Editorial

La asociación falla ovárica prematura y microadenoma hipofisario

La falla ovárica prematura (FOP) se caracteriza por la amenorrea secundaria con niveles elevados de gonadotropinas (FSH y LH) en mujeres menores de 40 años de edad, al perderse el mecanismo de retroalimentación negativa que ejercen los esteroides ováricos sobre la función hipotálamo hipofisaria, y la secreción mantenida de gonadotropina puede estar dada por hiperplasia de las células hipofisarias secretoras de FSH y LH ante un estímulo mantenido de la neurohormona hipotalámica estimuladora correspondiente (GnHRN).1,2

Por otra parte, la presencia de microadenomas hipofisarios (MAH) ocultos o con escasa expresión clínica se ha señalado con relativa frecuencia en varios estudios3,4 y gran parte de los denominados microadenomas hipofisarios no funcionantes pueden estar constituidos por células productoras de gonadotropinas o subunidades de estas, por lo cual resultaría importante estudiar la frecuencia o posible asociación de estos tumores hipofisarios con la FOP.

En una publicación reciente, en esta misma revista, nuestro grupo reportó el hallazgo de MAH en 4 de 60 mujeres con FOP.1 En esa ocasión destacamos la poca atención que se ha puesto a los posibles cambios hipofisarios que pueden desarrollarse en esas pacientes, a pesar de que la hipergonadotropinemia que caracteriza a este síndrome se desarrolla en la hipófisis.

Teóricamente, la presencia de MAH en pacientes con FOP puede tener, al menos, 3 posibles explicaciones: a) Asociación casual de adenoma hipofisario no secretor en una mujer con FOP; b) Desarrollo de MAH como consecuencia de la FOP y c) Adenoma hipofisario secretor de gonadotropinas (Gn) provoca un cuadro clínico similar al de la FOP.

Analicemos estas posibilidades a continuación:

a) Asociación casual de adenoma hipofisario no secretor en una mujer con FOP

La prevalencia de adenoma hipofisario no secretor en la población no está bien definida pues en las series publicadas esta varía en un amplio rango. Se han analizado 2 revisiones importantes sobre esto; una fue hecha por Molitch y Russell en 19902 y la otra, por Tomita, en 2000,3 en ellas se incluyen 29 series de estudios anatomopatológicos de la hipófisis, con un rango de prevalencia que oscila entre 1,4 y 27 %. En estas series de mujeres jóvenes aparecen en muy contadas ocasiones y no se halla ningún estudio de este tipo en mujeres con FOP. Por consiguiente, esos resultados no deben extrapolarse a este síndrome.

El otro método usado para el diagnóstico de los adenomas hipofisarios es la imagenología; las técnicas modernas como la tomografía axial computadorizada (TAC) y la resonancia magnética nuclear (RM) son mucho más confiables que las otras técnicas más antiguas. La revisión de 6 estudios de TAC en personas normales muestra una frecuencia de MAH entre 4 y 20 %,2 mientras que en un reporte reciente de RM en mujeres jóvenes normales con edades entre 20 y 45 años, se halló MAH en el 12 % de ellas.4 En nuestro estudio,1 único realizado en pacientes con FOP, hallamos MAH en el 6,7 % de los casos, pero el número de pacientes no es suficiente para llegar a conclusiones definitivas sobre la frecuencia de esta asociación.

b) Desarrollo de MAH como consecuencia de la FOP

En las personas normales en las que por cualquier causa se produce una falla gonadal primaria, el cervomecanismo con la unidad hipotálamo-hipófisis provoca un aumento en la secresión de LHRH y, como consecuencia inmediata, un aumento de la secreción hipofisaria. Por tanto, el déficit mantenido de esteroides sexuales por la falla gonadal primaria, provoca cambios cualitativos de la función hipotálamo-hipofisaria, los que originan una estimulación crónica sobre la hipófisis, la cual podría ocasionar cambios anatomohistológicos de los gonadotropos que, con el tiempo, podrían causar un adenoma hipofisario, a expensas, fundamentalmente, de los gonadotropos.5,6 La descripción de tumores hipofisarios "reactivos o secundarios" en pacientes con hipogonadismo primario de larga evolución no tratados,7-11apoya esta posibilidad, maxime que en algunos de estos casos se ha demostrado la producción de Gn in vitro.9,12

Este fenómeno no es exclusivo del eje gonadal, pues se ha observado el desarrollo de adenomas hipofisarios en pacientes con déficit crónico primario de otros ejes endocrinos, como ocurre en la insuficiencia adrenal y el hipotiroidismo primario.

c) Adenoma hipofisario secretor de Gn provoca un cuadro clínico similar al de la FOP

Hay 2 tipos de adenomas hipofisarios secretores de Gn:

1. Los que producen Gn in vitro, pero que clínicamente se comportan igual que los adenomas no funcionantes.
2. Los hipersecretores de Gn in vivo, también llamados "gonadotropinomas primarios" (Gnoma P). Estos últimos son los que pueden provocar por su hiperfunsión un cuadro clínico similar al de la FOP, al que algunos autores denominan "seudo FOP."13

Los Gnoma P son raros, lo más común es que secreten FSH, con menos frecuencia secretan ambas Gn (FSH y LH) y/o las subunidades alfa o beta, y son muy raros los secretores solo de LH.14-17 La mayoría de los Gnoma P se han descrito en hombres, y la mayoría de los descritos en mujeres ha sido en pacientes posmenopáusicas, en las cuales es en extremo difícil diferenciar la hipersecreción de Gn de la propia de esta época de la vida. La ausencia de síntomas y signos clínicos imagenológicos específicos de la hipersecreción de GN determina que el diagnóstico de Gnoma P sea mucho más difícil que el de otros adenomas hipofisarios funcionantes.1,18

En el año 1986, Cook y otros6 reportaron, por primera vez, 3 mujeres jóvenes con oligomenorrea y Gn elevadas, a quienes se les diagnosticó una FOP, en estas pacientes se halló un MAH en la TAC y, en una de ellas, que fue operada, las Gn se normalizaron después de la excisión parcial del tumor. Los autores plantearon que se trataba de pacientes con adenomas hipofisarios secretores de Gn, las que pueden inhibir la función ovárica por el mecanismo de down-regulation de los receptores ováricos y por esto se desarrolla un cuadro clínico difícil de diferenciar de la FOP. Poco tiempo después, en 1989, Okuda y otros19 describieron 2 mujeres jóvenes amenorreicas con Gn muy elevadas, en las cuales la TAC sugirió la existencia de MAH: Estas pacientes fueron operadas y el examen inmunohistológico demostró que la masa "tumoral"era en realidad una hiperplasia de las gonadotropas. En estos informes, que no han recibido la atención y la importancia que merecen, se insistió en la casi total ausencia de estudios hipofisarios en las mujeres con FOP.

En fecha más reciente, en 1996, Conway20 en un artículo de revisión, sugirió que una mutación activadora del gen del receptor de FSH en el sexo femenino, puede presentarse como un Gnoma P con manifestaciones clínicas similares a la FOP, que pueden ser reversibles al extirpar el tumor. También, Anasti,13 en una puesta al día sobre FOP, planteó la posibilidad de una seudo FOP en pacientes con Gnoma P.

Al igual que estos autores nosotros recomendamos que, aunque estos tumores son raros en mujeres menores de 40 años, deben sospecharse e investigarse en todas las pacientes con amenorrea secundaria hipergonadotrópica, síntomas neurológicos sugestivos de efectos de masa tumoral y/o síntomas de déficits de otras esferas endocrinas.

No se conoce la frecuencia real con la que este síndrome se asocia o se debe a un MAH, por la falta de estudios sistemáticos de la hipófisis en pacientes con un cuadro clínico de FOP.

Referencias bibliográficas

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Recibido:19 de septiembre de 2002. Aprobado: 3 de febrero de 2003.
Dr. Rubén S. Padrón Durán. Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigador Titular. Profesor Titular.