Revisión bibliográfica

Instituto Nacional de Endocrinología (INEN)

Análogos de insulina

Dr. Manuel E. Licea Puig1

Resumen

Se han realizado considerables esfuerzos para desarrollar la insulina, ideal en el tratamiento de la diabetes mellitus (DM). La tecnología recombinante del ácido desoxiribonucleico (ADN) ha permitido el desarrollo de la insulina humana; sin embargo, esta no ha resuelto totalmente los problemas relacionados con la inmunogenicidad, entre otros problemas. Por tanto, las nuevas tecnologías son aplicadas para crear los análogos de insulina. Este trabajo se propone como objetivos revisar aspectos farmacológicos y clínicos relevantes, relacionados con los análogos de insulina, así como su utilidad en el tratamiento de la DM. Los análogos de insulina surgen de modificaciones bioquímicas de la insulina humana. Estas modificaciones de la molécula de insulina alteran tanto la absorción como el inicio y la duración de la acción, lo que ofrece ventajas sobre las insulinas convencionales. En la actualidad se dispone de tres análogos de insulina de acción rápida: la insulina lispro, la aspártica y la glulisina, y de tres análogos de acción prolongada: la insulina glargina, detemir y el albulin. El albulin es el último análogo de acción prolongada comunicado, el cual se está sometiendo actualmente a variados estudios in vitro y en vivo. Además, se han desarrollado diversas formulaciones donde están premezclados los análogos de insulina de acción rápida con análogos de acción prolongada. Los análogos de insulina de acción rápida han demostrado un modesto beneficio global frente a las insulinas convencionales en los diabéticos tipo 1. Los análogos de acción prolongada centran su atención en las personas con DM con episodios hipoglucémicos nocturnos. Se necesitan estudios a más largo plazo para confirmar la seguridad y los beneficios de estos preparados, así como precisar su efecto sobre las complicaciones micro y macroangiopáticas de la DM.

Palabras clave: Análogos de insulina, insulina lispro, insulina aspártica, glulisina, insulina, glargina, insulina detemir, insulina albulin, diabetes mellitus.

Desde hace muchos años se han realizado considerables esfuerzos en tratar de desarrollar la insulina óptima para el tratamiento de la diabetes mellitus (DM). La tecnología recombinante del ADN surgió en la década del 80, lo que permitió el desarrollo de la insulina humana. Sin embargo, este tipo de insulina no ha resuelto totalmente los problemas relacionados con la inmunogenicidad, entre otros aspectos. Por tanto, las nuevas tecnologías se han aplicado para crear los análogos de la insulina, los que surgen de la modificación bioquímica de la insulina humana. Estas modificaciones de la molécula de la insulina humana alteran tanto el inicio, la absorción, así como la duración de su acción, lo que permite imitar la actividad basal y el pico de actividad de la insulina, de forma similar a la producida por las células b del páncreas.1

El control glucémico estricto logrado con el empleo de dosis múltiples de insulina es capaz de disminuir el riesgo de complicaciones tardías de la DM, tales como: la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía.2 A pesar de los aparentes buenos resultados de esta modalidad terapéutica, la que trata de imitar la secreción fisiológica de la insulina, no han logrado de forma absoluta los objetivos de un control glucémico estricto. En esta revisión nos proponemos comentar los aspectos farmacológicos y clínicos más relevantes relacionados con los análogos de insulina, así como su utilidad en el manejo terapéutico de las personas con DM.

Necesidades y limitaciones de la terapia insulínica convencional

El Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT)2 evaluó el resultado del tratamiento intensivo insulínico frente al tratamiento insulínico convencional en diabéticos tipo 1 y confirmó que el intensivo retrasa el comienzo y progresión de la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía. Sin embargo, este proceder tiene limitaciones en su capacidad para controlar la glucemia sin el riesgo de hipoglucemia e hiperinsulinemia.3 En un intento de superar las limitaciones antes señaladas se han buscado métodos terapéuticos alternativos, tales como: la administración de insulina intravenosa, transdérmica e inhalada. Estos procederes aún tienen limitaciones, las que se han relacionado con su absorción, reacciones locales y seguridad a largo plazo. En estos momentos se trabaja con mayores perspectivas en el uso de los análogos de insulina de acción rápida para lograr el control glucémico posprandial y de acción prolongada para cubrir los requerimientos basales de insulina.4,5

En la actualidad, el objetivo del tratamiento insulínico va dirigido a lograr un estado normoglucémico, lo que evita la hipoglucemia y en lo más posible el hiperinsulinismo. El tratamiento insulínico debe ajustarse hasta donde sea posible a simular la secreción endógena de insulina, la cual se caracteriza por la presencia de picos de insulinemia de 80-120 uU/mL tras la ingestión de alimentos y hasta 15-30 min después de estos, acompañado de una secreción basal de insulina entre las comidas y durante la noche en el límite de 5-10 uU/mL a las 2-4 h, con el propósito de controlar la producción hepática de glucosa. El valor de la glucemia en ayunas está íntimamente ligada a la producción hepática de glucosa. Este valor condicionaría la glucemia del resto del día, por lo que es de particular interés alcanzar un control glucémico óptimo nocturno, en particular en personas con DM tipo 2. Sin embargo, por las características farmacocinéticas de las preparaciones actuales de insulina, lo señalado anteriormente no permite reproducir fielmente este patrón fisiológico. Por tanto, limitan el lograr un control glucémico ideal sin el riesgo de hipoglucemia, hiperinsulinismo y ganancia de peso.6

En los sujetos normales la ingestión de alimentos induce a una rápida elevación de los niveles plasmáticos de insulina, se alcanza el pico máximo a los 30 y 60 min,7 y disminuye con rapidez hasta los niveles basales después de 120-180 min. Sin embargo, la fase inicial de elevación de los niveles de insulina plasmática tras su administración se presenta de forma lenta y alcanza su pico máximo alrededor de 1-4 h después de la inyección, cuyo efecto perdura hasta 8 h.4 El perfil insulínico antes señalado está sujeto a importante variabilidad, tanto intraindividual como interindividual. El lento incremento de los niveles de insulina tras su administración da lugar a una fase inicial de hipoinsulinemia y aparición tardía de hiperinsulinemia e hipoglucemia. Por tanto, el tiempo óptimo para inyectar la insulina regular debe ser de 30-60 min antes de la ingestión de las comidas principales, con el objetivo de controlar la hiperglucemia posprandial.

En condiciones fisiológicas normales las bajas concentraciones de insulina (<1 nM) circulan en forma de monómeros. Cuando estos valores aumentan determinan la formación de dímeros no polares que, en soluciones neutras y en presencia de cinc, se combinan para formar estructuras más complejas, los hexámeros de insulina,8 base de las soluciones de la insulina regular. Para que la insulina se absorba es necesario que tras su administración sufra un proceso de disociación, durante el cual se formen dímeros y monómeros, estructuras estas capaces de difundirse a través de la membrana capilar hacia el torrente circulatorio.

Análogos de insulina de acción rápida

En los últimos años se han logrado importantes avances en las técnicas de diseño molecular y de ADN recombinante, lo que ha permitido obtener moléculas en las que se han realizado sustituciones de aminoácidos (una o dos sustituciones) en la molécula de insulina, con el objetivo de reducir las interacciones monómero-monómero. 3,7,8 La absorción de esta insulina monomérica desde el tejido celular subcutáneo es sustancialmente superior a la insulina regular, especialmente durante los primeros 20-30 min después de su administración por vía subcutánea.3

Insulina lispro

Estructura molecular. En 1996, la Federación Americana de Diabetes aprobó la primera sustancia análoga de insulina, la insulina lispro (insulina humana Lis B28, Pro B29). Es de origen ADN recombinante. Se logró con la inversión de dos aminoácidos, prolina y lisina, en las posiciones 28 y 29 de la cadena B de la molécula de insulina humana. Este cambio de lugar de los aminoácidos determina una variación en la conformación del carbono terminal de la cadena B, que estearicamente impide la capacidad de los monómeros de insulina para formar dímeros.3 Estudios cromatográficos por exclusión de tamaño, así como circulares de dicroinismo y de ultracentrifugación han demostrado la naturaleza monomérica de la insulina lispro, lo que determina que tenga un inicio rápido de acción y una duración reducida. Torlone9 observó en diabéticos tipo 1 péptido C negativo, que el tiempo de concentración máximo de la insulina lispro plasmática fue a los 41 ± 4 min.

Se recomienda utilizar la insulina lispro por vía subcutánea, aunque vale aclarar que algunos ensayos experimentales sugieren que esta insulina actúa exactamente igual que la insulina humana regular cuando se administra intravenosamente.10

Farmacocinética. La insulina lispro tiene un inicio de acción rápida de aproximadamente de 5-15 min y una duración reducida de 2-4 h. Esta insulina ha sido diseñada con su inicio, pico y duración, con el propósito de imitar las concentraciones fisiológicas de la insulina en la sangre en respuesta al aumento de la glucemia posprandial. Por tanto, la insulina lispro se puede administrar inmediatamente antes de las comidas principales e incluso inmediatamente después de estas.

Múltiples factores pueden influir en la absorción subcutánea de la insulina lispro, de forma similar a lo que ocurre con la insulina humana regular.11 La mayor absorción ocurre cuando se aplica en la región abdominal y la tasa de absorción aumenta por los efectos del calor.12

Se han realizado estudios con el empleo de “clamp” euglucémico para comparar las concentraciones plasmáticas pico entre la insulina lispro y la insulina humana regular, y se han comprobado picos significativamente mayores con la insulina lispro.1 La potencia hipoglucemiante de la insulina lispro es equivalente a la insulina regular,13 aunque algunos investigadores afirman que la potencia de la primera es ligeramente superior.14 En la tabla se muestran las características farmacocinéticas de la insulina lispro. El tiempo para alcanzar la actividad pico de la insulina humana regular es dosis dependiente, a diferencia de la insulina lispro que no depende de la dosis.15

 

Tabla. Farmacocinética de los diferentes tipos de insulina  

Tipos de insulina	Inicio de la acción	Acción máxima (h)	Duración de la Acción (h)
Humana regular	30-60 min	2-4	5-7
Lispro	5-15 min	1-2	2-4
Aspártica	5-15 min	1-2	2-5
Glulisine	5-15 min	1-2	4-6
NPH	1-2 h	5-7	12-13
Glargina	1-2 h	*	£ 24
Detemir	1-2 h	*	16-18

NPH: Neutral Protamin Hagedorn o isofana.
*: Insulina sin pico pronunciado de acción máxima.

 

Aspectos inmunológicos. El desarrollo de anticuerpos producidos por la administración exógena de insulina retarda el inicio de su acción, modifica el pico máximo de acción y la duración del tiempo total de acción.16 La insulina lispro no ha evidenciado que sea capaz de incrementar la inmunogenicidad.17 No se han comprobado diferencias al comparar la insulina lispro con la insulina humana regular, en relación con la frecuencia de reacciones alérgicas, efectos secundarios y títulos de anticuerpos antiinsulínicos.18 No se dispone de suficientes datos en relación con la insulina lispro en niños pequeños (<6 años), aunque la seguridad confirmada en los adolescentes es similar a la observada con la insulina humana regular.19

Aspectos clínicos. La insulina lispro se absorbe más rápido que la insulina humana regular cuando se inyecta subcutáneamente en sujetos no diabéticos.20 Si se emplea insulina lispro en régimen terapéutico de dosis múltiples se recomienda, teniendo en cuenta su comienzo de acción más rápido, que se administre justamente antes de las comidas principales, a diferencia de la insulina humana regular que debe inyectarse de 30-60 min antes de la ingestión de los alimentos.20 En el anexo 1 se muestran las ventajas y desventajas potenciales de la insulina lispro cuando se compara con la insulina humana regular.3

Las concentraciones de glucosa asociadas a las comidas son de 20-70 mg/dL (1- 4 mmol/L) más bajos en los que utilizan insulina lispro, cuando se compara con los que emplean insulina humana regular.11 Las concentraciones medias de glucosa plasmática determinadas antes de las comidas tienden a ser más elevadas en los que reciben insulina lispro. Estos hallazgos podrían explicarse por las bajas concentraciones de insulina plasmática basales (ejemplo: insulina isofane de la noche). Por tanto, no es sorprendente que los valores de hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) disminuyan menos durante el tratamiento con este tipo de análogo. Cuando se emplean conjuntamente con la insulina lispro dos dosis de insulina isofane (mañana y noche), se logra obtener una disminución significativa de los niveles de HbA1c, con lo que se alcanza un buen control metabólico.21

El vaciamiento gástrico es un factor de gran importancia en el tiempo de incremento de los niveles de la glucemia posprandial22 y las características de la composición de los alimentos tienen una influencia determinante en la función gástrica. Evidentemente, los alimentos líquidos se absorben más rápidamente que los sólidos.23 Cuando el contenido de grasa de los alimentos es alto, el vaciamiento gástrico se hace más lento.1,5 Por tanto, aquellas personas que ingieren una dieta con un contenido elevado de grasa y que son tratados con insulina lispro, pueden tener una mayor predisposición a presentar hipoglucemias posprandiales. Se ha sugerido que una forma de evitar este efecto indeseable, sería indicar la insulina lispro después de la ingestión de los alimentos. Strachan y Frier24 realizaron un estudio dirigido a comparar la dinámica de la glucemia pre y posprandial en diabéticos tipo 1 tratados con insulina lispro, mediante el uso de test de alimentos con diferente composición. Concluyeron que cuando se consume alimento con alto contenido en carbohidratos, el tiempo ideal para administrar la insulina lispro es preprandial; sin embargo, cuando los alimentos tienen un alto contenido de sólidos y grasas es preferible indicar la insulina lispro posprandial.

Zinman25 comparó la insulina lispro con la insulina humana regular en 30 diabéticos tipo1 administradas en una infusión continua subcutánea. Después de tres meses de tratamiento, los niveles de HbA1c disminuyeron a un 0,4 % (p = 0,04), y presentó menos episodios hipoglucémicos el grupo tratado con insulina lispro. Otros estudios clínicos también han demostrado que la insulina lispro, comparada con la insulina humana regular, mejora los valores de HbA1c, los de glucemia posprandial, y además mejora la percepción de las hipoglucemias, cuando se compara con sujetos tratados con insulina humana regular.21,26

Janssen27 evaluó la cinética de la insulina y el control glucémico nocturno con un nuevo análogo de la insulina de acción intermedia (lispro protamina neutras [NPL]) y no encontró diferencias significativas entre la insulina NPH (Neutral Protamin Hagedorn o isofane) y la NPL, al analizar el área bajo la curva para la insulina y los niveles de glucemia e insulinemia predesayuno, y concluyó que –tanto la insulina NPH como la NPL– son igualmente efectivas en controlar la glucemia nocturna.

La mayor naturaleza pulsátil de la terapia con insulina lispro puede incrementar el número y la afinidad de los receptores para la insulina a niveles similares a lo observado en sujetos sanos.28 Por otra parte, si bien la afinidad de la insulina lispro por el receptor insulin growth factor-1 (IGF-1) es ligeramente mayor in vitro, esto no determina diferencias en la actividad estimulante del crecimiento celular in vivo .

Anderson29 comparó el tratamiento con insulina lispro inyectada inmediatamente antes de la comida, con insulina humana regular inyectada 30-45 min antes de los alimentos en diabéticos tipo 2, y concluyó que la insulina lispro es más efectiva en disminuir significativamente la hiperglucemia posprandial y la frecuencia de hipoglucemias en estas personas.

Algunos estudios comunican la preferencia de los pacientes por el empleo de la insulina lispro sobre la insulina humana regular, ya que puede administrarse inmediatamente antes de la ingestión de los alimentos, lo que les da mayor flexibilidad y libertad para sus actividades cotidianas.30 No disponemos de información hasta el momento que justifique el empleo de la insulina lispro en las gestantes diabéticas, en niños <6 años y en personas de la tercera edad. La posibilidad de poder administrar la insulina lispro en el período posprandial en niños pequeños con diabetes tipo 1, permite dosificar la dosis de acuerdo con la cantidad de alimentos que ingiera, lo que reduce la posibilidad de episodios hipoglucémicos.

Insulina aspártica

Estructura molecular. Es otro análogo de insulina de acción rápida. Es idéntico estructuralmente a la insulina humana regular, salvo por la sustitución de prolina en la posición28 de la cadena B de la insulina por ácido aspártico. Esta sustitución reduce la habilidad de la molécula de insulina para formar hexámeros, lo que determina sus características farmacocinéticas.31 Su acción se inicia a los 5-15 min después de la inyección; alcanza un pico máximo de acción a la 1-2 h, con una duración de 2-5 h. Se absorbe el doble de rápido, alcanza una concentración sérica dos veces mayor y dura la mitad del tiempo, cuando se compara con la insulina humana regular.32 Se debe inyectar antes de las comidas principales, o incluso después de comer cuando sea necesario 33.

Farmacocinética. Diferentes factores pueden influir en la absorción subcútanea de la insulina aspártica, de forma similar a lo que ocurre con la insulina lispro y la insulina humana regular.6 Sus características farmacocinéticas no se afectan en personas con disfunción hepática o renal, ni en los obesos. La afinidad de la insulina aspártica por el receptor de la insulina y por el receptor de IGF-1 es similar a la observada con la insulina humana regular.34 En la actualidad, se dispone de datos limitados en relación con su seguridad a largo plazo, su asociación con la progresión de las complicaciones tardías de la DM y su potencial mitogénico y carcinogénico. Su perfil inmunológico es similar a la insulina humana regular. No se posee suficiente información acerca del uso de este análogo de la insulina en niños <6 años, personas de la tercera edad, embarazadas y en la lactancia.34

Aspectos clínicos. Se han realizados diferentes ensayos clínicos dirigidos a comparar la insulina aspártica con la insulina humana regular, como parte de la terapia insulínica intensiva. Raskin35 observó en su estudio que el grupo tratado con insulina aspártica tuvo valores de HbA1c más bajos y reducción de las hipoglucemias nocturnas, cuando se comparó con el grupo tratado con insulina humana regular.

La insulina aspártica, administrada inmediatamente antes de las comidas, proporciona un mejor control de la glucemia en ayunas y posprandial tanto en diabéticos tipo 1 como tipo 2, en relación con la insulina humana regular indicada 30 min antes de las comidas.31 Algunos investigadores afirman que con el empleo de insulina aspártica se logra obtener valores de glucemia posprandial y de HA1c más bajos, que los obtenidos con la insulina humana regular 33 En un estudio a largo plazo (3 años de duración) realizado por Amiel36 confirmaron resultados similares a los antes señalados.

El empleo de insulina aspártica en niños y adolescentes determina cifras de glucemia posprandial y de HbA1c más bajas, cuando se compara con la insulina humana regular.37 En una revisión, Cochrane, quien incluyó 42 ensayos clínicos en los que se comparan los análogos de insulina de acción rápida con las insulinas convencionales, señala que los análogos de insulina disminuyen los valores de HbA1c 0,1 % más que las insulinas convencionales en personas con DM tipo 1, lo que no ocurre en los diabéticos tipo 2. En ambos tipos de DM (1 y 2) parece disminuir la incidencia de hipoglucemia severa.38,39 Sin embargo, otros estudios realizados en personas con DM tipo 2 muestran una tendencia a valores de HbA1c más bajos en aquellos que utilizan insulina aspártica, al compararlos con los que emplean insulina humana regular, aunque estas diferencias no fueron significativas.33 En el anexo 2 se resumen las ventajas y las desventajas de los análogos de acción rápida (lispro y aspártica), al compararlos con la insulina humana regular.

Insulina glulisina

La insulina glulisina es un nuevo análogo de insulina de acción corta, que se caracteriza por tener un inicio de acción rápida. Este análogo fue creado por la sustitución en la molécula de insulina humana del aminoácido aspargina en la posición B3 por lisina, y la lisina en la posición B29 por glutamina. Se administra por vía subcutánea.40

Algunos estudios han comparado la insulina humana regular con la insulina glulisina y afirman que esta última tiene una mayor rapidez de acción y una acción más corta. Los datos disponibles de estudios farmacocinéticos de la insulina glulisina son comparables con los obtenidos con la insulina lispro y la duración de su acción es de 5-6 h.41

Mecanismos de acción. El sustrato-2 del receptor de la insulina (IRS-2) se ha implicado en el crecimiento y en la supervivencia de las células ß del páncreas. La insulina glulisina, por su única actividad preferencial sobre la fosforilación del IRS-2, proporciona una actividad antiapoptótica frente a los ácidos grasos y a las citoquinas (acción protectora sobre las células ß del páncreas), efectos que se han observados a dosis terapéuticas.42

Ventajas. La insulina glulisina, al igual que los otros análogos de acción corta, mimetiza la secreción de insulina endógena de forma más estrecha que la insulina humana regular. Por esta característica este preparado puede administrarse incluso inmediatamente después de las comidas sin riesgo de hipoglucemias.40 Como se señalo en párrafos anteriores, las novedosas propiedades antiapoptótica de este análogo puede contrarrestar la autoinmunidad y la lipotoxicidad que comprometen a las células ß pancreática.42

Desventajas. El C00H de la porción terminal de la cadena B de la insulina parece estar relacionado con el transporte de la insulina a su afinidad al el receptor IGF-1. Es interesante el hecho de que este análogo tiene una mayor afinidad con el receptor IGF-1, lo que potencialmente incrementa el efecto mitogénico, que puede tener mayor importancia con su uso a largo plazo. Desde el punto de vista clínico se impone realizar estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogenético de este análogo.43

Fórmulas premezcladas de análogos (insulinas análogas bifásicas)

Son combinaciones de análogos de acción rápida con su correspondiente asociación protamínica de acción lenta.31 Los análogos de insulina no se deben mezclar con la insulina NPH, pues la interacción de los dos tipos de insulina afecta a las propiedades farmacocinéticas.38,39 Los efectos de las insulinas análogas bifásicas son similares a las descritas a los observados con las combinaciones de insulina convencional bifásica, aunque las insulinas análogas bifásicas pueden mejorar el control glucémico posprandial.44

Insulina aspártica bifásica (Novo Mix 30)

Contiene una mezcla de 30 % de insulina aspártica soluble (acción rápida) y una fase cristalina que corresponde a la insulina aspártica protamina (acción intermedia). Cuando se inyecta por vía subcutánea, la acción se inicia entre los 10-20 min, y su efecto máximo es de 1-4 h después de la inyección.31,33

Mezcla de insulina lispro (Mix 25 y Mix 30)

Se trata de una mezcla de insulina lispro (25 y 50 % del total) con insulina lispro protamínica (NPL). Su inicio de acción y su efecto máximo, después de inyectada por vía subcutánea, es similar a lo señalado para la insulina aspártica bifásica.31,33

Estos preparados premezclados no son capaces de proporcionar un control óptimo de la glucemia como el que se logra con la terapia insulínica intensiva, pero sí mejoran el control glucémico posprandial con menos riesgos de hipoglucemias, cuando se compara con mezclas de insulina humana; sin embargo, no se precisan diferencias en relación con los valores de HbA1c.31 Estas formulaciones premezcladas pudieran ser útiles en aquellas personas que rechazan la terapia insulínica intensiva, o bien en diabéticos tipo 2 acostumbrados a regímenes menos agresivos o en aquellos que dependen de otras personas para que los inyecten.31 En caso de utilizarse las mezclas de análogos debe indicarse 2 o 3 veces al día.

Análogos de insulina de acción prolongada

Los preparados de insulina de larga acción (NPH, NPL, ultralenta y lenta) cuando son inyectados por vía subcutánea evidencian en la práctica clínica algunos defectos farmacocinéticos y farmacodinámicos. La insulina NPH y la lenta, cuando son administradas por vía subcutánea, muestran un pico inicial 4-5 h después de la inyección y, 5-6 h después, la acción comienza a declinar rápidamente. Los diabéticos tipo 1 tienen necesidades variables de insulina (menos entre la media noche y aproximadamente a las 3 a.m, y alrededor de 30 % más de insulina entre las 4 y las 7 am). Todo lo anterior hace pensar que la inyección subcutánea de un preparado de larga acción ideal sería aquella capaz de proporcionar una entrega variable de insulina, es decir, menos insulina en la primera parte de la noche que en la segunda.

Insulina glargina

La insulina glargina fue la primera de las sustancias análogas de la insulina de larga acción aprobada para su uso clínico. Se produce al añadir a la insulina humana, por técnica del ADN recombinante, dos moléculas de arginina en la región C terminal de la cadena B y la sustitución de la arginina por glicina en la posición A21 de la cadena A.45 Por tanto, es el resultado del agregado de dos cargas positivas que cambia el punto isoeléctrico de pH 5,4 a 6,7, que hace la molécula menos soluble al pH fisiológico del tejido subcutáneo, y crea microprecipitados de glargina que se van absorviendo lentamente. Además, la pequeña adición de cinc hace que cristalice en el tejido subcutáneo, lo que retrasa aún más su absorción. Se presenta como una solución clara (transparente) que no se puede mezclar con ninguna otra preparación de insulina.46

Posología. Debe aplicarse por vía subcutánea solamente, una vez al día, preferentemente por la noche. La solución es límpida y no necesita agitarse antes de su administración. El cálculo de la dosis es individual. Está indicada en los diabéticos tipo 1 que usan insulina NPH y presentan hipoglucemias nocturnas, hiperglucemias matutinas o no logran un buen control metabólico,47,48 así como en los diabéticos tipo 2 con antecedentes de hipoglucemia sintomática recurrente y en personas que necesitan la administración de dos dosis de insulina basal, además del tratamiento con fármacos orales.31 Los datos de su utilidad en mujeres embarazadas y madres lactantes son insuficientes; de utilizarse en estos casos debe prescribirse con precaución. Su empleo en niños >6 años ha demostrado seguridad, cuando se indica en la tarde.31 Este análogo se ha utilizado con efectividad en la terapia combinada con preparados orales, los que incluyen las sulfonilureas, la metformina y la acarbosa.

Farmacocinética. Tras su administración por vía subcutánea se produce un perfil de concentración plasmática, sin picos durante casi 24 h, lo que la hace ser la insulina más similar a la insulina basal secretada por el páncreas entre las comidas y durante la noche, y su acción comienza 1-2 h después de administrarse por vía subcutánea.47,49 La insulina glargina posee una actividad mitogénica y estimuladora del crecimiento celular, similar a la insulina humana regular.50 Hay que tener en consideración que la insulina glargina puede interactuar con diferentes fármacos, lo que puede modificar sus efectos farmacológicos (ver anexo 2).

Efectos secundarios. El principal efecto adverso de este análogo de insulina es la hipoglucemia; su frecuencia es menor cuando se administra al acostarse, al compararse con su administración en la mañana o en la tarde. Le sigue en orden de frecuencia el dolor o alguna reacción en el sitio de la inyección (lipodistrofia, prurito y rash), y reacciones alérgicas, efectos todos que son mayores cuando se compara con la insulina NPH. No se han confirmado diferencias en relación con el aumento de la inmunogenicidad, ni tampoco con el incremento de peso cuando se compara con la insulina NPH. En relación con su influencia en la progresión de la retinopatía diabética, no hay informaciones disponibles que haga pensar que la insulina glargina entrañe un mayor riesgo, al compararla con la insulina NPH.47,51,52

Eficacia clínica. Los estudios clínicos que utilizan insulina humana regular o lispro antes de las comidas principales han comparado la insulina glargina administrada a la hora de dormir con la NPH administrada tanto una como dos veces al día; demostraron que el grupo tratado con insulina glargina mostró valores de glucemias en ayunas menores y menos episodios hipoglucémicos que los tratados con insulina NPH.53 Otras investigaciones realizadas en diabéticos tipos 1 y 2 evidenciaron que con el empleo de la insulina glargina los episodios hipoglucémicos nocturnos son menos frecuentes, al compararla con una dosis única de insulina NPH.53-58

Lepore54 comparó la farmacocinética y la farmacodinámica de la insulina glargina, un análogo de acción prolongada con la insulina NPH e insulina lispro (infusión continua de insulina subcutánea - ICIS) en 20 diabéticos tipo1 péptido C negativo, y comprobó que la NPH y la ultralenta son insulinas con picos. La duración de la acción de la ultralenta fue mayor, pero con gran variabilidad intersujetos, lo que también fue mayor que con la insulina NPH. Se confirmó que la glargina es una insulina sin picos, con una duración cercana a las 24 h y con variabilidad intersujetos muy baja al compararla con la insulina NPH y la ultralenta, y plantea que la insulina glargina es el sello de oro para reemplazar la insulina basal.

Se ha señalado por algunos investigadores que las personas con diabetes tipo 2 bien controladas con insulina NPH, pueden no tener beneficios adicionales con la insulina glargina y que no hay suficientes evidencias en relación con la indicación de la insulina glargina en el control de las hipoglucemias sintomáticas y las severas.56,57

Estudios realizados en niños han confirmado que la insulina glargina disminuye significativamente los valores de glucemia en ayunas en comparación con la insulina NPH, sin observarse diferencias en relación con las cifras de HbA1c. Sin embargo, los episodios hipoglucémicos nocturnos graves fueron menos numerosos en los tratados con la insulina glargina.31

Insulina detemir

Es un análogo soluble de insulina de acción prolongada obtenida por técnica de ingienería genética, en el cual se le adiciona un ácido graso de 14 carbonos (ácido mirístico) en posición B29 a la molécula de insulina humana. Esta adición permite la unión en forma reversible a la albúmina.55 La insulina detemir circulante está unida a la albúmina en más del 98 % y solo su fracción libre (no unida a la albúmina) puede unirse a los receptores de insulina de las células diana.54 Este mecanismo determina que se prolongue la duración de su acción.

La insulina detemir se caracteriza por no presentar pico máximo de acción y se puede aplicar de forma única matinal y/o al acostarse. Debe administrarse en una dosis mayor que la de la insulina NPH para lograr una potencia hipoglucémica equivalente.58 Produce menor ganancia de peso que la insulina NPH y posee menor poder mitogénico que la insulina humana por ser menos potente en su capacidad de unión al receptor IGF-1.31

Posología. La insulina detemir es un análogo de insulina de acción prolongada que se utiliza como insulina basal, en combinación con insulina de acción rápida y de corta duración antes de las comidas principales. Se administra una o dos veces al día en dependencia de las necesidades individuales. Como ocurre con todos los tipos de insulina, en las personas de la tercera edad con insuficiencia renal o hepática se debe intensificar el automonitoreo diario de la glucemia. Al igual que la insulina humana, la absorción puede ser mayor cuando se inyecta en el abdomen o en la región deltoidea.

Farmacocinética. La duración de la acción de la insulina detemir es de aproximadamente de 20 h, con un perfil más plano que la insulina NPH y con ninguna alteración en su espectro en personas con disfunción renal o hepática y tiene menor variabilidad de la absorción que la insulina NPH.58,59 La respuesta farmacodinámica es proporcional a la dosis (efecto máximo, duración de acción y efecto total). Al comparar la insulina detemir con la NPH se observa día a día en la primera menos variabilidad en las concentraciones plasmáticas.

Efectos secundarios. Se describe que las hipoglucemias mayores se observan en 6 %. Se ha descrito en 2 % de los usuarios reacciones locales en el sitio de la inyección (enrojecimiento, prurito), por lo general transitorio y que generalmente desaparecen con la continuación del tratamiento. Si no se rota el sitio de la inyección puede desarrollarse lipodistrofia en el área de la inyección. Al igual que ocurre con todas las insulinas puede observarse edema al inicio del tratamiento, el que es usualmente transitorio. Es menos frecuente la presencia de rash alérgico.31

Eficacia y seguridad clínica. Se ha confirmado que la insulina detemir tiene efectos más consistentes y predecibles en relación con la glucosa sanguínea que la insulina NPH y la glargina.58-60 Otros investigadores describen que la insulina detemir proporciona mejor control glucémico, reduce el riesgo de hipoglucemias sin aumento de peso y permite una mayor flexibilidad a la hora de la administración, al compararla con la insulina NPH.60 La eficacia y la seguridad de su uso ha sido demostrada en los niños y en los adolescentes en edades comprendidas entre 6-17 años. En niños <6 años no han sido estudiadas la eficacia y seguridad de la insulina detemir.61,62 La insulina detemir puede interactuar con otros fármacos y modificar su respuesta metabólica (ver anexo 3).

Se espera que con el empleo de estos preparados se puedan obtener valores de HbA1c adecuados, menor variabilidad de los niveles de glucemia día a día, menos hipoglucemias y perfiles de insulina más próximos a la fisiología normal. Se necesitan estudios a más largo plazo que permitan afirmar que estos preparados son beneficiosos y seguros en las personas con DM, así como evaluar su efecto sobre la aparición y progresión de las complicaciones micro y macroangiopáticas de la DM.

Insulina albulin

Recientemente Duttaroy63 desarrolló un nuevo análogo de insulina de acción prolongada (albulin) en el año 2005. El albulin es un análogo de insulina de una cadena simple que puede ser producido en levadura o en células de mamíferos. Consiste en el enlace simultáneamente de las cadenas A y B de la insulina humana por un decapéptido fusionado al NH2 terminal de la albúmina sérica humana nativa. Estudios de transporte de receptor realizados en varias líneas celulares han mostrado que el albulin tiene una menor afinidad que la insulina humana para el transporte de la insulina al receptor. En la actualidad se desarrollan estudios experimentales y clínicos para definir las ventajas y desventajas de este análogo.39

 

Anexo 1. Ventajas y desventajas de los análogos de insulina acción rápida (lispro y aspártica) al compararlos con la insulina humana regular

Ventajas	Desventajas
Perfil de acción más parecido a la insulina endógena en relación con la ingesta.	Alto costo.
Reduce los aumentos posprandiales de la glucemia.	Puede requerir aumento de dosis o del número de insulina basal.
Reduce la frecuencia de hipoglucemias (nocturnas).	Datos insuficientes acerca de su efecto en niños <6 años, tercera edad, embarazadas y en la lactancia.
Mayor disminución de la HbA1c en diabéticos tipo 1.	Concentraciones de insulina sérica más bajas y desarrollo más rápido de cetoacidosis, de existir un defecto en la bomba de infusión continua.
Mayor conveniencia en términos de intervalos entre inyecciones y comidas.	Seguridad y beneficios a largo plazo sin establecer.

 

Anexo 2. Insulina glargina: interacciones con otros fármacos

Potencian el efecto hipoglucemiante. Antidiabéticos orales, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, disopiramida, inhibidores de la monoaminooxidasa, disopiramida, fibratos, fluoxetina, pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos, antibióticos tipo sulfamidas.

Reducen el efecto hipoglucemiante. Corticoesteroides, danazol, diazoxido, diuréticos, glucagón, isoniazida, estrógenos y progestágenos, derivados de la fenoticina, somatotropina, simpaticomiméticos (ejemplo. Adrenalina, salbutamol, terbutalina) y hormonas tiroideas.

Potencian o disminuyen el efecto hipoglucemiante. Betabloqueadores, clonidina, sales de litio y el alcohol.

 

Anexo 3. Insulina detemir: interacción con otros fármacos

Pueden reducir los requerimientos de insulina. Antidiabéticos orales, inhibidores de la monoaminooxidasa, betabloqueadores no selectivos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, salicilatos y alcohol.

Pueden incrementar los requerimientos de insulina. Tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, betasimpaticomiméticos, hormona del crecimiento, octreotide y danazol.

Pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia y retraso de la recuperación. Betabloqueadores. El alcohol intensifica y prolonga el efecto hipoglucemiante de la insulina.

 

Summary

Insulin analogues

Considerable efforts have been made to develop the ideal insulin in the treatment of diabetes mellitus (DM). The recombinant technology of deoxyribonucleic acid (DNA) has allowed the development of human insulin; however, this has not totally solved the problems related to immunogenecity, among other problems. Therefore, the new technologies are applied to create insulin analogues. It is our purpose to review relevant pharmacological and clinical aspects related to the insulin analogues, as well as their usefulness in the treatment of DM. The insulin analogues result from biochemical modifications of human insulin. These modifications of the insulin molecule alter not only the absorption, but also the beginning and duration of the action, which offer advantages over the conventional insulins. At present, there are three rapid acting insulin analogues: insulin lispro, insulin aspart and glulisine; and three long acting analogues; glargine, detemir and albulin. Albulin is the latest long acting analogue reported. At present, it is being subjected to various in vitro and in vivo studies. Besides, there have been developed diverse formulations where the rapid acting insulin analogues are premixed with the long acting analogues. The rapid acting insulin analogues have showed a modest global benefit against the conventional insulins in type 1 diabetics. The long acting analogues focus their attention in those persons with DM with nocturnal hypoglycemic episodes. Longer term studies are necessary to confirm the safety and benefits of these preparations, as well as to determine their effect on the micro- and macroangiopathic complications of DM.

Key words: insulin analogues, insulin lispro, insulin aspart, glulisine, insulin glargine. insulin detemir, insulin albulin, diabetes mellitus.

Referencias bibliográficas

1. Gale EA. Insulin lispro: the first insulin analogue to reach the market. Prac Diabetes Int. 1996;13:122-4.

2. The DCCT Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on development and progression of long-term complications in insulin-dependant diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977-86.

3. Holleman F, Hoekstra JBL. Insulin Lispro. N Engl J Med. 1997;337:176-83.

4. Home P, Bartley P, Russell-Jones D, Hanaire-Broutin H, Heey JE, Abrams P, et al. Insulin detemir offers improve glycemic control compared with NPH insulin in peoples with type 1 diabetes. A randomized clinical trial. Diabetes Care. 2004;27:1081-78.

5. Barnett AH. Insulin analogue. Lancet. 1997;349:41-51.

6. Ahmed ABE, Home PD. The effect of insulin analog lispro on nightime blood glucose control in type 1 diabetic patients. Diabetes Care. 1998;21:32-7.

7. Vara JP, Owens DR, Dolben J, Atica JA, Dean JD, Kang S, et al. Recombinant DNA derived monomeric insulin analogue comparision with soluble insulin in normal subjects. Br Med J. 1988;297:1.236-9.

8. Hermansen K, Fontaine P, Kukolja KK, Peterkova V, Leth G, Gall HA. Insulin analogues (insulin detemir and insulin aspart versus traditional human insulin) in basal-bolus therapy for patients with type 1 diabetes. Diabetol. 2004;47:622-9.

9. Tarlone E, Panpanelli S, Lalli C, Del Sindaco P, DiViacenzo A, Rambotti AM, et al. Effects of short acting insulin analog lys (B28), Pro (B29) on postprandial blood glucose control IDDM. Diabetes Care. 1996;19:945-52.

10. Di Marchi RD. The insulin lispro-an insulin design for improve mealtime glucose control. Overcoming barriers to intensive glucose control: the inadecuancius of conventional insulin therapy. Clinical Symposium, San Francisco, June 10, 1996.

11. Torlone E, Fanelli C, Rambotti AM, Kassi G, Mordarelli F, Di Vicenzo A, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and glucose counterregulation following subcutaneous injection of the monomeric insulin analogue Lys (B28), Pro (B29) in IDDM. Diabetol. 1994;37:713-20.

12. Poyry K, Kostamo E, Karonen SL. The effect of Finnish sauna on the absorption of short-acting insulin analogue. Diabetes. 1995;44(Suppl 1):106A.

13. Braak EWHT, Woodworth JJA, Bianchi R. Injection site effects on the pharmacokinetics and glucodynamics of insulin lispro and regular insulin. Diabetes Care. 1996;19:1437-40.

14. Tuomiaen JA, Karonen L, Melamies L, Bolli G, Koivisto VA. Exercise induced hypoglycaemia in IDDM patients treated with short-acting insulin analogue. Diabetol. 1995;38:106-11.

15. Woodworth J, Howey D, Bowsher R, Lutz S, Santana P, Brady P. Lys (B28) Pro (B29) human insulin (K): dose-ranging vs Humulin R (H). Diabetes. 1993;42(Suppl 1):54A .

16. Francis AJ, Hanning I, Alberti KGGM. The influence of insulin antibody levels on the plasma profiles and action of subcutaneuosly inject human and bovine short acting insulin. Diabetol. 1985;28:330-4.

17. Fineberg NS , Fineberg SE, Anderson JH, Kirkett MA, Gibson RG, Hufferd S. Inmunologic effects of insulin lispro Lys (B28), Pro (B29) human insulin in IDDM and NIDDM patients previously treated with insulin. Diabetes. 1996;45:1750-4.

18. Anderson J, Sumanowski S, Brunelle R. Safety of Lys (B28), Pro (B29) human insulin analogue in long-term clinical trials. Diabetes. 1994;43(Suppl 1):61A.

19. Pfutzner A, Gudat U, Trautmann ME, Holcombe J. Use of insulin lispro in pedriatic patients with IDDM. Diabetol. 1996;39(Suppl 1):222A.

20. Garg SK , Carmain JA, Braddy KC, Anderson JH, Vignati L, Jennings MK. Pre-meal insulin analogue insulin lispro vs humulin R insulin treatment in young subjects with type 1 diabetes. Diabet Med. 1996;13:47-52.

21. Jansson PA, Ebeling P, Smith U, Conget I, Cores M, Gomis R, Lalli C, Bolli G, Koivisto V. Glycemic control in IDMM is improved by optimized combination of insulin lispro and basal insulin. Diabetes. 1997;46(Suppl 1):162A.

22. Home PD, Pickup JC, Keen H, Alberti KGMM, Parson JA, Binder C. Insulin therapy. Alberti KGMM, De Fronzo RA, Zimmet P. International Textbook of Diabetes Mellitus. UK Wiley. Chinchester. 1997.p.899-928.

23. Heinemann L, Richter B. Clinical pharmacology of human insulin. Diabetes Care.1993;16 (Suppl.3):90-9.

24. Strachan MW, Frier BM. Optimal time of administration of insulin lispro. Diabetes Care. 1998;21:26-31.

25. Zinman B, Tildesley H, Chiasson JI, Tsui E, Strack TR. Insulin lispro in CSH: results of double-blind cross-over study. Diabetes. 1997;46:440-3.

26. Pieber TR, Feinbock C, Rabensteiner D, Weitgasser R, Ristic S. Lispro insulin analog in twice-a-day insulin treatment. Diabetol. 1995;38(Suppl 1):A3.

27. Janssen MMJ, Casteleijn S, Deville W, Popp-Snijders C, Roach P, Heine RJ. Nighttime insulin kinetics and glucemic control in type 1 diabetes patients following administration of an intermediate-acting lispro preparation. Diabetes Care. 1997;20:1870-3.

28. Fussganger R, Jehle P, Kunze V. Dolderer M, Koop I. Improve insulin binding to monocytes of IDDM patients intensively treatment with Lys (B28) Pro (B29) human insulin. Diabetol. 1994;37(Suppl.):A167

29. Anderson JH, Rocco L, Brunelle MS, Keohane P, Koivisto VA , Trautmann ME, Vignati L, DiMarchi R. Mealtime treatment with insulin analog improves postprandial hiperglycemia in patients with no insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med. 1997;157:1249-55.

30. Desmet M, Rutters A, Schmitt H, Satter E. Lys (B28) Pro (B29) human insulin (LysPro): patients treated with LysPro vs human regular insulin quality of life assement (QOL). Diabetes. 1994;43(Suppl. 1):167.

31. Aragón A, Oliván B, Manzano P, Lucas T. Las nuevas insulinas. Revisión. Inf Ter Sist Nac Salud. 2003;28:41-9.

32. Gammeltotis S, Hansen BI, Didcriksen L. Insulin aspart. A novel rapid acting human insulin analog. Exp Opin Invest Drugs. 1999;8:1431-41.

33. Chaopman TM, Noble S, Goa KL. Insulin aspart: a review of its use in the manegement of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs. 2002;62:1945-81.

34. Kunzhals P, Schafer L, Sorensen A. Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes. 2004;49:999-1005.

35. Raskin P, Guthrie RA, Leiter L. Use of insulin aspart a fast-acting insulin analog as the mealtime insulin in the manegement of patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2000:23:583-8.

36. Amiel S, Home PD, Jacobsen JL. Insulin aspart safe long-term treatment. Diabetologia. 2001;44(Suppl 1):209A.

37. Tsaliklan E. Insulin aspart in pediatric and adolescent patients with type 1 diabetes. Diabetología. 2000; 43(Supp 1):200.

38. Siebenhofer A, Plank J, Berhold A, Narath M, Gofrerer R, Pieber TR. Análogos de insulina de acción rápida versus insulina humana regular en pacientes con diabetes mellitus. En: La Cochrane Library plus (en español). Oxford Update Sofware.

39. Girish C, Manikanda S, Jayanthi M. New insulin analogues and inhalated insulin. Indian J Med Sci. 2006;60:117-23.

40. Vázquez-Carrera M, Silvestre JS. Insulin analogues in the management of diabetes. Methods Fin Exp Clin Pharmaol. 2004;26:445-61.

41. Rakatzi I, Seipke G, Eckel J (LysB3, GluB29) insulin: a novel insulin analogues with enhanced beta-cell protective action. Biochem Biophys Res Commun. 2003;310:852-9.

42. Rakatzi I, Rammrath S, Ledwing D, Dransfeld O, Bartels T, Seipke G, et al. A novel insulin analog with unique properties. LysB3, GluB29 insulin inducesmprominent activation of insulin receptor sustrate-2, but marginal phosphorylation of insulin receptor sustrate 1. Diabetes. 2003;52:2227-38.

43. Riste S, Battes PC,. Effects of rapid-acting insulin analogs on overal glycemic control in type 1 and 2 diabetes mellitus. Diabetes Thecnol Ther. 2003;5:57-66.

44. National Institute for Clinical Excellence Guidance on the use of long-acting insulin analoggues for the tratment of diabetes - insulin glargine. Thecnology Appraisal Guidance No. 53. December 2002. htt//www.nice.org.uk.

45. Bolli GB, Di Marchi RD, Park GD, Pramming S, Koivisto VA. Insulin analogues and their potential in the manegement of diabetes mellitus. Diabetología. 1999;42:1151-67.

46. Heise T, Nosek L, Draeger E, Ronn B, Kapitza C, Heinemann L. Lower within-subject variability of insulin detemir compared to NPH insulin and insulin glargine in subjects with type 1 diabetes (Abst). Diabetología. 2003;46(Suppl.2):A6-A7.

47. Dunn CJ, Plasker DE , White JR, Campbell RK, Scott LJ. Insulin Glargine. Drugs. 2003;63:1743-48.

48. Levian TL, Baker DE, White JR, Campbell RK. Insulin glargine a new basal insulin. Ann Pharmacother. 2002;36:1019-27.

49. Heinemann L, Likeschova R, Rave K. Time-action profile of the long-acting insulin analog insulin glargine (HOE) in comparison with those of NPH insulin and placebo. Diabetes Care. 2000;23:644-9.

50. Rosentock J, Scharty SL, Clark C. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28 week comparison of insulin glargina (HOE 9) and NPH insulin. Diabetes Care. 2001:24:631-6.

51. Ficha Técnica de Insulina Glargina: Lantus. Aventis Pharma . AGEMED Ministerio de Sanidad y Consumo. 2003.

52. Bollii G, Owens D. Insulin glargine. Lancet. 2000;443-5.

53. Pieber TR, Engene-Jochine I, Derobert E. Efficacy and safety of HOE 901 vs NPH insulin in patients with diabetes. Diabetes Care. 2000;23:157-62.

54. Lepore H, Pampanelli S, Fanelli C, Porcelatti F, Bartosi L, Di Vicenzo A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargina, NPH insulin, and ultralente human insulin and continous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes. 2000:49:2142-8.

55. Golmand-Levine JD, Lee KW. Insulin detemir- A new basal insulin analog. Ann Pharmacother. 2005;39:502-7.

56. Fristche A, Schweitzer MA, Haring HU and the 4001 Study Group. Glimipiride combined with morning insulin gglargine, bedtime NPH or bedtime glargine in patients with type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2003;138:952-9.

57. Pieber TR, Plank J, Goerzer E, Sommer R, Wutt A, Sinner F, Bondenlenz M, Enhal L, Draeger E, Zdravkovic M. Duration of action, pharmacodynamic profile and between-subject variability of insulin detemir in subjects with type 1 diabetes. Diabetología. 2002;45:A257.

58. Vague P, Selam JL, Skies S, De Leeuw I, Elte JW, Haahr H, Kristensen A, Draeger E. Insulin detemir is associated with more predecible glycemic control and reduced risk of hypoglycemia than NPH insulin in patients with type 1 diabetes on a basal-bolus regimen with premeal insulin aspart. Diabetes Care. 2003;25:590-6.

59. Plank M, Bodenlenz M, Sinner F, Magnes C, Gorzer E, Regittig W, et al. A double-blind, randomized, dose-response study investigation the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of the long-acting insulin analog detemir. Diabetes Care. 2005;28:1107-12.

60. Standl EAU, Lang H. Long-term efficacy and safety of insulin detemir in subjects with type 1 diabetes. Favorable weight development and risk reduction of nocturnal hypoglycemia. Diabetes. 2002;51 (Suppl. 2):115A (Abst.).

61. Kiess W, Reile K, Galler A, Kapellen T. Insulin detemir offers improve glycemic control compared with NPH insulin in people with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:2567-8.

62. Danne T, Lupke K, Walte RN, Schuetz von W, Gall MA. Insulin detemir is characterized by a consistent pharmacokinetic profile across age-group in children, adolescents and aduls with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2003:26:3087-92.

63. Duttaroy A, Kanakaraj P, Osborn BL, Scneider H, Pickeral OK, Chen C, et al. Development of a long acting insulin analogue using albumin fusion technology. Diabetes. 2005;54:251-8.

Recibido: 8 de marzo de 2006. Aprobado: 23 de mayo de 2006.
Dr. Manuel E Licea Puig. Centro de Atención al Diabético. Calle 17 Esquina a D, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. CP.10400. Email: luisa @infomed.sld.cu

1Especialista de II Grado en Endocrinología. Profesor Auxiliar. Investigador Titular.