Enfoque actual

Instituto Nacional de Endocrinología

Diabetes autoinmune latente del adulto o diabetes tipo 1 de lenta progresión: definición, patogenia, clínica, diagnóstico y tratamiento

Lic. Eduardo Cabrera Rode,1 Dr. Pedro A. Perich Amador,2 Dr. Manuel E. Licea Puig3

Resumen

Se sabe que la diabetes mellitus es un síndrome heterogéneo que tiene como elemento común una hiperglucemia crónica, como consecuencia de una deficiencia de insulina o una insuficiente efectividad de su acción. Nos propusimos en este trabajo describir los aspectos más relevantes de la diabetes autoinmune del adulto (LADA) y exponer el resultado de nuestra experiencia. Se considera que un sujeto la padece cuando es clasificado inicialmente como diabético tipo 2, el inicio es después de los 34 años, tiene generalmente peso corporal, normal o bajo y en un tiempo relativamente corto necesita tratamiento insulínico para lograr un buen control metabólico y presenta además una mayor asociación con la producción de anticuerpos antiislotes (ICA), antiglutámico descarboxilasa (AGAD65), microsomales tiroideos y antigástricos parietales, con una susceptibilidad genética por la presencia de haplotipos HLA-DR. Al momento del diagnóstico clínico puede presentar o no una insulinodeficiencia. Se ha demostrado que la insulinoterapia es el tratamiento ideal para los individuos con LADA, con el mismo se ha evidenciado una alta tasa de conversión negativa de los ICA con un incremento de los niveles de péptido C en el suero. Por el contrario, el tratamiento con sulfonilureas produce una persistencia de los ICA, los que probablemente sean responsables de una destrucción progresiva de las células b del páncreas. Por tanto, estas observaciones justifican la elección de la insulinoterapia desde el mismo momento del diagnóstico.

DeCS: DIABETES MELLITUS INSULINO-DEPENDIENTE/clasificación; DIABETES MELLITUS INSULINO-DEPENDIENTE/diagnóstico; DIABETES MELLITUS, INSULINO-DEPENDIENTE/quimioterapia.

La clasificación de la diabetes mellitus, atendiendo o no a la dependencia del uso de insulina, no se ajusta de forma precisa a la patogenia del síndrome diabético. La diabetes tipo 1 (DM1) y la tipo 2 (DM2) presentan diferencias genotípicas, clínicas y en sus patrones de secreción insulínica, muy bien definidas. Existe un número no despreciable de pacientes diabéticos tipo 2, que originalmente mantiene un buen control metabólico con dieta y/o compuestos orales hipoglucemiantes (COH) y que evolutivamente, en un tiempo relativamente corto, requieren insulina para mantener un control metabólico adecuado.

Según los conceptos actuales, la DM1 se desarrolla en sujetos genéticamente predispuestos, por un proceso combinado de daños causados por agentes del medio ambiente (virus y agentes químicos, entre otros) y reacciones autoinmunes, que lleva a la destrucción de las células b pancreáticas.1 En lo que respecta a la DM2, por lo general se acepta que la autoinmunidad no desempeña una función patogénica fundamental. Sin embargo, algunos autores2-12 han descrito la presencia de anticuerpos antiislotes pancreáticos (ICA) en el 2,2 al 22 % de los diabéticos clasificados como tipo 2 y en algunos de estos sujetos se hace necesaria la terapia insulínica. Por otra parte, se ha demostrado que la presencia de ICA está asociada con un progresivo deterioro en la función de las células b en estos pacientes.5-8 En la tabla 1 se muestran algunas de las características antes mencionadas en individuos con DM2 ICA positivos en comparación con los sujetos con DM2 ICA negativos en un grupo de diabéticos tipo 2 cubanos estudiados por nosotros.

Tabla 1. Características clínicas y metabólicas de los "diabéticos tipo 2" con anticuerpos y sin ellos contra las células de los islotes (ICA)

Características	ICA + (LADA)	DM2 ICA-
n (F/M)	34 (21/13)	966 (631/335)
Raza (B/N/A/M) %	65/26/0/9	60/23/0/16
Edad (años)	53,6 ± 11,6 a	57,5 ± 9,9
Edad al diagnóstico (años)	47,6 ± 12,2	47,8 ± 10,4
Duración de diabetes (años)	6,0 ± 8,6 b	9,7 ± 8,9
IMC (kg/m2)	24,9 ± 4,3 c	27,3 ± 5,6
Fumadores (%)	12 (35,3)	266 (27,5)
Ejercicios (%)	9 (26,5)	223 (23,1)
Tratamiento (%)
Dieta	1 (2,9)	47 (4,9)
Sulfonilurea	10 (29,4)	384 (39,8)
Sulfonilurea + biguanida	0 (0,0)	9 (0,9)
Insulina + sulfonilurea	14 (41,2)	398 (41,2)
Insulina	9 (26,5) d	127 (13,1)
Unidades de insulina	34,5 ± 18,8	27,2 ± 26,7
Glucemia en ayunas (mmol/L)
Lunes	10,7 ± 3,9	8,9 ± 3,9
Miércoles	8,5 ± 3,5	8,2 ± 3,3
Viernes	10,1 ± 2,3 e	7,6 ± 3,0
Péptidos C en ayunas (pmol/mL)	0,36 ± 0,31 f	0,62 ± 0,39 n = 85

a p = 0,024 vs. ICA-       d p = 0,048 vs. ICA-
b p = 0,016 vs. ICA-       e p = 0,026 vs. ICA-
c p = 0,011 vs. ICA-       f p = 0,002 vs. ICA-

DM2: Diabético tipo 2.
Las glucemias fueron realizadas en 3 d de la semana del ingreso ambulatorio de los diabéticos.

La susceptibilidad a desarrollar DM1 es elevada en sujetos con los HLA-DR3, DR4 o la forma heterocigótica DR3/DR4 y disminuida en pacientes con HLA-DR2 cuando se comparan con controles no diabéticos.13 Las personas con DM2 ICA positivo muestran un incremento de la frecuencia de HLA-DR3 y DR4.14

Toumi y otros15 en 1999, hallaron que los genotipos de HLA de alto riesgo (HLA-DQB1*0201/0302) fueron más frecuentes en los sujetos con DM2 positivos para anticuerpos antiglutámico descarboxilasa (AGAD +)que en los individuos con DM2 negativos para AGAD (13 % vs. 4 %; p = 0,002). Sin embargo, los genotipos de alto riesgo fueron menos frecuentes en los sujetos con DM2 AGAD + en relación con los jóvenes y adultos con DM1 (0201/0302 o 0302/X;36 vs. 66 vs.64 %; p < 0,001). En cuanto a los genotipos de protección (DQB1*0602 o 0603), los individuos con DM2 AGAD + no se diferenciaron de los sujetos controles.15

Groop y otros16 consideran que un sujeto padece de diabetes autoinmune de adulto (LADA) cuando es un individuo clasificado inicialmente como "diabético tipo 2", en el cual el síndrome comienza después de los 35 años de edad y que, usualmente, con posterioridad necesita insulinoterapia en un tiempo relativamente corto y que tiene, además, mayor asociación con la producción de ICA, anticuerpos antimicrosomales tiroideos y antigástricos parietales. Este tipo de diabetes también ha sido denominada diabetes tipo 1 de lenta progresión.

Diferentes investigadores encontraron que la presencia de anticuerpos anti-GAD65 en diabéticos clasificados como "diabéticos tipo 2" recién diagnosticados, se asociaba con un alto riesgo a la dependencia insulínica tardía y a una disfunción progresiva de las células b.17 Tuomi y otros17 y Zimmet y otros,18 demostraron que la presencia de AGAD es superior a la del ICA, para distinguir a aquellos diabéticos tipo 2 con LADA.

Todo lo anterior sugiere que la LADA es una condición heterogénea que incluye un tipo clínico de diabetes con una deficiencia de insulina, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos (ICA y/o AGAD) y antígenos HLA-DR asociados a una progresiva pérdida de la función de las células b pancreáticas.

La frecuencia de ICA encontrada en nuestro país al estudiar un grupo de 1 000 diabéticos clasificados inicialmente como sujetos con DM2 osciló alrededor de 6,3 % y en otros estudios con muestras menores de pacientes fue del 16,2 al 17 % en los diabéticos tipo 2,12,19,20 la cual es similar a la descrita en los países europeos donde oscila desde el 5,1 al 16 %,2,5,8,17,21,22 aunque nuestra frecuencia de ICA es más alta que la encontrada en Japón (2,0-3,0 %) y Singapur (4,8 %).6,23 Estas diferencias en la frecuencia de ICA pudieran deberse a las diferencias raciales existentes entre las distintas poblaciones24-32 (tabla 2).

Tabla 2. Frecuencia de anticuerpos antiislotes (ICA) y antiglutámico ácido descarboxilasa (AGAD) en "diabéticos tipo 2"

Tipode diabetes	Anticuerpos				País	Bibliografía
	ICA		AGAD
	+/n	(%)	+/n	(%)
DM2 FS	12/53	22,6	-	-	Finlandia	Groop y otros, 19868
DM2	36/295	12,2	-	-	Finlandia	Groop y otros, 19885
DM2 ID	12/33	36,3	25/33	76,0	Finlandia	Tuomi y otros, 199317
DM2 NID	9/69	13,0	8/69	12,0	Finlandia	Tuomi y otros, 199317
DM2	16/203	8,0	17/203	8,0	Suecia	Wroblewski y otros, 199824
DM2	17/106	16,0	-	-	UK	DiMario y otros, 19833
DM2	99/1 926	5,1	175/1 926	9,0	UK	Turner y otros, 199721
DM2	220/3 672	6,0	367/3 672	10,0	Australia	Zimmet y otros, 199918
DM2	-	-	104/1 122	9,3	Finlandia	Tuomi y otros, 199915
DM2	31/373	8,3	-	-	Italia	Del Prete y otros, 19772
DM2	-	-	11/127	8,6	Eslovenia	Martinka y otros, 199825
DM2	41/320	13,0	55/320	17,1	Hungría	Panczel y otros, 199922
DM2	-	9,9	-	5,5	India	Mohan y otros, 199826
DM2	8/168	4,8	27/168	16,1	Singapur	Thai y otros, 199723
DM2 FS	-	-	29/420	9,3	Japón	Fukui y otros, 199727
DM2	-	-	12/392	3,1	Japón	Fukui y otros, 199727
DM2	-	-	9/106	8,4	Japón	Ohta y otros, 199628
DM2	18/593	3,0	-	-	Japón	Kobayashi y otros, 198729
DM2 CD	-	-	5/58	10,4	Japón	Kasuga y otros, 199630
DM2 LD	-	-	5/158	3,2	Japón	Kasuga y otros, 199630
DM2	63/1 000	6,3	70/318	22,0	Cuba	Cabrera-Rode y otros, 200119
DM2 FS	-	-	10/40	25,0	Tailandia	Rattarasarn y otros, 199731
DM2	-	-	2/121	1,7	Corea	Park y otros, 199632

DM2: Diabéticos tipo 2. FS: Fallo secundario a agentes hipoglucemiantes orales. CD: Corta duración de la diabetes (menos de 5 años de diagnóstico). LD: Larga duración de la diabetes. ID: insulino deficientes. NID: No-insulino deficientes.

Es necesario identificar temprano y correctamente la LADA, teniendo en consideración los aspectos clínicos, bioquímicos e inmunológicos antes del inicio del tratamiento. Este proceder es imprescindible para una selección correcta del tipo de tratamiento a utilizar, con el propósito de frenar el proceso autoinmune, lograr un buen control metabólico y mayor supervivencia de la función de las células b del páncreas.

Definición

La LADA puede definirse como la observada en sujetos diagnosticados aparentemente como DM2 y que se caracteriza principalmente por la presencia de ICA y/o AGAD, con una susceptibilidad genética por la presencia de haplotipos HLA-DR. Pueden presentar o no una insulinodeficiencia al momento del diagnóstico clínico y con el tiempo muestran una pérdida total de la función de las céluas b pancreáticas.

La clasificación actual de la diabetes mellitus incluye a la diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) como un tipo de diabetes tipo 1 de lenta progresión.33

Patogenia

La LADA presenta varios marcadores autoinmunes positivos, especialmente los AGAD e ICA lo cual hace pensar en una destrucción autoinmune de las células b del páncreas causante de la insulinodeficiencia.7,9,17,21,34-36

Shimada y otros,37 encontraron insulitis (infiltración linfocitaria por células T) en un diabético tipo 2 positivo para los AGAD con una función residual de las células b. El análisis histológico de la biopsia pancreática obtenida durante la cirugía abdominal, mostró una infiltración de linfocitos T predominantemente de células CD4+, en vez de CD8+, aunque la proporción de células CD4+ y CD8+ fue variable en cada islote individualmente.37,38

Morimoto y otros,36 especulan que la presencia de los AGAD pudiera ser transitoria sin que ocurra una destrucción autoinmune de las células b, porque la expresión de GAD depende de los niveles de glucosa.39 Por tanto, altos niveles de glucosa en plasma pudieran causar una positividad de AGAD y, por el contrario, la normalización de los niveles de glucosa con un tratamiento insulínico adecuado pudiera cambiar la positividad para estos anticuerpos. Estos resultados, a nuestro juicio, pueden ser válidos si tenemos en consideración que la disminución de los niveles de los AGAD pudiera deberse también al descanso de las células b por el tratamiento insulínico (disminución de la glucotoxicidad) responsable de la disminución de la expresión de GAD en las células b.36,40,41 No siempre ante altos niveles de glucosa existe positividad para los anticuerpos anti-GAD, para que ello ocurra es necesaria la presencia de genes de susceptibilidad para la producción de estos anticuerpos o ser debido a la presencia de infección por enterovirus.42,43 La hipótesis planteada por Morimoto y otros36 no esclarece totalmente la patogenia en esta entidad.

Se plantea que, alternativamente, la presencia de ICA o AGAD quizás no estén, por su etiología, asociados con la autoinmunidad. Los sujetos con DM2 pueden tener entre el 10 y el 50 % menos de células b cuando se comparan con grupos controles no diabéticos y la destrucción de las células b observada pudiera ocurrir por un mecanismo no autoinmune, que comprende la deposición amiloidea, liberando quizás los autoantígenos de las células b que pudieran inducir a la formación de anticuerpos como un efecto secundario. Sin embargo, raramente se ha visto una respuesta de anticuerpos persistentes como consecuencia de una patología primaria.21 Por ejemplo, en pacientes con fibrocalculosis pancreática quienes tienen una pancreatitis crónica destructiva, no se ha encontrado la presencia de AGAD.21

Martinka y otros,44 sugieren que en la LADA, en sujetos clasificados inicialmente como diabéticos tipo 2, quizás puedan coexistir paralelamente la insulitis autoinmune y la insulinorresistencia. Estos planteamientos necesitan ser confirmados.

Aspectos clínicos

La LADA presenta características clínicas, bioquímicas y genéticas similares a las de la diabetes tipo 1,4-8 pero no son idénticas genéticamente.15,37

Nuestra experiencia en el estudio de este tipo de diabetes del adulto (ICA+ y/o AGAD+) ha evidenciado que estos sujetos son más jóvenes que los diabéticos tipo 2 sin autoinmunidad, presentan menor duración de la diabetes y menor índice de masa corporal (IMC). El 50 % de ellos presentan una insulinodeficiencia evidenciada por niveles bajos de péptido C, una mayor frecuencia de necesidad de tratamiento con insulina, menos antecedentes familiares (padres) de DM2, alta frecuencia de anticuerpos antimicrosomales tiroideos y antigástricos parietales, así como de haplotipos HLA-DR4 en comparación con los diabéticos tipo 2 sin autoinmunidad pancreática19 (tablas 1, 3 y 4). Otros investigadores, al estudiar la LADA, encuentran características similares a las anteriormente mencionadas.4,7,8,15,17

Tabla 3. Frecuencia de otros anticuerpos en relación con la presencia de ICA en "diabéticos tipo 2"

Anticuerpos	ICA + +/n (%)	ICA - +/n (%)
Antimicrosomal tiroideo (AMT)	14/34 (41) a	45/554 (8,1)
Anticélulas gástricas parietales (AGP)	8/34 (23) b	38/390 (9,7)
Antinucleares (ANA)	1/34 (3)	10/446(2,2)
AMT/AGP	20/34 (59) a	77/358 (21,5)

a p < 0,001 vs. ICA- b p = 0,028 vs. ICA-

Tabla 4. Frecuencia de los antígenos HLA-DR, según la presencia de ICA en "diabéticos tipo 2"

HLA	ICA + n = 9 (%)	ICA - n = 38 (%)	Controles n = 133 (%)
DR1	3 (33,3)	3 (8,1)	21 (18,6)
DR2	0 (0,0)	9 (24,3)	28 (24,8)
DR3	4 (44,4)	9 (24,3)	28 (24,8)
DR4	5 (55,5) a	11 (29,7)	18 (15,0)
DR5	2 (22,2)	9 (24,3)	32 (28,3)
DR6	2 (22,2)	8 (21,6)	19 (16,8)
DR7	0 (0,0)	6 (16,2)	23 (20,4)
DR8	1 (11,1)	6 (16,2)	17 (15,0)
DR9	0 (0,0)	3 (8,1)	5 (4,4)
DR10	1 (11,1)	10 (27,0) b	10 (8,8)

a p = 0,0045 vs. controles.
b p = 0,0038 vs. controles.

Algunos sujetos con DM2 en los cuales se está desarrollando un proceso autoinmune de lenta progresión (AGAD+ y/o ICA+), en dependencia de la etapa evolutiva en que se encuentre, puede que no presenten una insulinodeficiencia y, por lo tanto, no necesitan utilizar tratamientos insulínicos en ese momento. Este grupo de individuos pudieran ser diagnosticados erróneamente en esta etapa como diabéticos tipo 2. La rápida identificación de este tipo de sujetos tiene implicaciones importantes desde el punto de vista terapéutico, lo que será abordado posteriormente.

Diagnóstico

La LADA o diabetes tipo 1 de lenta progresión se diagnostica cuando se demuestra la presencia de AGAD e ICA en diabéticos clasificados como tipo 2 al momento del diagnóstico o en los primeros años de duración del síndrome diabético, suelen tener edades iguales o superiores a los 35 años, IMC normal o bajo; así como genes HLADR3 y/o DR4, este diagnóstico pudiera complementarse con la determinación de péptido C en respuesta a glucagón, para conocer con precisión la reserva de insulina pancreática en los mismos.

Tratamiento

Diferentes estudios demuestran que la insulinoterapia es el tratamiento ideal para lograr un mejor control metabólico en los sujetos con LADA. Este proceder es útil para detener la lenta destrucción de las células b al producirse un descanso de su función, lo que determina la disminución de la expresión de los antígenos pancreáticos en dichas células.

En 1996, Kobayashi y otros45 observaron que la administración de pequeñas dosis de insulina era un tratamiento efectivo en los individuos diabéticos tipo 2 ICA + de diagnóstico reciente, por la alta tasa de conversión negativa de los ICA y el incremento de los niveles de péptido C en el suero. Por el contrario, cuando se utiliza sulfonilureas (glibenclamida) solas o asociadas a la insulina en estos diabéticos, se mantiene la persistencia de los ICA y se produce una disminución progresiva de los niveles de péptido C en el suero.

Un ensayo clínico realizado por nuestro grupo de trabajo demostró que la insulinoterapia era el mejor tratamiento en este tipo de diabéticos y que el uso de la glibenclamida producía una persistencia de los ICA y que la exclusión de la misma disminuía la presencia de estos anticuerpos.46

Consideramos que la terapia insulínica debe ser el tratamiento de elección para los sujetos con LADA, desde el mismo momento del diagnóstico. No recomendamos el uso de la glibenclamida en el tratamiento, teniendo en consideración lo antes señalado y que este proceder contribuye probablemente a la destrucción progresiva de las células b pancreáticas.

Por tanto, aplicar un tratamiento insulínico precoz en los sujetos afectados por LADA que presenten una discreta insulinosecreción pudiera ser beneficioso. Se hace necesaria la temprana y correcta identificación de la LADA para definir la conducta terapéutica adecuada y mejorar el pronóstico de estos individuos.

En la actualidad, la LADA es una candidata importante para el desarrollo de ensayos de prevención del proceso autoinmune con el propósito de prolongar por mayor tiempo la vida útil de las células b pancreáticas.47-49

Summary

It is known that diabetes mellitus is an heterogeneous syndrome that has as a common element a chronic hyperglycaemia resulting from an insulin deficiency or from an insufficient effectiveness of its action. It is our purpose to describe the most significant aspects of the autoimmune diabetes of the adult and to show the result of our experience. It is considered that subjects suffer from it when they are initially classified as type 2 diabetics, with an onset of the disease after the age of 34. They generally have normal or low body weight and in a relatively short time need insulin treatment to attain a good metabolic control. They also present a greater association with the production of islet cell antibodies (ICA), antiglutamic acid decarboxylase (AGAD65), thyroid microsomial antibodies and parietal antigastric antibodies, with a genetic susceptibility due to the presence of HLA-DR haplotypes. They may have or not insulin deficiency at the time of the clinical diagnosis. It has been proved that insulin therapy is the ideal treatment for individuals with LADA. A high rate of negative conversion of the ICA with an increase of the levels of C-peptide in serum has been evidenced. On the contrary, the sulphonylurea treatment produces a persistence of the ICA, which are probably responsible for the destruction of the b-cells of the pancreas. Therefore, these observations justify the election of insulin therapy at the very moment of the diagnosis.

Subject headings: DIABETES MELLITUS, INSULIN DEPENDENT/classification; DIABETES MELLITUS, INSULIN DEPENDENT/diagnosis; DIABETES MELLITUS, INSULIN DEPENDENT/drug therapy.

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Recibido: 4 de septiembre del 2001. Aprobado: 9 de octubre del 2001.
Lic. Eduardo Cabrera Rode. Instituto Nacional de Endocrinología. Departamento de Inmunología de la Diabetes, Zapata y D, el Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. Correo electrónico: mailto:[e-mail]

1 Licenciado en Biología. Investigador Auxiliar. Jefe del Departamento de Inmunología de la Diabetes.
2 Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en endocrinología. Profesor Asistente.
3 Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigador Titular. Profesor Auxiliar.