REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

 

Uso intravítreo de la triamcinolona en el edema macular diabético

 

Use of intravitreous Triamcinolone in cases of diabetic macular edema

 

 

Juana Elvira Maciques Rodríguez^I; Laura Rosa Redondo Piñó^II; Manuel Licea Puig^III; Felipe Santana Pérez^IV

^IEspecialista de I Grado en Oftalmología. Investigadora Agregada y Asistente. Instituto Nacional de Endocrinología. La Habana, Cuba.
^IIEspecialista de I Grado en Oftalmología. Instituto Nacional de Endocrinología. La Habana, Cuba.
^IIIEspecialista de II Grado en Endocrinología. Investigador y Profesor Titular. Instituto Nacional de Endocrinología. La Habana, Cuba.
^IVEspecialista de II Grado en Endocrinología. Investigador y Profesor Auxiliar. Instituto Nacional de Endocrinología. La Habana, Cuba.

 

 

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RESUMEN

ANTECEDENTES: el edema macular diabético constituye la causa más frecuente de baja visión en personas con retinopatía diabética. En los diabéticos con edema macular diabético severo o difuso, la fotocoagulación con láser no ha brindado los resultados deseados.
OBJETIVOS: revisar el estado actual del uso del acetato de triamcinolona por vía intravítrea en los pacientes con esa enfermedad.
DESARROLLO: el acetato de triamcinolona es un corticoide con una potente acción antiinflamatoria y antiangiogénica, que consigue estabilizar la barrera hematorretiniana e inhibir la angiogénesis, de ahí que se ha empleado en el tratamiento del edema macular diabético, donde el daño de la barrera hematorretiniana y la liberación de factores angiogénicos en respuesta a la hipoxia están implicados fuertemente en la patogénesis de este tipo de edema. La administración intravítrea en diversas dosificaciones, y no en pocas ocasiones en forma repetida, han mostrado resultados un tanto controversiales al comparar el efecto beneficioso que produce el acetato de triamcinolona, con la corta duración de su efecto y las preocupaciones relacionadas con las complicaciones (hipertensión ocular, endoftalmitis, hemorragia vítrea, etc.) relacionadas con las reinyecciones. Actualmente se ensayan dispositivos que liberan el acetato de triamcinolona de forma lenta y prolongan su efecto, para encontrar una estrategia de tratamiento más razonable y que sus efectos terapéuticos sean siempre superiores a los efectos indeseados.
CONCLUSIONES: el tratamiento con acetato de triamcinolona constituye una alternativa en la mejoría del edema macular diabético, aunque estudios prospectivos y con período de seguimiento largo son necesarios para llegar a resultados más consistentes.

Palabras clave: Retinopatía diabética, edema macular, triamcinolona.

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ABSTRACT

BACKGROUNDS: diabetic macular edema is the more frequent cause of low grade vision in persons presenting with diabetic retinopathy. In diabetic patients with severe or diffuse diabetic macular edema, the laser-photocoagulation had not the desired effects.
AIMS: to review the present state of intravitreous route of Triamcinolone use acetate by in patients presenting this entity.
DEVELOPMENT: Triamcinolone acetate is a corticoid agent with a potent anti-inflammatory and antiangiogenic action stabilizing the hematoretinal barrier and to inhibit the angiogenesis, thus, its use in diabetic macular edema treatment where the damage to above mentioned barrier and the release of angiogenic factors in response to hypoxia are closely involved in pathogenesis of this type of edema. Intravitreous administration in many dosages and not in few occasions in a repetitive way, has showed some controversial results in comparing the beneficial effect achieved by Triamcinolone acetate, with a short term effect and the concerns related to complications (ocular hypertension, endophthalmitis, vitreous hemorrhage, etc) related to reinjections. Nowadays new devices are assayed releasing the Triamcinolone acetate in a slow way and lengthening its effect to find a more reasonable treatment strategy and with higher therapeutical effects than non-desirable ones.
CONCLUSIONS: Triamcinolone acetate treatment is a alternative to improve the diabetic macular edema, although prospective studies and with a long-term follow-up period are needed to arrive to more consistent results.

Key words: Diabetic retinopathy, macular edema, Triamcinolone.

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INTRODUCCIÓN

El edema macular diabético (EMD) es la causa más frecuente de pérdida visual en el diabético retinopático.¹ La presencia de edema retiniano se puede definir como un aumento de líquido a nivel tisular que provoca un engrosamiento de la retina.² En los pacientes con diabetes mellitus (DM) la hiperglucemia provoca un aumento de lactato, sorbitol y fosfato, que dan lugar a la aparición de edema intracelular con la formación de sustancias como: el óxido nítrico, radicales libres, y el vascular endotelial Growth factor (VEGF) que producen lesiones vasculares y rotura de la barrera hematorretiniana interna con formación de edema extracelular. En los pacientes con EMD desde las fases iniciales se dan ambos tipos de edema, extracelular e intracelular.³

La incidencia del EMD es mayor en la DM 1 que en la 2, pero debido al mayor número de pacientes con DM 2, su prevalencia es mayor en este último tipo de DM, también aumenta con la duración de la DM y la severidad de la retinopatía diabética (RD). El EMD afecta al 29 % del total de los pacientes con más de 20 años de evolución de la DM.⁴ Una edad temprana en el momento del diagnóstico en pacientes DM 2, se asocia con una mayor incidencia de aparición de EMD. Esta aparece en cualquier tipo de RD: no proliferativa (RDNP) o proliferativa (RDP), y se asocia casi siempre a las formas más severas de retinopatía. Puede sufrir oscilaciones dependientes de diversos factores como son: tiempo de evolución de la DM,⁴ estado glucémico del paciente,^4-7 HTA asociada con la nefropatía diabética^6,8-12 y las dislipidemias.^13,14 Para Klein y otros⁴ la incidencia de EMD aumenta con las formas más severas de RD, independientemente del tipo de DM. Se ha encontrando una incidencia mayor de EMD en la DM 2 insulino tratada (17,6 %) a los 10 años de seguimiento, frente a un 9,2 % de incidencia en los diabéticos tipo 2 no insulino tratados y el 13,6 % en los DM 1.

 

DESARROLLO

Bresnick¹⁵ clasificó el EMD en focal y difuso: el primero se da cuando existen áreas localizadas de engrosamiento retiniano, frecuentemente asociadas a exudados duros; y el edema macular difuso, cuando el engrosamiento retiniano abarca áreas más extensas, de dos o más diámetros de papila. Cuando hay riesgo de afectación del centro de la mácula, hablamos de edema macular clínicamente significativo (EMCS), y para su diagnóstico se utilizó la clasificación de la Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS):¹⁶

1. Engrosamiento de la retina localizado a menos de 500 micras del centro de la mácula.
2. Exudados duros, con engrosamiento de la retina adyacente, localizados a menos de 500 micras del centro de la mácula.
3. Engrosamiento de la retina mayor o igual de un área de disco, localizado a menos de un diámetro de disco del centro de la mácula.

Aunque esta clasificación propuesta por la ETDRS es el gold standard, se ha aprobado recientemente por la Academia Americana de Oftalmología (AAO) una nueva escala de severidad de la RD y el EMD de aplicación internacional y más simplificada, para facilitar la comunicación entre los distintos especialistas y médicos de atención primaria. De acuerdo con el grado de severidad del EMD, la AAO¹⁷ propone:

1. Edema macular ausente: no existe engrosamiento retiniano ni exudados duros en polo posterior.
2. Edema macular presente: existe engrosamiento retiniano o exudados duros en polo posterior:

- Leve: poco engrosamiento de la retina o exudados duros en polo posterior, distantes de la mácula.
- Moderado: engrosamiento de la retina o exudados duros aproximándose al centro de la mácula, pero no involucran el centro.
- Severo: engrosamiento de la retina o exudados duros que involucran el centro de la mácula.

El diagnóstico del EMD se hace a través de la biomicroscopia de fondo con lámpara de hendidura. El advenimiento del Tomógrafo de Coherencia Óptica (OCT), técnica moderna de diagnóstico por imagen, no invasiva,¹⁸ permitió cuantificar el edema macular para la confirmación del diagnóstico clínico y posterior evaluación de la efectividad del tratamiento, así como detectar un edema macular incipiente aún no identificado por biomicroscopía y diagnosticar el edema causado por tracción vítrea que no puede ser visible oftalmoscópicamente.^19,20 Respecto al tratamiento del EMD, el ETDRS^4-21 definió como fundamental la aplicación de la fotocoagulación láser focal en el edema macular focal, y en el edema macular difuso la fotocoagulación en rejilla o rejilla modificada, donde solo un 3 % mejoró la agudeza visual en más de 3 líneas, un 12 % disminuyó la agudeza visual en más de 3 líneas, y un 50 % desencadenó una pérdida visual moderada.

Teniendo en cuenta los desalentadores resultados obtenidos con la fotocoagulación en los edemas maculares severos o edemas difusos, se han ensayado otras alternativas de tratamientos con el objetivo de obtener resultados más alentadores, entre ellos se pueden citar: la inyección intravítrea de triamcinolona.^22-25 El acetato de triamcinolona es un corticoide dotado de una potente acción antiinflamatoria, humoral y metabólica.

De forma experimental se ha comprobado que los corticoides disminuyen la permeabilidad vascular, estabilizan la barrera hematorretiniana e inhiben la producción de VEFG producido por la retina isquémica, factores que están involucrados en la aparición del EMD.²⁶ Brooks y otros²⁷ estudiaron la relación entre la concentración de VEFG y el stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) y las formas de RD, y encontraron valores significativamente mayores en los pacientes con RDP que en la forma de RDNP. Los niveles de SDF-1 eran más altos en aquellos con edema macular. Con la administración de triamcinolona se observó un importante descenso de los niveles de VEFG y el SDF-1 hasta niveles casi indetectables.

Robert Machemer²⁸ inicia el uso de los corticoides intravítreos en otras afecciones oculares y confirmaron una mejoría con el uso de estos medicamentos. La triamcinolona intravítreo causa regresión de los neovasos en el iris y la retina y mejora el edema macular. Jonas y otros,²⁹ tras inyectar 20 mg de acetonido de triamcinolona intravítreo a un paciente con un EMD sin buena respuesta a la fotocoagulación láser, sugieren que en situaciones particulares este proceder podría ser una nueva alternativa para tratar el EMD.

Las inyecciones intravítreas de triamcinolona tienen la ventaja de la máxima biodisponibilidad en el lugar de acción del fármaco, sin los efectos secundarios de los corticoides a nivel sistémico. Su administración no precisa medios sofisticados, y su ejecución es sencilla, con una buena tolerancia a nivel intraocular. La triamcinolona ofreció inicialmente resultados espectaculares en cuanto a la rapidez de su acción y a la mejoría de la agudeza visual, sus indicaciones intravítreas se han limitado a casos como el edema macular difuso o el edema focal refractario al tratamiento con láser.

Se apreció un efecto inmediato significativo a diferencia del láser, respecto a la disminución del grosor retiniano y a la mejoría de la agudeza visual. No obstante, se ha descrito que este efecto es transitorio en un gran número de pacientes, y aproximadamente a los 3 meses de evolución se requiere una nueva inyección del fármacos.^30-33

Existen opiniones de algunos investigadores que recomiendan asociar el tratamiento láser una vez que ha disminuido el grosor de la mácula, después de aplicada la inyección intravítrea de triamcinolona debido a la mencionada transitoriedad de su efecto. Maia y otros³⁴ utilizaron la combinación de fotocoagulación láser con AT intravítreo en el tratamiento de la RDP con EMD, y describen una disminución del grosor macular central y una mejoría visual superior a los casos tratados solamente con láser. Compararon 2 grupos de pacientes, unos tratados con láser y otro con AT por vía intravítrea, y a los 4 meses del tratamiento describen que la mejoría visual se encontraba en el grupo de los tratados con AT, al año de tratamiento no encontraron diferencias significativas entre los 2 grupos, y a los 2 años la mejoría visual se encontró en el grupo de pacientes fotocoagulados, con lo que se demostró nuevamente el importante papel de la fotocoagulación láser en el EMD.³⁵

Se han usado también las inyecciones intravítreas de AT en el tratamiento del edema macular asociado a la trombosis de la vena central de la retina, de forma primaria o secundaria a tratamiento con láser, con resultados similares al EMD.³⁶

COMPLICACIONES

Con esta modalidad terapéutica para el EMD se han descrito algunas complicaciones como son:

• Aumento de la presión intraocular tras la inyección, la que puede tratarse con hipotensores oculares, y en casos aislados, se ha llegado a la cirugía filtrante.³⁷
• Aparición de cataratas o aumento de una preexistente.³⁸
• Endoftalmitis séptica o aséptica.^39,40
• Hemovítreo, desgarros retinianos o desprendimiento de retina (menos frecuente).⁴¹

Se han empleado diferentes dosis de AT intravítrea (dosis de 4 mg) con buenos resultados, y hasta 20 ó 25 mg, con el objetivo teóricamente de aumentar y prolongar sus efectos terapéuticos, aunque con estas dosis se corre el riesgo añadido de potenciar sus efectos secundarios. Martides y otros⁴² inyectaron 4 mg de triamcinolona intravítreo y lograron una mejoría de la agudeza visual y una disminución del grosor retiniano medido por OCT, todos eran pacientes con EMD refractario a tratamiento con láser.

Jonas y otros⁴³ aplicaron una dosis de 25 mg de triamcinolona intravítreo, obtuvieron una mejoría de la agudeza visual de un 81 %, y observaron que dicha mejoría visual decaía aproximadamente a los 5 meses, lo que obliga a considerar una nueva dosis. Por su parte, Beer y otros⁴⁴ obtuvieron concentraciones medibles de triamcinolona a los 3 meses de la inyección de 4 mg en ojos no vitrectomizados, con menor la duración en ojos vitrectomizados. La vida media de la triamcinolona en ojos sin vitrectomía es 18,6 días, y en ojos con vitrectomía es 3,2 días.⁴⁵

Ciadella y otros⁴⁶ en un estudio retrospectivo, no comparativo, observaron una progresiva reabsorción de los exudados duros a nivel macular en pacientes con edema macular sin respuesta a la fotocoagulación. Ramos M y otros ⁴⁷ administraron una dosis de 4 mg de triamcinolona intravítreo y lograron una mejoría visual a los 3 meses del tratamiento, lo cual no se correspondía con la disminución evidente del grosor macular, al compararlo con el grosor macular tomado por OCT al inicio del tratamiento. Solo se describieron como efectos secundarios algunos casos de hipertensión ocular que resolvieron con hipotensores oculares.

PERSPECTIVAS FUTURAS

Actualmente se realizan ensayos clínicos con dispositivos de liberación lenta intraocular de corticoides o polímeros de inyección intravítreo.⁴⁸ Este tipo de administración está encaminada a minimizar los efectos secundarios de la triamcinolona intravítrea que pueden llegar a ser graves, como son: la endoftalmitis, por la que puede llegar a perderse la visión total y/o la pérdida del globo ocular.

Teniendo en cuenta la relativa corta vida media de la mayoría de las medicaciones en su forma libre para uso intravítreo, se han estudiado sistemas de liberación controlada (prolongada) de droga desde la década de 1980. Estos sistemas liberan el medicamento por un período más prolongado que las formulaciones más convencionales en el tratamiento de las enfermedades retinianas crónicas. Existen importantes evidencias que indican la utilidad de las microesferas biodegradables para la liberación vitreorretiniana del medicamento, y ofrece una excelente alternativa para disminuir los riesgos asociados a las inyecciones intravítreas múltiples. Las microesferas pueden ser administradas en una sencilla inyección y lograr satisfacer la mayoría de los requerimientos de un sistema transportador de liberación intravitreal ideal.

Los resultados de estos estudios experimentales han sido esperanzadores, y van dirigidos a investigar la respuesta terapéutica y la tolerancia ocular de una inyección única de 1 mg de AT en un sistema de de microesferas con liberación controlada (sistema RETAAC),⁴⁹ comparado con una inyección única de 4 mg de AT para tratar el EMD difuso. Si existieran estudios clínicos que avalaran la seguridad y beneficio de este proceder, mínimamente invasivo, de liberación de cantidades terapéuticas prolongadas de AT a la retina, mostrando resultados positivos con respecto a una mejoría anatómica y funcional después de su aplicación, podría definirse, a medida que aumente la experiencia fundamentada en los resultados de ensayos clínicos, el papel preciso de este tratamiento innovador.

 

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Recibido: 1º de julio de 2009.
Aprobado: 17 de agosto de 2009.

 

 

Juana Elvira Maciques Rodríguez. Instituto Nacional de Endocrinología. Centro de Atención al Diabético. Servicio de Oftalmología. Calle 17 y D, Vedado, municipio Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba. E mail: [e-mail]