a atrapamiento tisular y el daño del endotelio vascular que aumenta el efecto pro-coagulante y la aparición de fenómenos tromboticos.5.15
II. Etapa de respuesta inmunitaria del huésped. El desarrollo de inmunidad, dependiendo esta evolución de múltiples factores, unos que dependen del virus, como el tipo de virus, la dosis de inoculación, la carga viral, la presencia de mutaciones de resistencia entre otros y otros factores dependientes del paciente como su constitución genética, sexo, edad, estado nutricional, la presencia de enfermedades crónicas o inmunosupresoras etc. (4,5
Principios básicos de defensa del sistema inmune en las enfermedades infecciosas aplicables a covid-19.
El sistema inmunológico protege al organismo de infecciones mediante una estrategia de capas o barreras de defensa sucesivas, cada una más específica que la anterior.
Las enfermedades virales son infecciones intracelulares y su defensa se basa en la activación de las células efectoras de la inmunidad celular, en su etapa intracelular y por los anticuerpos en su etapa extracelular.
Los sistemas inmunológicos innatos se encuentran en todas las plantas y animales, si un agente patógeno traspasa estas primeras barreras, el sistema inmunológico innato provee una respuesta inmediata, pero no específica. Sin embargo, si los agentes patógenos evaden la respuesta innata, los vertebrados poseen una tercera etapa de protección, que es el sistema inmunológico adaptativo.
Las superficies mucosas del organismo son muy vulnerables a la infección por lo que cuentan con un balance especial entre los mecanismos innatos y adaptativos de inmunidad. 6,7,8
Ante una infección el sistema innato de defensa en circunstancias normales es capaz de reconocer el germen a través de los efectores inespecíficos de la inmunidad y la puede controlar en las primeras 4 horas , en caso que la infección se prolongue entre las 4 y 96 horas se reclutarán otros efectores inespecíficos así como el desarrollo del sistema de la inflamación (Lisozimas, linfocinas y el complemento) a través de los fagocitos (leucocitos polimorfo nucleares, macrófagos, monocitos), en esta etapa también se iniciará la inducción de la respuesta inmune o específica que comienza con el transporte y la presentación de los antígenos por los macrófagos a los órganos linfáticos y su reconocimiento por los linfocitos T, que a través de los linfocitos T cooperadores inductores (CD4) son capaces de reconocer los antígenos lo cual les sirve de estímulo para la diferenciación celular y estimular las células efectoras de la inmunidad celular,(CD4,CD8, NK, etc),2,3,4,5,6 proceso que dura como promedio 5 días.
Al propio tiempo los linfocitos T son capaces de inducir la expansión clonal de los linfocitos B, con su diferenciación en células plasmáticas lo cual provocará el desarrollo de inmunidad especifica al agente agresor mediante la producción de anticuerpos que generan una respuesta primaria de anticuerpos que es detectable en 5 a 7 días dependiendo de las sensibilidad de los métodos empleados.
Primeramente, consta de anticuerpos IgM, con una afinidad relativamente baja por el antígeno y en los siguientes días y semanas algunos linfocitos B productores de anticuerpos comienzan a sintetizar anticuerpos que tienen la misma especificidad antigénica, pero de un isotipo IgG capaz de detener la infección. Para cambiar entre los isotipos, los linfocitos B deben recibir señales de los linfocitos T colaboradores activados que son típicamente específicos para el mismo antígeno que el linfocito B bajo la influencia de los linfocitos T algunos linfocitos B se convierten también en células memoria. (6,7,8
Dinámica viral del coronavirus y pruebas diagnósticas.
Con el estudio cuantitativo del material genético empleando técnicas de PCR-RT a una variedad de genes del ARN viral incluyendo las proteínas del gen (env) de la envoltura viral, el gen (N) de la nucleocapside, o el gen S de la proteína de la superficie se ha observado que los pacientes infectados presentan en su mayoría una alta carga viral (hasta 104 y 108 copias de genoma/ml en muestra nasofaríngea o de saliva) con menos ciclos de replicación para resultar positiva.
Las pruebas pueden resultar positivas desde el día 1 de inicio de los síntomas y alcanza el pico alrededor de la primera semana 31. En pacientes que tienen un curso leve de la infección, el pico de la carga viral en muestras nasales y oro-faríngeas ocurre durante los primeros 5-6 días tras el inicio de síntomas y prácticamente desaparece al día 10. Si bien en algunos pacientes se detecta virus más allá del día 10, la carga viral es del orden de 100-1000 veces menor, lo cual sugeriría una baja capacidad de transmisión en estos días 8,9,10, en una serie publicada de 9 casos los intentos de cultivar el virus fueron imposible después del 8vo día de comienzo de la enfermedad 29.
En pacientes críticos o grave la carga viral es varias veces mayor que las que se encuentran en pacientes con curso más leve (11 y la excreción viral puede ser más duradera. En 191 personas que requirieron hospitalización la duración mediana de excreción viral fue de 20 días y fue detectable hasta el final en los que fallecieron 10, los resultados positivos luego de haber resultado negativos no son infrecuentes, no se ha podido determinar con certeza si esto depende de errores del procedimiento, reinfección o simplemente se están encontrando material genético viral no viable y no virus en replicación (29.
Se concluye de acuerdo a las evidencias actuales, que la transmisión de la infección ocurriría fundamentalmente en los casos leves en la primera semana de la presentación de los síntomas, desde 1-2 días antes hasta 5-6 días después. En los casos más graves esta transmisión sería más intensa y más duradera, el CDC recomienda la reincorporación laboral del personal de salud si han pasado más de tres días de terminar la fiebre o los síntomas el centro europeo para el control de las enfermedades el ECDC recomienda si más de cinco días o 10 o más días desde el inicio de los síntomas (29,34.
El ECDC y la OMS actualmente recomiendan el diagnóstico de covid-19 mediante pruebas moleculares que detectan el ARN del virus de SARS-CoV-2.
Esta es considerada la prueba de referencia o
, pero requiere laboratorios de microbiología bien equipados, personal entrenado y reactivos múltiples y costosos.“Gold standard”
Las investigaciones de las que se disponen para el diagnóstico covid-19 son:
Determinación de PCR-RT en tiempo real en exudado naso faríngeo u otras muestras de vías respiratorias:
Test de detección de antígenos virales.
Test de detección de anticuerpos (Ac) en sangre capilar o en plasma (IgM e IgG).
Los test de AC son test rápidos, en los cuales se obtiene el resultado en aproximadamente 10 - 20 minutos (según el fabricante) capaces de detectar la presencia de anticuerpos frente a la infección por el virus SARSCoV-2, tanto IgM , que aparecen primero y representan una respuesta aguda a la infección como IgG que aparecen más tarde y son el reflejo de una infección pasada;
la detección de ambas inmunoglobulinas durante la prueba al mismo tiempo representa una infección subaguda en curso, donde el paciente probablemente aun sea capaz de transmitir la infección, según la carga viral en el momento de la prueba. 13,14
Son pruebas sencillas de hacer, que representan la evolución de la infección según los mecanismos patogénicos de la interacción virus-huésped, por lo que tienen su momento de indicación para lograr el resultado esperado, pero deben ser interpretados con juicio, sobre todo por la tasa de falsos negativos en la detección de IgM.
Según ECDC cuentan con una sensibilidad mayor al 83% y una especificidad mayor al 95% en el curso de la infección. La respuesta de IgM en un enfermo covid-19 como promedio se encuentra al 7mo día de los síntomas o de 10-12 días del contacto con la fuente, pero en la práctica puede demorar en aparecer desde varios días a dos semanas en dependencia del estado inmunológico del enfermo y en algunos casos puede no aparecer respuesta (6-7-14-28. La IgG comienza a detectarse alrededor de la segunda semana de enfermedad o alrededor de la tercera semana de contacto con la fuente infectante.
También son importantes los test de anticuerpos, para comprobar la seroconversión o no de personas que enfermaron de coronavirus, para determinar la presencia de probables portadores de la enfermedad y para identificar personal de alto riesgo en hogares de ancianos, centros de personas sin amparo filial, muchas preguntas quedan por responder, ¿todos los pacientes desarrollan inmunidad ?,¿una vez que aparece la inmunidad cuánto dura ?, ¿es igual la duración en el paciente que fue asintomático que en el sintomático ?.
Conclusiones
La interacción virus-huésped tradicional se corresponde con la evolución clínica observada en casos sintomáticos de COVID-19 y justifica la aproximación diagnóstica de utilizar las pruebas moleculares que detectan el ARN del virus de SARS-CoV-2 en la etapa virémica, de 2 a 3 días antes del inicio de los síntomas a 6-7 días luego del inicio de síntomas,
o de 7- 10 días luego del contacto con la fuente y el empleo de las pruebas inmunológicas de detección de anticuerpos en la fase inmune, considerada después del 10mo día de contacto o del 7mo día de inicio de los síntomas. Muchas preguntas quedan por responder: ¿todos los pacientes desarrollan inmunidad ?, ¿una vez que aparece la inmunidad,cuánto dura ?, ¿es igual la duración de la inmunidad en el paciente que fue asintomático que en el sintomático?
