REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

 

Tumores neuroendocrinos: una revisión sobre los aspectos clínicos, diagnóstico y tratamiento

 

Neuroendocrine tumors: a review of the clinical aspects, diagnosis and treatment

 

Lisbet Rodríguez Fernández^I; Arturo Hernández Yero^II; Yordanka Piña Rivera^I; Marelys Yanes Quesada^III

^IEspecialista de I Grado en Endocrinología. Instituto Nacional de Endocrinología (INEN). La Habana, Cuba.
^IIEspecialista de II Grado en Endocrinología. Profesor e Investigador Auxiliar. INEN. La Habana, Cuba.
^IIIEspecialista de I Grado en Endocrinología. Asistente e Investigador Agregado. INEN. La Habana, Cuba.

 

 

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RESUMEN

El estudio de los tumores neuroendocrinos ha sido objeto de interés por la ciencia médica. Se han desarrollado diversos métodos para su diagnóstico, tratamiento y pronóstico, cada uno con sus ventajas e inconvenientes. Los resultados publicados son experiencias de otros países, que sería de mucha utilidad aplicar en el nuestro, para aproximarse a la prevalencia real de estos tumores en nuestro medio y tener un tratamiento adecuado de los pacientes afectados con esta enfermedad. El objetivo de este trabajo es brindar una panorámica de las tendencias actuales acerca de los aspectos clínicos, diagnóstico y tratamiento de los tumores neuroendocrinos, que sirva como herramienta de trabajo para la práctica médica y para la actividad docente de los médicos relacionados con el tema.

Palabras clave: Neuroendocrino, carcinoide.

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ABSTRACT

The study of neuroendocrine tumors has been object of interests by medical science. Different methods have been developed for their diagnosis, treatment and prognosis, each of them with its advantages and inconveniences. The published results are based on the experience of other countries, and it would be very useful to apply them in our country to get closer to the real incidence of these tumors in our environment and to have an adequate treatment of the patients affected with this disease. The objective of this paper is to offer a view of the current trends as regards the clinical aspects, the diagnosis and treatment of the neuroendocrine tumors that serves as a working tool for medical practice and for the teaching activity of the physicians related to this topic.

Key words: Neuroendocrine, carcinoid.

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INTRODUCCIÓN

Los tumores neuroendocrinos (TNE) fueron identificados por primera vez a mediados de los años 1800's, como un tipo específico de neoplasias con un crecimiento peculiar.¹ Se les denominó en sus inicios con el término karcinoide, empleado por primera vez en 1907 por Oberndorfer² en Europa, para señalar su evolución más lenta y el pronóstico más benigno. En 1954 se describió y aceptó por primera vez el síndrome carcinoide como una enfermedad específica.³

Los TNE se originan en tejidos derivados de la cresta neural, el neuroectodermo y el endodermo, y afectan con más frecuencia el páncreas y el tracto gastrointestinal.^4-7 Su incidencia varía, según se considere solo los que son sintomáticos, o todos los tumores. La incidencia de lo tumores sintomáticos varía de 7 a 13 casos por millón de hab/año, y la prevalencia es de 10 casos por millón de hab/año. Los somatostatinomas son los menos frecuentes. En estudios realizados de necropsias se ha encontrado que entre el 0,5 y el 1,5 % de estas presenta TNE, sin embargo en menos 1/1 000 aparece un tumor funcionante. El comportamiento es generalmente maligno (entre un 50 y un 100 %) excepto los insulinomas, en los que se encuentra malignidad en menos del 10 %.^5,6 En nuestro país esos indicadores probablemente tengan un valor similar, por lo que resultan relativamente raros en la práctica médica usual. En consecuencia, el tema de los TNE ha sido poco revisado. El objetivo de este trabajo es brindar una panorámica de las tendencias actuales acerca de los aspectos clínicos, diagnóstico y tratamiento de los TNE, que sirva como herramienta de trabajo para la práctica médica y para la actividad docente de los médicos relacionados con el tema.

1. Características generales^5-7

Los TNE comparten una serie de características comunes que podrían resumirse de la forma siguiente:

- Expresan marcadores celulares neuroendocrinos (cromograninas, enolasa neuroespecífica, entre otros).
- Semejanzas anatomopatológicas: microscópicamente tienen gránulos de secreción de núcleo denso (> 80 nm), histología similar, con pocas mitosis y núcleos uniformes.
- Semejanzas de comportamiento biológico: generalmente son de crecimiento lento, pero algunos son agresivos, secretan péptidos biológicamente activos que pueden producir síntomas. En general tienen gran densidad de receptores de somatostatina, que se utilizan para su localización y tratamiento.

Los TNE pueden localizarse en glándulas endocrinas como la hipófisis, las paratiroides, los paraganglios, la médula adrenal y el páncreas endocrino; pero también en tejidos diseminados, entre los que se encuentran, el tracto gastrointestinal, el biliar, el respiratorio, el urogenital, el timo, las células c tiroides y la piel. Pueden clasificarse, de acuerdo con su origen embriológico (tabla 1) en: derivados de la porción anterior (foregut), de la porción media (midgut) y de la porción caudal (hindgut).^6,8-11

La tabla 2 muestra la clasificación histológica de la OMS, publicada en el año 2000. La información que brinda permite un acercamiento al pronóstico real de estos tumores.¹² Actualmente los términos carcinoide, foregut, midgut y hindgut han quedado en desuso y se prefiere el término tumor neuroendocrino.¹²

2. Diagnóstico de los tumores neuroendocrinos

2.1. Diagnóstico clínico

Desde el punto de vista clínico, los TNE pueden ser no funcionantes y funcionantes. Estos últimos pueden presentar manifestaciones debido a la secreción de productos hormonales, o dar lugar a un síndrome carcinoide.

El síndrome carcinoide es la situación clínica resultante de la acción de diversas sustancias elaboradas en exceso por el tumor neuroendocrino. Se presenta aproximadamente en un 3 % de los pacientes, y cuando aparece este síndrome frecuentemente existen metástasis hepáticas. Se caracteriza por la presencia de fenómenos vasomotores, dado por enrojecimiento cutáneo o flushing (tabla 3).

En general, flushing puede ser espontáneo o precipitado por diferentes factores, como el stress físico y mental, las infecciones, el alcohol, ciertos medicamentos, la palpación del tumor, la defecación o ciertas comidas.^5,6,13 Las manifestaciones digestivas están dadas por dolor abdominal, borborigmos y diarreas;^5,6,13 y dentro de las respiratorias se encuentra el broncoespasmo con disnea asmoide y polipnea. Pueden presentarse también lesiones cardíacas, que afectan, sobre todo, el lado derecho del corazón, causando estenosis y/o insuficiencia tricuspídea o pulmonar. Se ha descrito un caso excepcional de asistolia con gasto cardíaco, y se piensa que la sustancia P tenga un papel fundamental en este hecho. Pueden presentarse manifestaciones clínicas similares a la pelagra, debidas a un déficit de ácido nicotínico por alteraciones en el metabolismo del triptófano.^5,6,13 La tabla 4 presenta las características más importantes de los tumores neuroendocrinos pancreáticos funcionantes bien establecidos.^5,13

Los TNE pueden ser esporádicos, o estar asociados a trastornos familiares, entre los que se encuentran: la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1) (con más frecuencia los TNE no funcionantes).¹⁴ En el caso de los pacientes afectados por la enfermedad de Von Hippel Lindau, de un 12-17 % del total de casos padecen TNE, casi siempre no funcionantes.¹⁴ En la neurofibromatosis o enfermedad de Von Recklinghausen, se presentan TNE no funcionantes, y rara vez los somatostatinomas duodenales. En la esclerosis tuberosa rara vez se presentan estas neoplasias.^5,6,13

2.2. Diagnóstico bioquímico

El la tabla 5 se muestran los diferentes marcadores específicos y no específicos usados en el diagnóstico de los TNE.^11,14-18 La determinación de 5-HIAA (ácido 5- hidroxiindolacético en orina de 24 h) es el dato bioquímico de mayor valor. Normalmente su valor en orina no rebasa los 9 mg/día. Si se obtiene un valor superior a los 25 mg/día, la sospecha de síndrome carcinoide es alta.¹¹ Las cromograninas son los marcadores más utilizados, especialmente la cromogranina A. Otro marcador frecuentemente usado es enolasa neuroespecífica, su valor normal en plasma es inferior a 15 mg/L.

2.3. Diagnóstico histológico

Para la realización de este diagnóstico se emplean diferentes técnicas. La histoquímica estándar (uso de sales de plata), la microscopía electrónica (identifica los gránulos de secreción de la célula neuroendocrina), y el análisis inmunohistoquímico (permite identificar diferentes marcadores de la célula).^10,14-18

2.4. Diagnóstico imagenológico

Este diagnóstico se basa en diferentes técnicas. Entre las más utilizadas están el ultrasonido endoscópico, la tomografía computarizada, el ultrasonido transabdominal, la resonancia magnética nuclear y la gammagrafía metayodobencilguanidina (MIBG). Existen otras modalidades como la centellografía de receptor de somatostatina (octreoscan) y la tomografía de emisión de positrones, que han tenido un gran impacto en el tratamiento de estos tumores porque brindan información acerca del estadio de la enfermedad, permiten la visualización de tumores ocultos, y evalúan la posibilidad de elegir tratamiento con análogos de somatostatina.^19-21

3. Tratamiento de los tumores neuroendocrinos

3.1 Tratamiento quirúrgico, radioterapia y quimioterapia

El tratamiento de elección es el tratamiento quirúrgico si no existe metástasis, pues son resistentes a la radioterapia. Respecto a la quimioterapia, no todos los TNE tienen la misma respuesta, los tumores carcinoides midgut son muy resistentes, así como los tumores carcinoides gastrointestinales bien diferenciados. Los TNE pancreáticos responden en un 40 % a combinaciones con estreptozotocina, fluoracilo y doxorubicina. Los poco diferenciados exhiben una buena respuesta a la combinación de cisplatina y etoposide.^5,6,13,22

3.2. Tratamiento sintomático

Las manifestaciones clínicas hiperserotoninérgicas mejoran con el uso de fármacos antiserotoninérgicos, tales como la ciproheptadina y la metisergida. Se ha empleado la paraclorofenilalanina, en dosis de 2 g/día. El 5-fluorotriptófano, a 200 mg/8 h, la clorpromazina, los bloqueadores a adrenérgicos como la a metildopa. También se utilizan los derivados de la niacina cuando existen manifestaciones clínicas similares a la pelagra.^5,6,13

3.3. Bioterapia

3.3.1. Análogos de somatostatina: se han desarrollado compuestos análogos, con efectos más prolongados que la hormona original, tales como el octreotide y el lanreotide (tabla 6). Ambos medicamentos mejoran síntomas serotoninérgicos, como la diarrea y el flushing en un 70 % de los pacientes.^23,24

3.3.2. Terapia antiproliferativa: se ha empleado el interferón a (IFN-a) en dosis de 3-10 x 106 UI/día durante 3-7 días por semana. Este tratamiento está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía isquémica, arritmias, epilepsia, enfermedad psiquiátrica, enfermedad autoinmune y disfunción del tiroides.²⁵

3.4. Tratamiento con altas dosis de radionucleidos

El tratamiento con altas dosis de radionucleidos para receptores de péptidos, usando In ¹¹¹- DTPA Octreotide, es una modalidad útil en pacientes con tumores no resecables y que tengan un octreoscan positivo. Se puede lograr destrucción del tumor y mejoría considerable de los síntomas y del estado general del paciente.^26,27

3.5. Tratamiento de las metástasis hepáticas

Se han empleado 2 métodos: la quimioembolización y la embolización de la arteria hepática por ligadura. Otras técnicas ablativas incluyen la inyección percutánea de etanol, la criocirugía y la ablación por radiofrecuencia.²⁸

4. Pronóstico de los tumores neuroendocrinos

El pronóstico depende del sitio y la extensión del tumor. Desde el punto de vista clínico la presencia del síndrome carcinoide es manifestación de una fase avanzada de la enfermedad. La supervivencia en tumores resecables es del 50-65 % a los 5 años. Si existen metástasis hepáticas la supervivencia se reduce a un 33-36 %. Diferentes aspectos se relacionan con un pronóstico más malo, si estos son un tamaño mayor de 2 cm, la presencia de invasión vascular o perineural, infiltración de la cápsula pancreática, el número de mitosis, la atipia celular, el índice Ki-67 alto y la presencia de metástasis hepáticas o linfáticas. Otros factores relacionados con un peor pronóstico son la ausencia de proteínas receptoras de progesterona, la actividad proliferativa tumoral detectada por MIB-1.^5,6,12,13

 

CONSIDERACIONES FINALES

Los resultados publicados son experiencias de otros países, las que serían de mucha utilidad aplicar en Cuba, con el objetivo de aproximarse a la prevalencia real de estos tumores en nuestro medio y tener un tratamiento adecuado de los pacientes afectados con esta enfermedad.

 

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Recibido: 31 de marzo de 2008.
Aprobado: 10 de abril de 2008.

 

 

Lisbet Rodríguez Fernández. Instituto Nacional de Endocrinología. Calle Zapata y D, Vedado, municipio Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba. E mail: [e-mail]