Artículo de revisión

Particularidades de la resistencia a la insulina en el síndrome de ovario poliquístico

Particularities of insulin resistance in polycystic ovary syndrome

0000-0002-3815-0675Gilda Monteagudo Peña^{1  *}  , 0000-0002-0027-2044Gisel Ovies Carballo¹  , 0000-0002-8666-6297Bertha Rodríguez Pendás¹  , 0000-0003-4751-7835Aimee Álvarez Álvarez¹  , 0000-0003-2590-4367Manuel Gómez Alzugaray¹  , 0000-0001-8095-8574Maité Cabrera Gámez¹  , 0000-0001-9972-3697Kenia Rodríguez Martínez² 

¹Instituto de Endocrinología (INEN). Universidad de Ciencias Médicas de La Habana. La Habana, Cuba.

²Hospital Clínico Quirúrgico “Hermanos Ameijeiras”. La Habana, Cuba.

RESUMEN

Introducción:

La resistencia a la insulina e hiperinsulinemia son frecuentes en las mujeres con síndrome de ovario poliquístico. Una condición que resulta relevante como factor patogénico principal de las alteraciones metabólicas que acompañan al síndrome y porque condiciona fenotipos con mayor riesgo metabólico y reproductivo.

Objetivo:

Realizar una revisión bibliográfica sobre la resistencia a la insulina en el síndrome de ovario poliquístico.

Métodos:

Se realizó una revisión bibliográfica tipo estado del arte. Se consultaron 229 artículos obtenidos de las bases PubMed, Medline, SciELO y Google Académico.

Conclusiones:

La resistencia a la insulina tiene importancia capital en el síndrome de ovario poliquístico, no sólo por su frecuencia, sino también por el amplio espectro de alteraciones metabólicas y reproductivas que se le asocian. Como en otros trastornos que caracterizan al síndrome, los mecanismos fisiopatogénicos específicos no están del todo claros, pero existe la posibilidad de diagnosticarla y tratarla oportunamente, con lo que pueden prevenirse complicaciones, algunas de importancia vital. Por esto, la educación para la salud desde edades tempranas, que propicie estilos de vida saludable, prevención del sobrepeso corporal y control de otros factores que agravan la resistencia a la insulina, así como la evaluación temprana de la resistencia a la insulina, deben entenderse como cruciales en el manejo de las mujeres con síndrome de ovario poliquístico, con independencia de su peso corporal.

Palabras-clave: síndrome de ovario poliquístico; resistencia a la insulina; hiperinsulinismo; fisiopatología

ABSTRACT

Introduction:

Insulin resistance and hyperinsulinemia are frequent in women with polycystic ovary syndrome. This condition is relevant as the main pathogenic factor of the metabolic alterations that accompany the syndrome and because it conditions phenotypes with higher metabolic and reproductive risk.

Objective:

To perform a literature review on insulin resistance in polycystic ovary syndrome.

Methods:

A state-of-the-art literature review was performed. The particularities of insulin resistance associated with the syndrome and its clinical expression are described.

Conclusions:

Insulin resistance is of paramount importance in polycystic ovary syndrome, not only because of its frequency, but also because of the wide spectrum of metabolic and reproductive alterations associated with it. As in other disorders that characterize the syndrome, the specific pathophysiological mechanisms are not entirely clear. However, it is possible to diagnose and treat it in a timely manner, thus preventing complications, some of which are of vital importance. Therefore, and regardless of their body weight, health education from an early age to promote healthy lifestyles, prevention of body overweight and control of other factors that aggravate insulin resistance, including early evaluation of insulin resistance, should be understood as crucial in the management of women with polycystic ovary syndrome.

Key words: polycystic ovary syndrome; insulin resistance; hyperinsulinism; pathophysiology

Introducción

La resistencia a la insulina (RI) e hiperinsulinemia son hallazgos frecuentes en las mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP). Su presencia resulta relevante porque constituye el factor patogénico principal para las alteraciones metabólicas que acompañan al síndrome y además, porque agrava la patogénesis general del SOP y condiciona fenotipos con mayor riesgo cardiometabólico y reproductivo.^1,2 Es común que pueda identificarse antes que se exprese el hiperandrogenismo o los trastornos metabólicos, lo cual da la posibilidad de prevención o control oportuno de éstos.³⁾ Sobre todo, porque existe amplia evidencia que demuestra que los fármacos sensibilizadores a la insulina o las intervenciones que disminuyen factores que agravan la RI (como la obesidad) mejoran el hiperandrogenismo, la anovulación, el riesgo de fallo reproductivo y la disfunción metabólica, incluso en mujeres con SOP sin evidencia de RI.^4,5) Todo ello justifica la importancia de la evaluación y la atención temprana de la RI en el manejo de estas mujeres.

Sin embargo, en la relación RI-SOP muchos asuntos permanecen contradictorios. Aunque se acepta que el tipo de RI parece ser exclusivo de éste, es independiente del peso corporal, la tolerancia a la glucosa, niveles de insulina y distribución de la grasa corporal,⁶⁾ las vías específicas que la determinan no están del todo dilucidadas.⁷⁾ Se ha demostrado asociación positiva bidireccional entre hiperinsulinemia e hiperandrogenismo,⁸⁾ pero persisten aspectos no esclarecidos de su relación causa-efecto. En general, se reconoce que las mujeres con SOP y obesidad tienen RI,^1,9 pero se subestima que también puede estar presente en delgadas. Los estudios sobre este particular,¹⁰ o sobre el método de elección para diagnosticar la RI en estas mujeres¹¹ no aportan resultados uniformes.

A propósito, el objetivo del presente estudio fue realizar una revisión bibliográfica sobre la resistencia a la insulina en el síndrome de ovario poliquístico.

Métodos

Se realizó una búsqueda en las bases PubMed, Medline, SciELO y Google Académico, empleando como palabras clave “resistencia a la insulina y síndrome de ovario poliquístico”, “hiperinsulinismo y síndrome de ovario poliquístico”, “fisiopatología, resistencia a la insulina y síndrome de ovario poliquístico”, en español e inglés. Se consultaron 229 artículos y se seleccionaron, con preferencia, los estudios originales, metanálisis o informes de consensos que fueron publicados en los últimos cinco años.

Etiología de la RI en el SOP

El SOP es un síndrome complejo en cuya génesis intervienen factores genéticos y ambientales, la RI asociada a él no escapa a esa generalidad. Se reconoce que una proporción importante de las mujeres que lo padecen tienen una predisposición genética para desarrollar RI y alteraciones metabólicas; así como que diversos factores exógenos y/o endógenos pueden favorecer o agravar la RI intrínseca y hacer más complejos los mecanismos fisiopatogénicos.¹²⁾ Pero, aunque existe amplia información que ayuda a entender la interrelación entre ellos y su posible contribución a la heterogeneidad fenotípica del síndrome, siguen existiendo muchas cuestiones sin esclarecer.

La posibilidad de que exista una susceptibilidad genética para la RI en el SOP se sustenta, según Diamanti y Dunaif¹ en: a) la agregación familiar de fenotipos reproductivos y metabólicos en parientes de mujeres con el síndrome; b) la similitud fenotípica del SOP con los síndromes raros de RI extrema e hiperandrogenismo. Esto llevó a pensar que las mutaciones del receptor de insulina podrían presentarse en el SOP; c) la persistencia de los defectos en la acción de la insulina en células cultivadas, que apunta a una determinación genética y d) la RI no puede explicar por completo la disfunción reproductiva del SOP y viceversa, lo que sugiere la contribución de factores patogénicos adicionales.

Se han identificado numerosos genes candidatos y varios loci de susceptibilidad que pudieran explicar el origen genético de la RI en el SOP, pero para muchos no ha podido probarse su reproducibilidad o su relación causal con el síndrome, por lo que se reconoce la necesidad de más estudios que permitan aclarar la posible participación de variantes genéticas raras o alteraciones epigenéticas.^1,6 Se han descrito alteraciones en el exón 17 del gen del receptor de la insulina (VNTR), que codifica parte del dominio de la tirosina quinasa,¹³⁾ así como polimorfismos de los genes que codifican para los sustratos del receptor de la insulina (IRS) 1 y 2.¹⁴⁾ Asimismo, se han demostrado varios polimorfismos de nucleótido simple (SNP) del gen de la calpaina 10 (CAPN10)¹⁵⁾ y disminución de la expresión de genes involucrados en las vías inflamatorias del tejido adiposo, que condicionan mayor posibilidad de desarrollar RI y diabetes mellitus tipo 2 (DM2).¹⁶

Los estudios del genoma completo han demostrado asociación entre el SOP y los loci 2p16.3, 2p21 y 9q33.3.¹⁷ El primero se vincula con los genes GTF2A1L (relacionado con la espermatogénesis) y LHCGR (que codifica el receptor de la hormona luteizante y la gonadotropina coriónica), un candidato altamente plausible para SOP.¹⁷ El 2p21 se asocia con el gen THADA,¹⁸ el cual se ha replicado en mujeres europeas con SOP y sugiere asociación con la DM2 y predisposición a desarrollar RI,¹⁹⁾ pero un estudio reciente en mujeres iraquíes no encontró asociación significativa del SNP rs12478601 de este gen con el síndrome.²⁰⁾ En la región 9q33.3 se localiza el gen DENND1A, que se expresa principalmente en las células tecales del ovario, en el que se han identificado múltiples locis vinculados con predisposición a desarrollar RI.²¹⁾ En población china se identificó que los SNP rs2479106 y rs2468819 en el gen DENND1A están asociados al SOP.²²

Asimismo, en mujeres que padecen SOP se han demostrado polimorfismos del gen de la adiponectina, que se asocian al fenotipo de SOP con obesidad y RI.²³⁾ Otro de los genes implicados es el RAB5B, localizado en el cromosoma 12q13.2, que codifica proteínas GTPasas. Este gen está sobrexpresado y afecta múltiples vías en las células foliculares ováricas o el músculo esquelético y se cree que podría incrementar la RI al reducir la función del transportador de glucosa-4 (GLUT4).²⁴⁾ Yu y otros²⁵ realizaron una secuenciación directa de este gen en población china y concluyeron que los SNP rs1045435, rs11550558, rs705700 y rs11171718 están asociados al SOP.

Por otra parte, con base en la estrecha relación entre las anomalías reproductivas y metabólicas en las familias con SOP se ha propuesto que pudiera tratarse de una alteración única, responsable tanto del hiperandrogenismo como de la RI. Ya sea que condicione una patogénesis común o refleje rasgos genéticos estrechamente vinculados.¹⁾ Franks y otros²⁶hallaron asociación de un polimorfismo del gen CYP11a (vinculado a hiperproducción de andrógenos) con la presencia de alelos clase III en el locus del gen VNTR. Estudios posteriores no replicaron este resultado.²⁷ Otros autores²⁸⁾ han demostrado una hiperfosforilación activadora de la citocromo P450c17 que los llevó a pensar que algunos casos podrían ser causados por una mutación en una serina quinasa que afecte la señalización de la insulina y la esteroidogénesis. Sin embargo, los esfuerzos por identificar una quinasa que explique la conexión entre ambos trastornos han fracasado. Más recientemente, se han demostrado alteraciones en la expresión de genes que vinculan disfunción del tejido adiposo abdominal, hiperandrogenismo y RI.^10,29

Se señala como otra posible vía común, los genes de la familia de señalización del factor de crecimiento transformante β (TGFβ), que intervienen en la reproducción, la inflamación, el metabolismo, el desarrollo del tejido adiposo del músculo y en otros muchos procesos biológicos. Esta superfamilia incluye ligandos como la hormona antimulleriana (AMH), la inhibina, la activina, la miostatina o las proteínas óseas morfogénicas (BMPs) con probada participación en la patogenia del SOP. Son antagonistas extracelulares de TGFβ la folistatina y las fibrillinas, también vinculadas con el síndrome.¹

El gen de la folistatina se ha identificado como de susceptibilidad al SOP en estudios de pares de hermanos.³⁰⁾ En ratones se demostró que la delección del gen de la folistatina like3 produce un fenotipo metabólico.³¹ El aumento de la folistatina es plausible que contribuya en la etiopatogenia común del SOP porque antagoniza la activina (importante para el desarrollo folicular y de los islotes pancreáticos)³²⁾ y la miostatina (que reduce la masa del músculo esquelético y favorece la adipogénesis).³³⁾ En cuanto a la fibrilina, en mujeres con SOP se ha involucrado a una variante dentro de un intrón del gen de la fibrilina-3 que condiciona su disminución e induce RI.³⁴

Entre los factores endógenos que pudieran causar RI el hiperandrogenismo y las alteraciones del tejido adiposo han sido las más estudiadas. Se conoce que los andrógenos tienen un efecto dual según el sexo y que su exceso en las mujeres puede producir RI.³⁵⁾ En mujeres con SOP, tanto delgadas como obesas, se han reportado alteraciones estructurales y funcionales del tejido adiposo, mayor circunferencia de la cintura³⁶⁾ y anomalías en la secreción de adipocinas.^12,37) Los adipocitos subcutáneos son de mayor tamaño³⁸⁾ y en los viscerales está incrementada la lipólisis estimulada por catecolaminas, lo que condiciona mayor liberación de ácidos grasos libres.¹⁰ Todo ello puede contribuir a la RI.

Concerniente a los factores ambientales identificados como agravantes o causantes de RI en el SOP, sin lugar a dudas, la obesidad es el más importante.³⁹⁾ También se reconoce la influencia de la exposición prenatal a andrógenos y la malnutrición o sobrenutrición fetal, que conducen a restricción del crecimiento intrauterino o bebés grandes para la edad gestacional.⁴⁰ Se mencionan además, la exposición a sustancias que actúan como disruptores endocrinos,⁴¹⁾ la deficiencia devitamina D,⁴² variantes genéticas raciales o étnicas relacionadas con la acción de la insulina⁴³⁾ y factores culturales como la dieta.⁴⁴⁾ En los últimos años han cobrado importancia creciente los cambios en la microbiota intestinal, por su relación con la obesidad, endotoxemia, inflamación crónica e incremento de ácidos grasos de cadena corta circulantes, factores que de forma independiente, y en su conjunto, pueden condicionar RI,⁴⁵ lo que pudiera prevenirse con educación y estilos de vida saludable.

Mecanismos fisiopatogénicos de la RI en el SOP

El defecto primario en los mecanismos moleculares que determinan la RI en el SOP no se ha podido dilucidar claramente. El número y afinidad de los sitios de unión a la insulina es normal y no se han demostrado anomalías estructurales en el receptor, por lo que se atribuye a un fallo en la transducción de la señal post-receptor.⁴⁶ De acuerdo con la información disponible, parece tener características particulares, pero por la complejidad de las vías fisiológicas que median las acciones de la insulina y la falta de reproducibilidad en los hallazgos, ha sido difícil demostrar en qué consiste la alteración específica.

La insulina es una hormona proteica que ejerce sus acciones mediante la unión a un receptor de superficie celular, compuesto por una subunidad α (extracelular) y una subunidad β (con una porción transmembrana y otra citoplásmica) unidas por enlaces disulfuro, cuya expresión está codificada por diferentes genes.^1,47) La insulina también puede unirse alreceptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) dada la gran homología estructural entre ambos receptores. Además, pueden ensamblarse para formar receptores híbridos que se unen con igual afinidad a ambos ligandos.⁴⁸

Las acciones de la insulina no se limitan al control de la homeostasis de la glucosa. También tiene efectos anabólicos sobre lípidos y proteínas y acciones mitogénicas que promueven el crecimiento y la diferenciación celular. Regula la glucemia por estímulo de la captación de glucosa en los adipocitos, el músculo esquelético o cardíaco y la supresión de la producción de glucosa hepática; en esta última tiene acciones directas y también indirectas, por la disminución de ácidos grasos libres circulantes que resulta de su efecto inhibitorio sobre la lipólisis. Las vías para las acciones metabólicas y mitogénicas son diferentes y pueden alterarse de forma independiente, lo que puede condicionar RI selectiva.^1,49

La acción de la insulina se inicia con su unión a la subunidad α del receptor, lo que condiciona fosforilación de residuos de tirosina específicos en la subunidad β mediante la actividad tirosina quinasa intrínseca de ésta, que se activa aún más por autofosforilación mediada por ligando. Esto aumenta la actividad tirosina quinasa del receptor y desencadena una cascada de eventos señales a través de segundos mensajeros intracelulares. En las acciones metabólicas participan los sustratos del receptor de insulina IRS1-4 y otros que activan la señalización para la translocación mediada por fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3-K) del GLUT4 desde las vesículas citoplasmáticas a la superficie celular y la activación o desactivación de diversas enzimas.^1,47,49,50 Las acciones mitogénicas tienen lugar a través de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos y quinasas reguladas por señales extracelulares (MAPK-ERK)^49,50) que regula la expresión génica mediante la activación de factores de transcripción nucleares, e induce la síntesis de proteínas, el crecimiento y la diferenciación celular.⁴⁹

El mecanismo de terminación de la señal no está bien identificado, pero se piensa que sea por desfosforilación de la fosforilación de tirosina inducida por insulina en moléculas de señalización proximales, o por fosforilación de los residuos de serina del receptor y/o de los IRS.^49,50,51) Se ha comprobado que múltiples tirosina fosfatasas pueden desfosforilar el receptor de insulina y varias serina/treonina quinasas que intervienen en la vía de señalización de la insulina como PI3-K, Akt/proteína quinasa B (Akt/PKB) y la glucógeno sintetasa quinasa-3 (GSK3) pueden fosforilar la serina del receptor y/o del IRS-1, lo que funcionaría como un mecanismo de retroalimentación.^49,50,51,⁵² En receptores aislados de músculo esquelético se ha demostrado aumento de la fosforilación de serina del receptor, independiente de insulina y disminución de la actividad tirosina quinasa intrínseca que sugiere que esta fosforilación inhibe la señalización normal del receptor.⁴⁶

En las mujeres con SOP, la evidencia disponible apunta a que el trastorno intrínseco en la acción de la insulina probablemente se deba a un aumento de la fosforilación inhibitoria de la serina del receptor y/o del IRS-1, independiente de insulina.¹ La anomalía parece ser única del SOP, pues no se ha reportado en otras condiciones que cursan con RI como la obesidad, la DM2 o los síndromes raros de RI extrema.^46,47 Esto ocasiona un bloqueo de la señal en los primeros pasos de la transducción que se expresa en los tejidos diana clásicos (músculo esquelético y tejido adiposo), el ovario y los fibroblastos de la piel, pero no afecta la sensibilidad hepática.⁴⁶ En el músculo esquelético están comprometidas tanto las vías metabólicas como las mitogénicas, pero en el tejido adiposo y el ovario es selectiva para las vías metabólicas mientras que las mitogénicas permanecen funcionalmente activas e incluso pueden estar sobreestimuladas por el hiperinsulinismo secundario a la RI metabólica.^1,53

El factor responsable del patrón anormal de fosforilación no se conoce pero parece ser extrínseco al receptor. Esta hipótesis se sustenta en que no se han identificado mutaciones genéticas que se relacionen con un defecto intrínseco⁴⁶ y en la observación de que la alteración no persiste en receptores inmunopurificados antes de la autofosforilación estimulada por insulina o en cultivos de miotubos de mujeres con SOP.^54,55 Esto sugiere la participación de una quinasa externa. Vale señalar que existen estudios en cultivos de miotubos en que persisten algunas de las anomalías. Es posible que in vivo la RI dependa de la interacción del entorno con defectos intrínsecos.⁵⁴⁾ En el músculo esquelético se ha demostrado que las serina quinasas que participan en la vía mitógena MAPK-ERK1 y 2 se activan constitutivamente, lo que puede contribuir a la fosforilación del IRS-1 y a la inhibición de la señalización metabólica.⁵⁶

La disminución de los eventos post receptor se reconoce además en estudios que reportan disminución significativa en las concentraciones de GLUT 4,⁵⁷ aunque este es un hallazgo que no ha podido demostrarse de manera inequívoca. También, mediante señalización de insulina in vivo, se han detectado anomalías en la activación de Akt/PKB y la translocación de GLUT4 y la disminución en la activación de la PI3-K asociada a IRS-1 con aumento en las concentraciones de IRS-2. Se interpretó como una vía para compensar la disminución de la señal a través de IRS-1.⁵⁸

Por otra parte, se considera que en las mujeres con SOP, además de los defectos de señalización existen otras anomalías que pueden contribuir a la RI y el incremento del riesgo para alteraciones metabólicas. En el músculo esquelético se han detectado cambios en la expresión del gen oxidativo mitocondrial que no se han comprobado en miotubos cultivados,⁵⁹⁾ lo que indica que no debe obedecer a un defecto primario. También se ha confirmado disfunción secretora de las células β pancreáticas que condiciona incremento del riesgo de DM2 en las mujeres con SOP,⁶⁰⁾ la que es más señalada en aquellas con familiares de primer grado con DM2.⁶¹ Puede estar presente desde edades tempranas⁶²⁾ y es independiente de la obesidad,⁶³ lo que probablemente sea una anomalía genética primaria.¹⁾ De igual forma, se ha reportado aumento de la relación insulina circulante/péptido C, que sugiere disminución del aclaramiento hepático de insulina.⁶⁴

Del mismo modo, algunas de las condiciones asociadas al SOP pueden aportar mecanismos adicionales. Se ha demostrado que el riesgo de padecer RI es mayor en los fenotipos que cursan con hiperandrogenismo y anovulación⁶⁵ y que los más hiperandrogénicos tienen más RI.⁶⁶⁾ Esto se explica por los efectos directos del exceso de andrógenos sobre la acción de la insulina en el músculo esquelético o el tejido adiposo e indirectos ya que estimulan la hipertrofia de los adipocitos, adiposidad visceral y cambios en la secreción de adipocinas.^1,9,10) En mujeres con SOP se ha demostrado correlación entre los niveles de testosterona circulante y la secreción de insulina, lo que apunta a que el hiperandrogenismo pudiera contribuir a la disfunción de las células β.^64,67) No obstante, se considera que los efectos son modestos e insuficientes para explicar toda la RI del SOP.⁶⁰

La obesidad es de las condiciones que más se asocia a la RI, en general y también en el SOP.⁶⁸ Aunque por sí sola no puede explicar la RI propia del síndrome (porque no es exclusiva de las mujeres con SOP y obesidad), se reconoce que la concurrencia de sobrepeso y/o distribución central del tejido adiposo empeoran la RI intrínseca o condicionan nuevas vías patogénicas.⁶⁹ Las mujeres con obesidad y SOP tienen niveles más altos de insulina y/o más RI que las de peso normal, lo que es proporcional al índice de masa corporal (IMC).⁷⁰ En las mujeres con SOP, tanto de peso normal como con sobrepeso, es característico el incremento en la secreción de insulina post sobrecarga de glucosa.^60,65 Sin embargo, el aumento de la secreción de insulina basal, de la producción de glucosa endógena basal, la hiperinsulinemia en ayunas y la RI hepática son distintivos de las que tienen obesidad.⁷¹

Entre obesidad, RI y SOP existe una relación compleja, multidireccional que puede manifestarse de muy diversas formas y no pocas veces genera un círculo vicioso.^1,9 El hiperinsulinismo causa obesidad por las acciones mitogénicas de la insulina que inducen incremento del tejido adiposo y por su relación con el incremento del hiperandrogenismo.⁷²,⁷³⁾ Al mismo tiempo, la obesidad puede contribuir a la RI por diversas vías: en mujeres con SOP y obesidad la supresión de la oxidación de lípidos mediada por insulina es menor y los niveles de ácidos grasos libres en ayunas son mayores, lo que genera RI hepática y menor supresión de la producción de glucosa endógena.³⁹ Además, la obesidad se asocia con incremento de andrógenos e inflamación local de bajo grado. Determina la disminución de las concentraciones séricas de adiponectina y aumento de adipocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) o adipogénicas y/o glucogénicas, como la leptina, visfatina, apelina, irisina o asprosina que pueden determinar RI local y sistémica.^{74,75,76,77,78}

Prevalencia de RI en mujeres con SOP

Existe amplia evidencia que demuestra que la RI no está presente en todas las mujeres que padecen SOP. En general se acepta que alrededor del 50-70 % de estas tienen RI.^1,9) Los reportes de prevalencia muestran gran variabilidad, lo que seatribuye a la falta de uniformidad en los métodos para diagnosticar tanto el SOP como la RI y a las características de las mujeres estudiadas.^1,70,79

Concerniente a los criterios para el diagnóstico de SOP se ha demostrado que la prevalencia de RI es mayor cuando se emplea la clasificación de NIH (National Institute of Health).^1,70 En estudios que emplean los criterios de Rotterdam, se señala mayor frecuencia de RI en las que tienen SOP clásico y menor en los fenotipos normoandrogénico y ovulatorio.^65,79) En cuanto a los métodos para medir la RI, la detección es menor cuando se usan estimaciones indirectas o indicadores sustitutos, cuya sensibilidad y especificidad son inferiores a las del clamp euglucémico.^80,81) Lo mismo sucede cuando se emplean mediciones en ayunas, especialmente en mujeres delgadas, o con valores de insulina limítrofes, disfunción de las células β o DM2.⁸²

Referente a las características de las mujeres estudiadas es muy importante la edad dado que la RI y el deterioro de la función pancreática o de la secreción de insulina tienden a empeorar con el tiempo. En la medida que progresa la edad estos trastornos son más prevalentes y es menor la eficacia diagnóstica de algunos indicadores de RI.^9,83) Asimismo, se describe que aunque la RI asociada al SOP se presenta tanto en mujeres con peso normal o sobrepeso, la prevalencia es mayor en el fenotipo obeso.^1,60,84 En mujeres con antecedentes familiares de DM2, como ya se ha dicho, la frecuencia es también mayor.⁸⁵ De igual modo, se observan diferencias raciales y geográficas. Las mujeres blancas tienen mayor riesgo de RI y alteraciones metabólicas que las asiáticas.⁸⁶⁾ En las norteamericanas la prevalencia es mayor que en otras poblaciones, lo que se atribuye a factores culturales o relacionados con la dieta.¹

Medición de la RI en el SOP

La RI se define como la disminución de la capacidad de la insulina para mediar sus acciones metabólicas sobre la captación de glucosa, la producción de glucosa y/o la lipólisis. Resulta en el requerimiento de mayores cantidades de insulina para lograr una determinada acción.⁸⁷ Puede evaluarse mediante determinaciones en ayunas que reflejan la RI fundamentalmente hepática y también la secreción y el aclaramiento de insulina o postprandiales que expresan la RI periférica, principalmente del músculo esquelético.⁸⁸

Para el diagnóstico de la RI se dispone de múltiples métodos directos e indirectos. La pinza normoglucémica o euglucemic clamp se considera el estándar de oro.^2,9,81) La prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa y de sensibilidad a la infusión de insulina tienen buena correlación con ella pero requieren de personal altamente capacitado. Son muy laboriosas y de alto costo, por lo que tienen poco uso clínico.¹⁾ Se emplean como medidas sustitutas los valores de insulinemia en ayunas o en diferentes momentos de la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGo), así como diversos índices calculados a partir de la glucosa e insulinaen la PTGo o en ayunas. Entre los últimos sobresalen la relación glucosa/insulina en ayunas, el modelo homeostático (HOMA) y el índice cuantitativo de control de la sensibilidad a la insulina (QUICKI), entre otros.^89,90

También se utilizan mediciones indirectas como el cociente insulina/triglicéridos (índice de McAuley) o el producto de la insulina y los ácidos grasos libres circulantes en ayunas que correlacionan estrechamente con la RI del tejido adiposo y con factores de riesgo cardiovascular (obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa o dislipidemias).⁹¹ En los últimos años se evalúan varios marcadores sustitutos que, en opinión de algunos autores, pudieran tener mayor valor diagnóstico por su relación con la fisiopatología u otros mecanismos relacionados con la RI en el SOP. Entre estos podemos mencionar la adiponectina, la visfatina, la vaspina, la apelina, la copeptina, la irisina, el factor inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), la zonulina, la resistina, la leptina, la proteina transportadora de retinol tipo 4 (RBP4), la kisspetina, la ghrelina y otros.^92,93

En las mujeres con SOP no existe uniformidad en los resultados ni en los criterios sobre la recomendación de uno u otro de estos indicadores sustitutos. Existe amplia evidencia que demuestra la superioridad de las estimaciones realizadas a partir de la PTGo, especialmente el cálculo del área bajo la curva de insulina durante toda la prueba.⁶⁵ Sobre la posible utilidad de los nuevos biomarcadores se acepta que se requieren más estudios para determinar si son superiores a los que se utilizan actualmente.⁹³⁾ Se reconoce que las determinaciones en ayunas son indicadores de la acción hepática de la insulina más que periférica⁸⁸⁾ y por lo tanto, menos precisos en las mujeres con SOP que muchas veces no tienen RI hepática o pueden tener disfunción de las células β pancreáticas, lo que confunde los resultados. Sin embargo, por su sencillez y aplicabilidad clínica son los más empleados e incluso se recomiendan como el método inicial para diagnosticar RI en el SOP.^94,95 En relación con éstos, algunos estudios señalan que el índice de Matsuda es superior al HOMA o el QUICKI para detectar RI en el SOP, especialmente en mujeres delgadas.⁹⁶

Del mismo modo, se recomienda que niveles de insulina ≥ 21 μU/mL en ayunas o ≥ 209 μU/mL en la segunda hora de la PTGo se consideren con especial atención ya que pueden revelar un estado de RI grave.⁹ También se propone que, puesto que muchos parámetros clínicos reflejan la RI subyacente, la obesidad en sí misma, el incremento de la circunferencia de la cintura, la acantosis nigricans, la disminución del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y el aumento de triglicéridos se pueden asumir como criterios para considerar que existe RI, aun cuando no se detecten alteraciones en los niveles circulantes de insulina.⁹⁷

Importancia de la RI en el SOP

Numerosos estudios han demostrado que muchas de las complicaciones metabólicas del SOP están estrechamente relacionadas con la RI.^{3,91,98,99,100)} Entre ellas se destacan a) mayor riesgo de padecer intolerancia a la glucosa y DM2, b) anomalías en el perfil lipídico: aumento de triglicéridos, disminución de cHDL y en menor medida aumento del colesterol total y unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), c) estado proinflamatorio, d) obesidad, que agrava la RI y sus consecuencias, e) hipertensión arterial, infrecuente en mujeres jóvenes, pero con alta prevalencia en la perimenopausia, f) enferemedad hepática grasa no alcohólica y g) aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica.

La RI y el hiperinsulinismo también tienen una fuerte influencia en los trastornos reproductivos.^1,9,72) La insulina, mediante sus acciones directas o a través de los factores de crecimiento estimula la esteroidogénesis y la actividad mitótica de las células de la teca. El intersticio ovárico aumenta la respuesta adrenal a la hormona adrenocorticotropa, la actividad de la 17 alfa hidroxilasa y los andrógenos biológicamente activos actúan sinérgicamente con la LH y modula la acción de los factores de crecimiento a nivel ovárico.^1,39,49) Por ello condiciona hiperandrogenismo ovárico, suprarrenal y periférico en las mujeres con SOP. Asimismo, se le reconoce un fuerte efecto en el control de la ovulación por sus acciones neuroendocrinas y en la foliculogénesis dependiente de gonadotropinas. Como consecuencia, en las mujeres con SOP que tienen RI es más alta la morbilidad reproductiva: infertilidad, sangrado anormal, aborto, complicaciones gestacionales y riesgo elevado de padecer carcinoma endometrial.^53,100

Otro hallazgo que refuerza la importancia del hiperinsulinismo y le confiere una utilidad práctica a este conocimiento es el hecho de que la disminución de los niveles de insulina usando diasóxido, somatostatina o fármacos que aumentan la sensibilidad a la insulina, resultan en disminución de las alteraciones metabólicas, los andrógenos circulantes, control de la ovulación y del fallo reproductivo.⁹

Conclusiones

La RI en el SOP tiene importancia capital, no solo por su frecuencia, sino también por el amplio espectro de alteraciones metabólicas y reproductivas que se le asocian. Como en otros trastornos que caracterizan al síndrome, los mecanismos fisiopatogénicos específicos no están del todo claros, pero existe la posibilidad de diagnosticarla y tratarla oportunamente, con lo que pueden prevenirse complicaciones, algunas de ellas de importancia vital. Por ello, la educación para la salud desde edades tempranas, que propicie estilos de vida saludable, prevención del sobrepeso corporal y control de otros factores que agravan la RI, así como la evaluación temprana de la RI, deben entenderse como cruciales en el manejo de las mujeres con SOP, independientemente de su peso corporal.

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Received: June 09, 2021; Accepted: January 11, 2022

^*Autor para la correspondencia: [e-mail]

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.