Instituto Nacional de Endocrinología

Efectos de la menopausia sobre los niveles de prolactina en mujeres con hiperprolactinemia

Dr. Felipe Santana Pérez,1 Dra. Daysi Navarro Despaigne,2 Dr. Rubén Padrón Durán3 y Dra. Maité Cabrera Gámez4

RESUMEN

Con el objetivo de determinar si la menopausia produce modificaciones en el cuadro hiperprolactinémico en pacientes menopáusicas con antecedentes de hiperprolactinemia en su etapa reproductiva, se realizó el presente trabajo. Se entrevistaron 65 mujeres con edades entre 41 y 59 años, distribuidas en 2 grupos: grupo 1 formado por 17 pacientes posmenopáusicas con antecedentes de hiperprolactinemia, y un grupo control (grupo 2) compuesto por 48 mujeres posmenopáusicas sin hiperprolactinemia. Se aplicó una encuesta que incluyó datos generales, valores de prolactina al diagnóstico (grupo 1) y la presencia o no de síntomas relacionados con el climaterio; además, se les extrajo sangre para determinar prolactina, hormona estimulante del folículo (FSH), hormona luteinizante (LH) y estradiol. El promedio de edad para el grupo 1 fue 53,1 años, y en el grupo 2 de 51,8 años, la edad promedio de la menopausia fue 47,5 y 48,5 años, respectivamente. La prolactina en el grupo 1 presentó una mediana de 623 mUI/l, mientras que en  el grupo 2 fue de 239 mUI/l. Al analizar los valores de prolactina dentro del grupo 1 antes y después de la menopausia encontramos que el 47 % de las mujeres normalizaron estas cifras. En conclusión, los niveles de prolactina en mujeres hiperprolactinémicas en etapa reproductiva disminuyen al llegar a la menopausia, y un por ciento significativo los normaliza. Los valores de prolactina en la posmenopausia en mujeres con antecedentes de hiperprolactinemia son mayores que en las  mujeres  sin este antecedente.

Palabras clave: Hiperprolactinemia, menopausia, prolactina, posmenopausia.

La incidencia de hiperprolactinemia en la posmenopausia no se conoce, y aunque se dice es infrecuente, puede ser no reconocida; en el mayor estudio publicado en 2 322 mujeres posmenopáusicas, el 23 % tenía más de 575 mUI/l y un 1 % más de 2 500 mUI/l antes del inicio de la terapia hormonal de reemplazo (THR).1

Los estrógenos estimulan la secreción de prolactina por un efecto directo en la trascripción de su gen, de forma dependiente de dosis y tiempo, e inducen la proliferación de los lactotrópos y un aumento de los receptores de hormona estimuladora de tirotropina (TRH), así como la disminución de la actividad dopaminérgica.2

Los niveles de prolactina (PRL) y su ritmo circadiano disminuyen durante la perimenopausia;3 sin embargo, sus valores después de la menopausia han sido controversiales. Tanto un descenso como un incremento en los valores de dicha hormona se han encontrado en mujeres normoprolactinémicas.4,5

La hiperprolactinemia se suele asociar con una reducción de la densidad mineral ósea que se acentúa en la menopausia, y esto no solo se debe al hipoestrinismo, sino también por la acción directa de la prolactina en la movilización del calcio independiente de la vitamina D y de la paratohormona (PTH),5,6 de ahí  la importancia de conocer la existencia de esta afección en este período de la vida para iniciar el tratamiento específico. Algunos autores7,8 plantean que en mujeres hiperprolactinémicas por microprolactinomas, después de la menopausia, pudiera suspenderse el tratamiento con agonistas dopaminérgicos.

Si fisiológicamente la disminución de estrógenos que se produce en la menopausia disminuye los niveles basales de prolactina, es posible plantear que en las pacientes hiperprolactinémicas durante la etapa reproductiva al arribar a la menopausia deberían descender los niveles de esta hormona, hipótesis esta que nos motivó  realizar la presente investigación, con el objetivo de identificar cambios en los niveles de prolactina en las mujeres que presentaron hiperprolactinemia durante la etapa reproductiva y que se encuentran actualmente en climaterio.
 
MÉTODOS

Se realizó un estudio transversal, durante el período de septiembre de 2005 a agosto de 2006, a cada una de las pacientes seleccionadas de la consulta de hiperprolactinemia del Instituto Nacional de Endocrinología (INEN). Como criterios de inclusión se tuvo en cuenta: edad entre 41 y 59 años, hiperprolactinemia de etiología idiopática, microtumoral o silla turca vacía, y el no uso de medicamentos para el tratamiento de la hiperprolactinemia en el momento de realizar la investigación; mientras que como criterios de exclusión se valoró: el uso de medicamentos que producen hiperprolactinemia, la presencia de enfermedad crónica descompensada, la imposibilidad de precisar los datos en la historia clínica, antecedentes de ooferectomía bilateral y/o histerectomía, hiperprolactinemia por macroadenoma hipofisario o por hipotiroidismo primario, antecedentes de intervención quirúrgica a nivel hipofisario, así como las hiperprolactinémicas en el curso del síndrome de ovarios poliquísticos.

La muestra quedó conformada por 17 pacientes con antecedentes de hiperprolactinemia en etapa reproductiva (grupo 1), y un grupo control (grupo 2) de 48 mujeres en etapa climatérica procedentes de la consulta de climaterio y menopausia del INEN, sin antecedentes de hiperprolactinemia antes (por datos de la historia clínica), ni en el momento de captarse, y sin estar tomando THR, y con edades similares al grupo 1.

En ambos grupos se aplicó un cuestionario mediante una entrevista que incluyó datos generales, valores de prolactina al diagnóstico de la enfermedad (grupo 1), y síntomas clínicos relacionados con el climaterio. A todas las pacientes se le realizaron  determinaciones de prolactina (valores normales de PRL: 80-540 mUI/l), FSH, LH, todas mediante el método inmunoradiométrico del Instituto de Isótopos de Budapest, y estradiol mediante radioinmunoanálisis de la compañía IMMUNOTECH. En todos los casos el estatus posmenopáusico fue confirmado por niveles de FSH > 30 UI/l y concentraciones plasmáticas de estradiol no detectables (sensibilidad del análisis < 15 pmol/l).

En el análisis estadístico se utilizó paquete estadístico SPSS v.11.5 para Windows. Los resultados, se expresan en media y desviación estándar, y  para aquellos que no muestran una distribución normal se utilizó el valor de la mediana con el rango total. Se utilizaron la prueba de c2  y la prueba exacta de Fischer cuando la frecuencia de las variables categóricas fue pequeña, y la prueba t-student para comparar la diferencia entre las medias de las variables de las características generales entre ambos grupos. Se aplicó la prueba de U de Mann-Whitney para las comparaciones de los datos no paramétricos (prolactina),  y la prueba de rango de signos de Wilcoxon para examinar los cambios de la prolactina con la menopausia. En todos los análisis se consideró un nivel de significación estadística del 95 % y una potencia del 80 %.

Teniendo en consideración que los valores de prolactina no se distribuyen de manera normal, consideramos apropiado realizarle una transformación logarítmica a dichos valores, de manera tal, que nos permita hacer comparaciones entre los grupos con mayor rigor, y poder, así mismo, mostrar la presentación gráfica de los valores de cambios de la prolactina antes y después de la menopausia.

RESULTADOS

La edad actual en ambos grupos fue similar. No hubo diferencias en cuanto a la edad de la menopausia, la que para el grupo 1 fue de 47,5 ± 4,9 años y en el grupo 2 de 48,5 ± 4,3 años. Las pacientes con antecedentes de hiperprolactinemia (grupo 1) presentaron un promedio de edad al diagnóstico de la enfermedad de 33,2 ± 4,8 años, con la menor cifra de edad a los 24  y la mayor a los 44 años. En cuanto al tiempo promedio de evolución de la enfermedad, a partir del diagnóstico inicial de la hiperprolactinemia, fue de 19,8 ± 5,2 años, con un rango que osciló desde 13 a 32 años (tabla 1).

Tabla 1. Características generales de las mujeres del grupo con hiperprolactinemia premenopáusica (grupo 1) y las del grupo posmenopáusicas sin hiperprolactinemia (grupo 2)

Características	Grupo 1	Grupo 2	IC (95 %) ; valor de p
	x   ±   DE (n=17)	x   ±   DE (n=48)
Edad actual (en años)	53,1  ±    4,0	51,8  ±    5,0	-1,37   -   3,99 ;  0,33
Edad a la menopausia (en años)	47,5  ±    4,9	48,5  ±    4,3	-3,47   -   1,57 ;  0,45
Edad al diagnóstico (en años)	33,2  ±    4,8
Tiempo de evolución (en años)	19,8  ±    5,2

X = Media.
DE = Desviación estándar.
IC= Intervalo de confianza de la diferencia de medias al 95 %  (prueba t de student).

La prolactina actual (etapa posmenopáusica) en las pacientes con antecedentes de hiperprolactinemia (grupo 1),  presentó una mediana de 623,0 mUI/ml, mientras que en el grupo control (grupo 2) los valores fueron inferiores, con una cifra de mediana de 239,0 mUI/ml (p<0,0001).

Se analizaron comparativamente los valores de la mediana de la prolactina en las pacientes hiperprolactinémicas (grupo 1), en la etapa perimenopáusica y en la posmenopáusica actual, después de realizar la transformación logarítmica de los valores de la prolactina, según se muestra en la figura. En la primera etapa,  el valor de la mediana de la  prolactina fue 3,37 mUI/ml (rango: 2,98 a 3,80 mUI/ml), mientras que al arribar a la etapa posmenopáusica se apreció una disminución notable del valor de  la mediana, esta diferencia en ambas etapas fue estadísticamente significativa de manera notable (p<0,005) (figura).

FIG. Valores individuales de la prolactina en el grupo 1 (n=17).

Las pacientes con antecedentes de hiperprolactinemia en etapa reproductiva (grupo 1), se subdividieron en 2 subgrupos, teniendo en cuenta los niveles actuales de prolactina, aquellas que presentaron niveles normales de la hormona se incluyeron en el subgrupo 1a y las que se mantenían hiperprolactinémicas en el subgrupo 1b.  Se realizó el análisis de los valores de la prolactina antes y después de la menopausia en cada subgrupo, y entre ellos en cada etapa particular (tabla 2). En la etapa reproductiva la mediana de la prolactina inicial de las pacientes del subgrupo 1a (normoprolactinémicas en la posmenopausia) fue de 1 719,5 mUI/l, menor que la del subgrupo 1b (hiperprolactinémicas en ambas etapas) con valores de 2 870,0 mUI/l (p<0,01). El valor de la mediana de la prolactina, correspondiente al subgrupo de mujeres que normalizaron los niveles de prolactina en la etapa posmenopáusica fue de 373,5 mUI/l, mientras que la mediana para el subgrupo 1b fue de 2 500 mUI/L (p<0,001).  Las pacientes del subgrupo 1b mostraron una tendencia a disminuir los niveles de la prolactina al llegar a la etapa posmenopáusica, pero sin ser estadísticamente significativo, mientras que en el subgrupo 1a, tuvieron un descenso marcado de la prolactina  (p<0,05) (tabla 3).

Tabla 2. Comparación de los valores de la mediana de la prolactina antes y después de la menopausia en el grupo de hiperprolactinémicas (n = 17)

	Premenopáusica		Posmenopáusica		**Z; valor de p
	Mediana	Rango	Mediana	Rango
Prolactina (mU/ml)	2 321	962  –  6 300	623	158 – 6 188	2,84; 0,004
Prolactina * (mU/ml)	3,37	2,98 – 3,80	2,80	2,20 – 3,66	3,08; 0,002

*Transformación logarítmica de los valores de prolactina.
**Prueba de rangos signados de Wilcoxon.

 Tabla  3. Comparación de los niveles de prolactina antes y después de la menopausia en cada subgrupo y entre ellos

Grupos prolactina (mU/ml)	Etapa reproductiva		Etapa posmenopáusica		Prueba de rangos signados de Wilcoxon Z; valor de p
	Mediana	Rango	Mediana	Rango
Grupo 1a (n=8)	1719,5	962,0 –2321,0	373,5	158,0 –536,0	2,10; 0,01
Grupo 1b (n=9)	2870,0	1477,0 –300,0	2500,0	623,0 –188,0	1,95; 0,23
Prueba de Mann-Whitney Z ; valor de p	3,08; 0,002		3,47; 0,0005

DISCUSIÓN

La edad promedio de la menopausia fue de 47,5  años en el grupo 1 y 48,5 en el grupo 2, similar a la población femenina general de nuestro país,9 por lo que, según estos resultados, la hiperprolactinemia no parece influir en la edad de aparición de la menopausia. La edad media al diagnóstico de la hiperprolactinemia (grupo 1) fue de 33,2 años, mucho menor que la referida por Karunakaran y otros10 en su trabajo, que fue de 44 ± 5 años. Esto pudiera deberse a que la población en nuestro país tiene un mayor acceso a los servicios de salud y acude tempranamente ante cualquier problema.

Los niveles de prolactina y su ritmo circadiano disminuyen durante la perimenopausia,11 sin embargo, sus valores después de la menopausia han sido controversiales, pues algunos autores refieren modificaciones, que van desde disminución,12 sin cambios13,14 o aumento15; mientras que en mujeres posmenopáusicas que reciben sustitución con estrógenos, se puede notar una elevación en sus niveles hasta alcanzar cifras parecidas a las observadas en pacientes jóvenes.13,16 En un estudio realizado por Lozano y otros9 con mujeres posmenopáusicas hallaron que tanto los niveles medios como el rango de la prolactina eran normales.

En este estudio, las mujeres posmenopáusicas sin antecedente de hiperprolactinemia tenían niveles de prolactina significativamente menores que las pacientes posmenopáusicas con historia de hiperprolactinemia. Otro hallazgo importante del estudio fue que el 47 % de las mujeres hiperprolactinémicas normalizaron los niveles de prolactina al llegar a la menopausia, muy similar a lo reportado por otros autores.7,9 El otro 53 % (subgrupo 1b) disminuyó también los valores de la prolactina, aunque no llegaron a normalizarse, lo cual corrobora nuestra hipótesis inicial, que al disminuir los niveles de estrógenos  por el cese de la función ovárica en esta etapa de la vida y teniendo en cuenta el papel ya explicado de estos sobre la prolactina durante la vida reproductiva, es lógico encontrar que los niveles de PRL disminuyan al transitar la mujer a esta etapa.7,8 Es interesante señalar que las pacientes del subgrupo 1a tenían niveles de prolactina inicial significativamente menor que las que no lograron alcanzar cifras normales en la posmenopausia, y fue esto quizás un indicador de un mayor grado de afectación hipotálamo-hipófisis, y por tanto, un factor contribuyente de la normalización de los niveles de prolactina en el período menopáusico.

En conclusión, los niveles de prolactina en mujeres hiperprolactinémicas en etapa reproductiva disminuyen al llegar a la menopausia, y un por ciento significativo los normaliza. Los valores de prolactina en la posmenopausia en mujeres con antecedentes de hiperprolactinemia son mayores que en las  mujeres  sin este antecedente.

SUMMARY

Effects of menopause on the prolactin levels in women with hyperprolactinemia

The present work was aimed at determining wether or not menopause produces modifications in the hyperprolactinemic picture of menopausal patients with prolactinemia history in their reproductive stage. 654 females aged 41-59 were interviewed and divided into 2 groups: group 1 that was made up of 17 postmenopausal women with hyperprolactinemia history, and a control group (group 2) composed of 48 postmenopausal women without hyperprolactinemia. A survey tha included general data, prolactin values on the diagnosis (group 1) and the presence or not of symptoms related to the climaterium, was done. Blood was extracted to find out prolactin, follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH) and estradiol. The average age for group 1 was 53.1 years old, and 51.8 for group 2. The average age for menopause was 47.5 years old and 48.5, respectively. Prolactine in group 1 presented a median of   623 mUI/l, whereas in group 2 it was 239 mUI/l. On analyzing the prolactin values in group 1 before and after menopause it was observed that 47 % of women normalized these figures. The prolactin values in postmenopause among women with hyperprolactinemia history were higher than in women wihtout it.

Key words: Hyperprolactinemia, menopause, prolactin, postmenopause.

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16. Hernández M, Álvarez G. Climaterio y menopausia algunos aspectos generales. 24 de junio de 2005. Disponible en: www.revistaciencias.com.

Recibido: 23 de abril de 2007.  Aprobado: 24de julio de 2007.
Dr. Felipe Santana Pérez.  Instituto Nacional de Endocrinología. Calle Zapata y D, Vedado, municipio Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba. E mail: [e-mail]

1Especialista de II Grado en Endocrinología. MSc. en Salud Reproductiva. Profesor e  Investigador Auxiliar.
2Especialista de II Grado en Endocrinología. Profesora e Investigadora Titular. Doctora en Ciencias.
3Especialista de II Grado en Endocrinología. Profesor e Investigador Titular. Doctor en Ciencias.
4Especialista de I Grado en Endocrinología y Medicina General Integral.