Instituto Nacional de Endocrinología

Reserva endocrina ovárica en mujeres con falla ovárica prematura

Dr. Rubén S. Padrón Durán1 y Dra. Lidermys Montejo Gómez2

Resumen

Se estudiaron 19 mujeres con falla ovárica prematura que acudieron a consulta por amenorrea secundaria hipergonadotrópica, para determinar en ellas la existencia de algún grado de reserva endocrina ovárica. Se confeccionó historia clínica minuciosa y exámenes complementarios para definir la causa. Se determinaron los niveles basales de hormona folículo estimulante (FSH), luteinizante (LH), estradiol (E2), prolactina (Prl) y tirotropina (TSH). Se determinó también reserva ovárica esteroidea mediante la prueba dinámica de inhibición hipofisaria de gonadotropinas (Gn) con etinilestradiol y, posteriormente, se estimuló con hormona gonadotrópica menopáusica (HMG), y se determinaron los niveles basales de FSH, LH, E2, testosterona (T) y androstenediona (A'd), durante la inhibición y posterior al estímulo con HMG. Se halló que los niveles basales medios de FSH fueron más altos que los LH; los de E2 fueron bajos y la Prl fue normal al analizarlas como grupo. El nivel medio de E2 basal fue bajo y no hubo aumento en los niveles medios del mismo posterior al estímulo con HMG. Los niveles medios basales de T fueron normales a diferencia de la A'd que fue baja, no se obtuvo aumento de los mismos posestímulo al analizarlas como grupo. Se comprobó que el 52,6 % de estas pacientes mantienen reserva ovárica estrogénica, mientras que sólo el 20 %, aproximadamente mantiene reserva androgénica. No hubo diferencias importantes en los resultados de la prueba dinámica al dividir a las pacientes en 2 grupos, según la edad cronológica, tiempo de amenorrea y causa de la FOP, excepto que solamente se halló reserva de T en las de causa idiopática, lo cual no se observó en las de causa inmunológica.

DeCS: INSUFICIENCIA OVARICA PREMATURA/complicaciones; SISTEMA HIPOTALAMO-HIPOFISARIO/anormal; GLANDULAS ENDOCRINAS/anormal.

La falla ovárica prematura (FOP), también llamada menopausia precoz (MP), es un síndrome que se debe al cese de la actividad cíclica de los ovarios, después de la pubertad y antes de los 40 años de edad,1 se caracteriza clínicamente por amenorrea secundaria, gonadotropinas (Gn) elevadas y grados variables de déficits estrogénicos.2-5 El cuadro clínico de la FOP es muy heterogéneo lo cual puede deberse a varios factores, especialmente a su etiología y al tiempo de evolución;2-8 su fisiopatogenia no está totalmente aclarada.3,4,9

Una revisión de la literatura sobre este problema permite comprobar que prácticamente no existen estudios sobre la reserva endocrina de los ovarios de la mujeres con FOP. Por esta razón, los artículos de revisión más recientes sobre la FOP no analizan este aspecto específico, aunque se menciona la posibilidad de que algunas de estas pacientes puedan tener una reserva de folículos viables y recuperar la función ovárica e incluso, lograr embarazo.3,4,6,9-12

El objetivo de este estudio es determinar si las pacientes con FOP aún mantienen algún grado de reserva ovárica esteroidea, tanto estrogénica como androgénica, en particular estradiol 17 beta (E2), testosterona (T) y androstenediona (A'd); así como conocer si esta reserva tiene alguna relación con la edad cronológica, el tiempo de amenorrea y la causa de FOP.

Métodos

Se estudiaron 19 mujeres menores de 40 años de edad que asistieron a consulta en el Departamento de Salud Reproductiva del Instituto Nacional de Endocrinología por amenorrea secundaria de más de 6 meses de duración y en quienes se comprobó, al menos en 2 ocasiones, Gn elevadas (cifras de hormona folículo estimulante [FSH] y luteinizante [LH] > 30UI/L. Se excluyeron las pacientes con FOP de causa iatrogénica.

En todos estos casos se confeccionó una historia clínica minuciosa, en el examen físico se buscaron estigmas somáticos de disgenesia gonadal, estado de los caracteres sexuales secundarios y genitales externos, así como signos de enfermedad endocrina y autoinmune. Se realizaron los exámenes de laboratorio siguientes para tratar de definir la causa de la FOP: hemograma, eritrosedimentación, proteínas totales, índice albúmina-globulina, glucemia (determinada por glucosaoxidasa), estudios inmunológicos (inmunocomplejos circulantes, anticuerpos antinucleares y factor reumatoideo) y cariotipo. Se analizó una vena antecubital para toma de muestras de sangre y determinar por radioinmunoanálisis las hormonas tiroestimulantes: TSH, FSH, LH, E2 y prolacina (Prl). También se determinó calcio y fosfatos en sangre y orina de 24 h.

Los criterios usados para clasificar a las pacientes en cada categoría causal fueron los descritos en la literatura reciente sobre FOP.3,4,8,13

Para determinar la reserva ovárica esteroidea se procedió a inhibir las Gn hipofisarias y, posteriormente, se estimuló con gonadotropina menopáusica exógena (HMG) del modo siguiente:14 muestra basal para FSH, LH, E2, T , A'd y dehidroepiandrosterona (DHEA), luego se administraron 75 µg de etinilestradiol (EE) diarios, a los 7 d se repitieron las determinaciones anteriores, posteriormente, junto al EE se administró la HMG: (2 ámpulas im/d, durante 5 d) al final de los cuales se repitieron las mediciones hormonales. En la interpretación de esta prueba, en cada paciente se consideró que existía reserva ovárica endocrina cuando el valor del E2 posestímulo era mayor que el nivel basal al menos en un 100 %. Se consideró que existía inhibición hipofisaria cuando se logró un valor de FSH y LH durante la prueba que fuera la mitad o menos del valor basal. Se calculó la media aritmética y el error estándar de la media (EEM) de los valores basales y durante la inhibición hipofisaria (antes y después del estímulo ovárico) de la Gn (FSH y LH) y de los esteroides sexuales (E2, T, y A'd). Se empleó la prueba t de Student para determinar si hubo diferencias significativas (p < 0,05) entre los distintos momentos de las determinaciones.

Los valores de referencia de las determinaciones hormonales fueron los utilizados en el Laboratorio del Instituto Nacional de Endocrinología: FSH: 2,0-6,6 UI/L; LH: 3,0-12,0 UI/L; E2 > 200 pmol/L; Prl < 640 mUI/L; T: 0,8-2,9 nmol/L; A'd: 3,27-7,86 nmol/L; DHEA: 0,46-4,91 nmol/L.

Se utilizó la prueba de Fisher para conocer si la respuesta hormonal gonadotrópica y esteroidea ovárica en la prueba de inhibición hipofisaria y de estimulación ovárica al dividir a las pacientes según la edad cronológica (> 30 años y < 30), el tiempo de amenorrea (< 5años y > 5) y la causa de la FOP (ideopática e inmunológica).

Resultados

El índice FSH/LH fue mayor de 1 en 16 pacientes (84,3 %) y menor sólo en 3 (15,7 %); mientras que el nivel de E2 £ 50 pmol/L en 8 pacientes (42,5 %) y mayor en las 11 restantes (57,4 %). El binomio FSH/LH >1 y E2 < 50 pmol/L se halló en 9 casos (47,4 %), mientras que la coincidencia FSH/LH < 1 y E2 > 50 pmol/L solamente se observó en un caso (5,3 %); en otras 9 (47,5 %) no se presentó ninguna de estas combinaciones. No hubo correlación entre los niveles de FSH con la edad cronológica.

En la prueba de inhibición hipofisaria con EE y de estimulación ovárica con HMG, la media de los niveles de las hormonas se comportó de la manera siguiente: las Gn (FSH y LH) parten de niveles basales muy altos que disminuyen significativamente durante la prueba de inhibición hasta el final de la prueba; mientras que la media del E2 basal fue inferior a lo normal y no se obtuvo aumento significativo del mismo posestimulación. En cuanto a los andrógenos determinados, la media de los valores basales fue normal para la T; no así para la A'd cuyos niveles fueron bajos. No se observó respuesta androgénica posestimulación al analizar los resultados como grupo (tabla 1).

Tabla 1. Valores hormonales en la prueba de inhibición hipofisaria con etinilestradiol y de estímulo ovárico con HMG en pacientes con falla ovárica prematura

Hormonas	Basales		Inhibición		Estímulo
	X	EEM	X	EEM	X	EEM
FSH	96,9	8,2	31,4	4,0*	29,7	2,2*
LH	59,4	5,4	35,4	4,6*	38,8	6,6*
Estradiol	180,0	46,6	159,0	36,5	170,0	41,0
Testosterona	1,19	0,1	1,2	0,1	1,51	0,2
A'd	1,7	0,2	1,7	0,2	1,8	0,2

* p < 0,05. X: Media aritmética. EEM: Error estándar de la media.

Se observó inhibición de la FSH en 16 de las 19 pacientes e inhibición de la LH en 8, estimulación de E2 en 10 casos, pero su respuesta no se correlacionó con la inhibición de FSH ni con la de LH. La estimulación de T y de A'd solo se comprobó en 4 y 3 casos (21 y 15,8 %, respectivamente); no hubo respuesta androgénica en ninguna de las 3 pacientes en las que no se inhibió la FSH y solamente en 1/8 en las que hubo inhibición de LH se logró estimulación androgénica (tabla 2).

Tabla 2. Relación de la respuesta gonadotrópica con la de los esteroides sexuales durante el estudio dinámico del eje hipotálamo-hipófisis-ovarios en pacientes con falla ovárica prematura

Respuesta de esteroides sexuales	Inhibición de FSH		Inhibición de LH		Total n
	Sí (n=16)	No (n=3)	Sí (n=8)	No (n=11)
Estimulación de E2: Sí No	9	1	4	6	10
	7	2	4	5	9
Estimulación de T: Sí	4	0	1	3	4
No	12	3	7	8	15
Estimulación de A'd: Sí	3	0	1	2	3
No	13	3	7	9	16

No hubo diferencias significativas en la frecuencia de inhibición de las Gn (FSH y LH) ni en la de estimulación esteroidea de E2 y T al dividir a las pacientes en 2 grupos según la edad cronológica (tabla 3) o el tiempo de amenorrea (tabla 4). Las 3 pacientes en las que se halló estimulación de A'd eran mayores de 30 años de edad y tenían menos de 5 años de amenorrea.

Tabla 3. Respuesta hormonal durante el estudio dinámico del eje hipotálamo-hipófisis-ovarios en pacientes con falla ovárica prematura, según edad cronológica

Respuesta hormonal	Edad cronológica		Total
	£ 30 años (n=9)	> 30 años (n=10)
Inhibición de FSH: Sí No	8	8	16
	1	2	3
Inhibición de LH: Sí No	3	5	8
	6	5	11
Estimulación de E2: Sí No	5	5	10
	4	5	9
Estimulación de T: Sí No	2	2	4
	7	8	15
Estimulación de A'd: Sí No	0	3	3
	9	7	16

Tabla 4. Respuesta hormonal durante el estudio dinámico del eje hipotálamo-hipófisis-ovarios en pacientes con falla ovárica prematura, según el tiempo de amenorrea

Respuesta hormonal	Tiempo de amenorrea		Total n
	< 55 años (n=11)	> 55 años (n=8)
Inhibición de FSH: Sí No	10	6	16
	1	2	3
Inhibición de LH: Sí No	5	3	8
	6	5	11
Estimulación de E2: Sí No	7	3	10
	4	5	9
Estimulación de T: Sí No	2	2	4
	9	6	15
Estimulación de A'd: Sí No	3	0	3
	8	8	16

No hubo diferencias en la frecuencia de inhibición de las Gn (FH y LH) ni en la de estimulación esteroidea de E2 y A'd al dividir a las pacientes según la causa de la FOP; sin embargo, las 4 pacientes en las que se observó estimulación de T eran de causa idiopática y en ninguna de las 8 de causa inmunológica hubo respuesta de T (tabla 5).

Tabla 5. Respuesta hormonal durante el estudio dinámico del eje hipotálamo-hipófisis-ovarios según la causa de la falla ovárica prematura

Respuesta hormonal	Causa de la falla ovárica prematura		Total n
	Inmunológica (n=8)	Idiopática (n=8)
Inhibición de FSH: Sí No	7	9	16
	1	2	3
Inhibición de LH: Sí No	5	3	8
	3	8	11
Estimulación de E2: Sí No	5	5	10
	3	6	9
Estimulación de T: Sí No	0	4	4
	8	7	15
Estimulación de A'd: Sí No	1	2	3
	7	9	16

Discusión

Aunque la FOP ha sido reconocida por muchos años y los criterios para su definición datan de 1967,1 son pocos los trabajos que tratan el estado endocrino de las pacientes que la padecen. El uso de los niveles de FSH en su diagnóstico está basado en los hallazgos de Goldenberg y otros,15 quienes hallaron una estrecha relación entre FSH y ausencia de aparato folicular. Sin embargo, la evidencia acumulada en los estudios sobre FOP en las 3 últimas décadas ha demostrado que en algunas pacientes este trastorno no es necesariamente permanente e irreversible.2-4,6-12 Según Padrón y otros,16 los niveles de Gn durante el climaterio fisiológico aumentan con la edad de la mujer y siempre con predominio de FSH sobre LH. Rebar y Connolly2 y Boyers y otros17 dividieron este trastorno en 2 grandes grupos, según los niveles de Gn y E2; un primer grupo donde el índice FSH/LH >1,0 y E2 < 50 pmol/L lo cual sugiere la ausencia de actividad folicular y, por tanto, de reserva endocrina, y un segundo grupo donde FSH/LH < 1,0 y E2 > 50 pmol/L de lo que se deduce que existe un cierto grado de actividad folicular y una posible reserva endocrina.

En las pacientes con FOP de esta serie no se halló la relación entre niveles de FSH y edad cronológica que se ha reportado en el climaterio fisiológico, aunque en la gran mayoría (84,3 %) se comprobó predominio de FSH sobre LH como ocurre fisiológicamente. Si se aplican los criterios antes mencionados a nuestros resultados del índice FSH/LH y los valores de E2, tendríamos 9 pacientes (47,4 %) con ausencia de actividad folicular y reserva endocrina. En cerca de la mitad de los casos (47,3 %) no sería posible un pronóstico usando estos indicadores. Estos supuestos pronósticos están muy lejos de la realidad que hallamos en las pruebas dinámicas de reserva ovárica de nuestras pacientes, como veremos más adelante, por lo cual creemos que no son útiles para este propósito en la práctica clínica.

Surrey y Cedars18 sugirieron que los altos niveles de Gn en mujeres con FOP impiden la respuesta del resto de los folículos a las Gn por el mecanismo de down regulation en las células de la granulosa e impiden la respuesta del resto de los folículos a las Gn y si logramos inhibición de las mismas con estrógenos exógenos se restaurarían sus receptores y, por tanto, su respuesta. Se ha planteado que pudiera existir una relación inversa entre niveles de FSH y sensibilidad ovárica: a mayores niveles de FSH menor sensibilidad ovárica;¹⁹ otros autores han propuesto que el nivel de FSH es un marcador más sensible de la calidad del oocito que de la función endocrina de los ovarios.20 Entre 1984 y 1990, Check y otros, publicaron varios artículos que apoyaban la sugerencia de que la inhibición hipofisaria restaura la respuesta ovárica a las Gn.21-25 Estos hallazgos no fueron confirmados por Rebar y Connolly2 los cuales concluyeron que la supresión con estrógenos exógenos no está relacionada con la respuesta ovárica y que si este proceder es útil, el mecanismo está por aclarar.

La estimulación ovárica con Gn exógenas que miden E2 plasmático durante la administración de estrógenos para suprimir la producción de Gn endógenas ha sido ampliamente usada en la práctica endocrinológica como prueba dinámica para tratar de determinar la reserva endocrina de los ovarios.14 Algunos autores, incluso han sugerido que este proceder pudiera ser útil para el diagnóstico y el pronóstico de la FOP.

Los valores medios de Gn basales durante la inhibición y posteriores al estímulo con HMG en esta serie fueron similares a los informados por Surrey y Cedar,18 los niveles de E2 basal en nuestro estudio fueron inferiores a lo normal y no observamos niveles posestimulación que indiquen reserva ovárica estrogénica al considerar a las pacientes como un grupo.

En el climaterio fisiológico, la T se origina aproximadamente, 50 % en el ovario y 50 % en la glándula adrenal. En un trabajo clásico, Greenblatt y otros26 hallaron un ligero incremento en las venas ováricas; otros estudios reportan descenso en la T sin cambios en la A'd.27 En nuestro medio, Padrón y otros¹⁶ no encontraron cambios en los niveles de T y A'd. Nuestros resultados en mujeres con FOP muestran niveles basales normales de T y niveles bajos de A'd, sin que en el grupo se observara respuesta a la estimulación ovárica con HMG en las mencionadas hormonas. Estos resultados sugieren que en la FOP también se afecta la capacidad esteroidogénica de andrógenos del ovario.

Al analizar individualmente la existencia de reserva ovárica estrogénica en nuestras pacientes, según los resultados de la prueba dinámica realizada, hallamos que el 52,6 % mantiene cierto grado de esta reserva ovárica estrogénica. En la literatura, la frecuencia con la que se ha hallado dicha reserva tiene gran variabilidad y oscila entre 2025 y 60 %,21 incluso algunos no han encontrado ningún caso con reserva estrogénica.18 Estas discrepancias pueden deberse al tipo de pacientes estudiadas y a los criterios utilizados para definir la reserva ovárica. En este estudio se comprobó que la reserva ovárica androgénica se conserva con mucha menor frecuencia que la estrogénica (21 % para T y 15,8 % para A'd). No hay datos en la literatura que permitan hacer comparaciones en este aspecto.

Un resultado que debe destacarse en este estudio es que la respuesta del E2 no se relacionó con la inhibición de las Gn (FSH y LH), lo cual indica que la supresión de las Gn con estrógenos exógenos no está directamente relacionada con la respuesta estrogénica de los ovarios a la estimulación con HMG y coincide con los resultados y sugerencias de Rebar y Connolly.2 En relación con la respuesta androgénica y la inihibición de las Gn, los resultados son contradictorios pues parecería que la inhibición de FSH es necesaria para una respuesta androgénica y que la inhibición de LH no facilita esta respuesta.

Según nuestros resultados, el comportamiento de las Gn y los esteroides sexuales durante la realización de la prueba dinámica que nos ocupa en las pacientes con FOP, no está relacionada con la edad cronológica ni con el tiempo de amenorrea. No hemos encontrado en la literatura estudios que presenten los resultados de esta manera. Tampoco hallamos diferencias en la frecuencia de inhibición gonadotrópica al dividir a las pacientes en los 2 grupos causales de FOP más frecuentes (idiopáticas e inmunológicas). El hallazgo de que la respuesta de T sólo se encontró en las pacientes de causa idiopática y en ningunas de causa inmunológica podría sugerir que el daño inmunológico afecta por igual todas las células productoras de esteroides sexuales, mientras que en las idiopáticas este proceso comienza por la capacidad celular y/o enzimática de producir estrógenos y más tarde, se afecta también la producción androgénica. En la literatura no existe ninguna referencia sobre este particular.

Summary

19 women with premature ovarian failure that were seen at the physician's office due to secondary hypergonadotropic amenorrhea were studied to determine the existence of some degree of ovarian endocrine reserve. A detailed medical history was taken and complementary examinations were made to define the cause. The basal levels of follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), estradiol (E2), Prolactin (Prl), and Thyrotropin (TSH) were determined.The steroideal ovarian reserve was also determined by the dynamic test of hypophyseal inhibition of gonadotropins (Gn) with ethynyl estradiol and, later, it was estimulated with gonadotropic menopausic hormone (GMH).The basal levels of FSH, LH, E2, testosterone (T) and androstenedione (A'd) were calculated during inhibition and after the stimulation with GMH. It was found that the mean basal levels of FSH were higher than those of LH, the levels of E2 were low and Prl was normal on analyzing them as a group. The mean basal level of E2 was low and there was no increase of its mean levels after the stimulation with GMH. The mean basal levels of T were normal, unlike A'd that was low. No rise was observed poststimulation on being analyzed as a group. It was proved that 52.6 % of these patients have an ovarian estrogenic reserve, whereas only 20 % have an androgenic reserve. There were no important differences in the results of the dynamic test on dividing patients into 2 groups, according to the chronological age, time of amenorrhea and cause of POF, excepting that the reserve of T that was only found in those of idiopathic cause, which was not observed in those of immunological cause.

Subject headings: OVARIAN FAILURE, PREMATURE/complications; HYPOTHALAMUS-HYPOPHYSEAL SYSTEM/abnormal; ENDOCRINE GLANDS/abnormal.

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Recibido: 4 de noviembre de 2002. Aprobado: 19 de diciembre de 2002.
Dr. Rubén S. Padrón Durán. Instituto Nacional de Endocrinología. Departamento de Reproducción Humana, Zapata y D, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigador Titular. Profesor Titular.
2 Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigadora Agregada. Instructora.