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INTRODUCCIÓN
La leucemia es una hemopatía maligna donde la célula madre hematopoyética pierde la capacidad de continuar su proceso normal de maduración y se desencadena una proliferación clonal de células inmaduras denominadas blastos. Según las características morfológicas, citoquímicas e inmunológicas que expresen, se clasifican en linfoide, mieloide o de linaje ambiguo de acuerdo a la célula progenitora afectada.1 Su etiología multifactorial involucra factores genéticos y ambientales.2
De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud la tasa de incidencia de cáncer estandarizada por edad en el mundo se incrementó un 13 % en el período de 2001 a 2010 con cifras de 140,6 casos por millón en niños de cero a cuatro años; la leucemia es el cáncer más común (tasa de 46,4 casos por millón), seguida por los tumores del sistema nervioso central (SNC) y los linfomas.3,4)
En 2018 se diagnosticaron en menores de 15 años, 7 745 casos nuevos de leucemia en América Latina y el Caribe, con tasas de 49 casos por millón, solo superada por América del Norte y Europa (58 y 50 casos por millón respectivamente).2 Alrededor de tres de cada cuatro casos se corresponden con leucemia linfoblástica aguda (LLA), el resto, en su mayoría, con leucemia mieloide aguda (LMA).
Las leucemias crónicas son poco comunes en los niños.5 En Estados Unidos son diagnosticados cada año alrededor de 3 600 niños y adolescentes con LLA, lo que representa una tasa anual de 30 a 40 casos por millón, con un pico de incidencia entre los tres a cinco años.6 En Cuba se reportó una incidencia de leucemia (2006-2015) de 2,9 por 100 000 niños y en la provincia de Pinar del Río alcanzó valores de 3,6 por 100 000 niños, en igual período.7
El número de sobrevivientes a largo plazo de leucemia aguda infantil ha aumentado drásticamente en las últimas décadas gracias al desarrollo de quimioterapia eficaz, radioterapia y trasplante de células madres, combinado con una estratificación optimizada del tratamiento y mejores regímenes de atención de apoyo. Las tasas de supervivencia a los cinco años son de 85 % en niños con LLA y aproximadamente 55 a 60 % entre los niños con LMA. Por lo tanto, el estado de salud a largo plazo de estos pacientes se ha convertido en un importante tema de interés para la salud pública.8,9
Dentro de los efectos tardíos relacionados con el cáncer o su terapia, las endocrinopatías son algunas de las complicaciones más comunes, afectan entre el 40 y 60 % de los sobrevivientes según el tipo de cáncer, su localización, la edad al diagnóstico y protocolo de tratamiento. Estas incluyen trastornos tiroideos, hipofisarios, disfunción reproductiva, y síndrome metabólico (SM).10,11
MÉTODOS
Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica con el empleo de la literatura nacional e internacional, en formato electrónico e impreso en el buscador de acceso libre SciELO, PubMed, Ebsco y Springer con la utilización de los siguientes operadores lógicos: leucemia linfoblástica Aguda; síndrome metabólico; factores de riesgo.
La búsqueda de fuentes de información se realizó entre los meses de octubre 2021 y enero 2022. Se empleó un total de 29 referencias bibliográficas. Como criterio de selección de las literaturas se estableció que el 75 % de las referencias empleada correspondiera a los últimos cinco años.
DESARROLLO
Definición
El SM también conocido como síndrome X o resistencia a la insulina, es definido por la OMS como la condición patológica caracterizada por obesidad abdominal, resistencia a la insulina, hipertensión, e hiperlipidemia. Esta nueva enfermedad no trasmisible se ha convertido en el mayor peligro para la salud del mundo moderno. Sus dos fuerzas básicas propulsoras son el aumento del consumo de comida rápida alta en calorías y baja en fibras y la disminución de la actividad física. El síndrome origina enfermedades como la diabetes mellitus tipo 2, las enfermedades coronarias, los accidentes cerebrovasculares y otras discapacidades.12
Varias organizaciones lo han definido de manera diferente. Las tres definiciones más populares,12 utilizadas para encuestas y planes de atención médica son:
OMS 1999:
Presencia de resistencia a la insulina o glucosa> 6.1 mmol / L (110 mg / dl), glucosa a las 2 h> 7.8 mmol (140 mg / dl) (requerido) junto con dos o más de los siguientes:
Colesterol HDL <0,9 mmol / L (35 mg / dl) en hombres, <1,0 mmol / L (40 mg / dl) en mujeres.
Triglicéridos> 1,7 mmol / L (150 mg / dl).
Relación cintura / cadera> 0,9 (hombres) o> 0,85 (mujeres) o IMC> 30 kg / m2
Presión arterial> 140/90 mmHg.
NCEP (Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol) ATP3 2005:
Presencia de tres o más de los siguientes:
1. Glucosa en sangre superior a 5,6 mmol / L (100 mg / dl) o tratamiento farmacológico para la glucemia elevada.
2. Colesterol HDL <1.0 mmol / L (40 mg / dl) en hombres, <1.3 mmol / L (50 mg / dl) en mujeres o tratamiento farmacológico para HDL-C bajo.
3. Triglicéridos en sangre> 1,7 mmol / L (150 mg / dl) o tratamiento farmacológico para triglicéridos elevados.
4. Cintura> 102 cm (hombres) o> 88 cm (mujeres).
5. Presión arterial> 130/85 mmHg o tratamiento farmacológico para la hipertensión.
FID (Federación Internacional de Diabetes) 2006:
Cintura> 94 cm (hombres) o> 80 cm (mujeres) junto con la presencia de dos o más de los siguientes:
Glucosa en sangre superior a 5,6 mmol / L (100 mg / dl) o diabetes diagnosticada.
Colesterol HDL <1.0 mmol / L (40 mg / dl) en hombres, <1.3 mmol / L (50 mg / dl) en mujeres o tratamiento farmacológico para HDL-C bajo.
Triglicéridos en sangre> 1,7 mmol / L (150 mg / dl) o tratamiento farmacológico para triglicéridos elevados.
Presión arterial> 130/85 mmHg o tratamiento farmacológico para la hipertensión.
Otras organizaciones como la Asociación Estadounidense de Endocrinólogo Clínico (AACE) 2003 y el Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina (EGIR) utilizaron definiciones ligeramente diferentes, pero no se utilizan con tanta frecuencia.
Epidemiología
Su prevalencia suele ser mayor en poblaciones urbanas. Según una encuesta mundial sobre obesidad en 195 países, realizada en 2015, 604 millones de adultos y 108 millones de niños eran obesos. Desde 1980, la prevalencia de la obesidad se duplicó en 73 países y aumentó en la mayoría de los demás países. Es más preocupante el incremento mayor en la obesidad infantil.13
Según la IDF (Federación Internacional de Diabetes), la prevalencia mundial de diabetes es del 8,8 % (415 m) en 2015 y se espera que aumente al 10,4 % (642 m) para 2040. La mayor prevalencia de diabetes se registró en la región de América del Norte y el Caribe (11,5 %). Más de la mitad de todas las personas con diabetes vivían en la región del sudeste asiático y el Pacífico occidental. La prevalencia es todavía relativamente baja en la región de África, pero en los próximos 25 años se espera que algunas de las tasas de crecimiento más altas de la diabetes se produzcan en África subsahariana y Oriente Medio / África del Norte (141 y 104 %, respectivamente).14
El SM es aproximadamente tres veces más común que la diabetes y se puede estimar que su prevalencia es aproximadamente una cuarta parte de la población mundial, con más de mil millones de personas en el mundo afectadas.12
Se reconoce como un riesgo de salud mayor y creciente en adultos, así como en niños y adolescentes. En la población pediátrica su prevalencia oscila entre un 6-39 %. Hasta la fecha no existe consenso sobre su definición. La mayoría de los autores coinciden en sus componentes esenciales como obesidad central, resistencia a la insulina con prediabetes o diabetes, dislipidemia e hipertensión arterial. Dichos criterios de definición deben considerar la edad, el sexo, la etapa de la pubertad o el origen étnico. Cada uno de ellos representa un riesgo de enfermedad cardiovascular.
La identificación temprana de factores de riesgo, la detección de alteraciones metabólicas y la disponibilidad de nuevas terapias son los principales objetivos para reducir la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el SM. La modificación de la dieta y la actividad física son actualmente los únicos enfoques de tratamiento adoptados. Las terapias farmacológicas y la cirugía bariátrica son contradictorias y, por tanto, solo se recomiendan en casos seleccionados de alto riesgo.15,16,17
Etiopatogenia
La patogenia del SM es multifactorial, con la interacción de factores ambientales, nutricionales y genéticos. La inflamación crónica de bajo grado junto con el tejido adiposo visceral, la disfunción de los adipocitos y la resistencia a la insulina juegan un papel importante en la progresión del síndrome al afectar la homeostasis de los lípidos y la glucosa en los tejidos sensibles a la insulina como el hígado, los músculos y los adipocitos.
Las citoquinas inflamatorias derivadas del tejido adiposo y los ácidos grasos no esterificados establecen el vínculo entre la obesidad central, la insulinoresistencia, la inflamación y la aterogénesis. Varios estudios han informado una asociación entre SM y rasgos relacionados con polimorfismos de un solo nucleótido de diferentes genes de susceptibilidad.18
El aumento del riesgo de SM entre los sobrevivientes de cáncer infantil se observó por primera vez en 1996, se informó posteriormente un incremento en su prevalencia.19)
Los componentes del SM pueden ser detectados durante el primer año de la terapia de mantenimiento de la leucemia aguda y empeoran significativamente con el transcurso del tiempo. Su prevalencia aumenta a un ritmo más rápido en estos enfermos que en la población general.20
Entre los mecanismos a través de los que la radioterapia y la quimioterapia intensiva durante un período vulnerable del desarrollo del niño provocan la aparición de complicaciones cardiometabólicas se encuentran aquellos que dañan directamente los órganos endocrinos así como otros que inducen disfunción endotelial y/o perturban el metabolismo del tejido adiposo.21
Componentes
1- Obesidad
La obesidad es el principal contribuyente al desarrollo del SM debido a que las cantidades excesivas de ácidos grasos libres generan resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa. El tejido adiposo es la principal fuente de una variedad de citocinas proinflamatorias y protrombóticas (aumento de proteína C reactiva, factor de necrosis tumoral alfa e interleucina-6) que agravan la disfunción metabólica y conducen al desarrollo de cambios cardiovasculares ateroscleróticos.
En sobrevivientes de LLA, se ha demostrado la presencia de inflamación sistémica y una mayor activación del sistema inmunológico. Varios estudios han encontrado altos niveles de adipoquinas y citoquinas pro-inflamatorias durante la quimioterapia hasta cinco años después del inicio del tratamiento.22
El exceso de tejido adiposo que acompaña a la obesidad altera la liberación de adipocinas, incluidas leptina y adiponectina, que afectan la sensibilidad a la insulina y la funcionalidad vascular; esto aumenta el riesgo de alteraciones metabólicas. De hecho, se observan concentraciones bajas de adiponectina y altas de leptina en niños con SM y resistencia a la insulina. Este desequilibrio entre las adipocinas pro y antiinflamatorias provoca una inflamación sistémica de bajo grado, principalmente asociada con la resistencia a la insulina. Tanto la hipoadiponectinemia como la hiperleptinemia se consideran factores de riesgo para el desarrollo de diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares.23
El mecanismo subyacente al mayor riesgo de obesidad y al desarrollo de estas alteraciones metabólicas en los sobrevivientes de leucemia no está claro. Recientemente se ha determinado que la deficiencia de hormona de crecimiento (GH) inducida por radiación o agentes quimioterápicos es la causa más importante.11,19) El hipotálamo ejerce funciones neuroendocrinas centrales que controlan el hambre y la saciedad. La irradiación del SNC con lesión hipotalámica también podría provocar modificaciones en la ingesta de alimentos y en el equilibrio energético.9
Por su parte, la radioterapia causa daño directo a los órganos dependiente de la dosis. La deficiencia aislada de GH puede ser inducida por dosis de 18-24 Gy, que se utilizan con frecuencia para la radioterapia craneal en pacientes con LLA y afectación del sistema nervioso central. Los pacientes que se someten a trasplantes de células madres hematopoyéticas (TCMH) con irradiación corporal total como régimen de acondicionamiento, tienen mayores riesgos de diabetes y enfermedades cardiovasculares.19,24
En el caso de tratamiento con quimioterapia aislada, también aumenta el riesgo de SM entre los sobrevivientes de leucemia aguda. Esto es importante pues hoy en día, la mayoría de los niños tratados por esta condición recibirán solo quimioterapia, sin irradiación ni TCMH. Varios mecanismos explican cómo se desarrolla el SM después del tratamiento con quimioterapia. Los agentes alquilantes inducen disfunción mitocondrial y citotoxicidad endotelial, lo que puede provocar resistencia a la insulina, esteatosis e hipertensión.
Las antraciclinas y los antimetabolitos también pueden causar disfunción mitocondrial y endotelial. Los esteroides pueden inducir hiperglucemia y dislipidemia. Los alcaloides de la vinca inducen toxicidad endotelial y pueden causar hiperglucemia por inhibición de la translocación de vesículas GLUT2/4. Por último, la sobrecarga de hierro, una complicación frecuente después de múltiples transfusiones en los pacientes tratados por leucemia aguda, también podría aumentar el riesgo de SM a través de toxicidad hepática.9
2- Resistencia a la insulina / Diabetes
Muchos estudios sobre la aparición de diabetes después de la terapia del cáncer presumen que los sobrevivientes tienen riesgo incrementado de diabetes tipo 2. De hecho, este tipo de diabetes se caracteriza por hiperglucemia y resistencia a la insulina en el contexto de sobrepeso y obesidad. Los sobrevivientes de LLA expuestos a dosis suprafisiológicas de corticosteroides exógenos, pueden tener riesgo de diabetes y disfunción metabólica. Si bien la hiperglucemia transitoria inducida por esteroides en niños con cáncer a menudo desaparece después de suspender el tratamiento, se ha informado de hiperglucemia prolongada con progresión a diabetes permanente.25
Algunos estudios sugieren que los corticosteroides y la radioterapia craneal pueden no ser el principal determinante en la alta prevalencia de resistencia a la insulina entre los sobrevivientes de LLA. La carga de la enfermedad representada por el recuento de leucocitos en el momento del diagnóstico, podría estar implicada en la fisiopatología del desarrollo de resistencia a la insulina. La activación del sistema inmunológico y los procesos de inflamación pueden detectarse mediante un aumento de varios marcadores, incluido el recuento leucocitario y se ha encontrado un vínculo entre el número elevado de leucocitos y la diabetes tipo 2 en diferentes poblaciones.
Un metanálisis realizado en 2010, mostró que niveles más altos de granulocitos y linfocitos, pero no de monocitos, se asociaron con la aparición de diabetes tipo 2. Por su parte en una investigación se reportó que todos los subtipos de leucocitos se asociaron de forma independiente con la resistencia a la insulina. Este hallazgo podría explicarse porque los títulos altos de leucocitos causan una infiltración tisular generalizada y grave, que desencadena un ciclo de retroalimentación para la inflamación crónica. También se demostró la asociación entre el recuento de leucocitos en el momento del diagnóstico y los efectos endocrinos cardiometabólicos a largo plazo en los sobrevivientes, incluida la resistencia a la insulina, si se considera que este parece ser un factor predictivo de la resistencia a la insulina en este grupo de pacientes.23
3-Dislipidemia
El 50 % de los sobrevivientes de LLA presenta dislipidemia caracterizada por aumento de triglicéridos plasmáticos y LDL-colesterol así como una diminución del HDL-colesterol.22 La infiltración y retención de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la íntima arterial inicia un proceso endotelial inflamatorio que conduce a la formación de la placa aterosclerótica.26
La radioterapia craneal se ha relacionado con dislipidemia en diferentes cohortes de sobrevivientes de LLA y se ha señalado que la misma se asocia con un mayor riesgo de valores anormales de LDL-colesterol triglicéridos y HDL-colesterol. Se ha descrito el impacto negativo de altas dosis de corticosteroides sobre el perfil lipídico y que la coadministración de asparaginasa y esteroides causa cambios significativos en los niveles de lípidos séricos durante el tratamiento con LLA.21
Finalmente, existen genes de susceptibilidad relacionados con la aparición de SM. Las variaciones de la presión arterial, la resistencia a la insulina, el índice de masa corporal y los niveles de lípidos se explican por componentes genéticos. Los estudios de asociación de todo el genoma revelan que ellos codifican las adipocinas o proteínas implicadas en el metabolismo de las lipoproteínas y la inflamación y están relacionados con la patogenia de este trastorno. La obesidad por su parte, está influenciada por variantes en los genes que regulan la ingesta de alimentos, el metabolismo energético y las vías neuroendocrinas.27
La incidencia de SM también aumenta con la edad y está influenciada por el sexo, el país de origen, el nivel socioeconómico y académico.9 Las dietas inadecuadas, la inactividad física, el consumo de alcohol, el tabaquismo y el estrés son factores relacionados con el estilo de vida que contribuyen a un fenotipo cardiometabólico adverso.25
Tratamiento
El tratamiento del SM consiste en intervenciones en el estilo de vida con o sin farmacoterapia. Las dietas saludables, el incremento de la actividad física, evitar el hábito de fumar, reducir los niveles de colesterol, especialmente los niveles de LDL-c y TG, y el control de la presión arterial son los objetivos principales. Inicialmente se recomiendan las intervenciones sobre el estilo de vida, pero si son insuficientes, pueden estar indicadas las terapias con medicamentos según los factores de riesgo individuales.17
Los sobrevivientes de LLA tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones crónicas a largo plazo y expresan siete veces más probabilidades que sus hermanos de desarrollar complicaciones cardíacas como insuficiencia cardíaca e infarto del miocardio, por lo que es prudente que adopten hábitos alimenticios saludables. Sin embargo, algunos estudios muestran una escasa adherencia a las pautas dietéticas, la no ingestión suficiente de frutas, verduras, productos lácteos, cereales integrales, calcio y vitamina D, así como un elevado consumo de sodio, carne y alimentos procesados.28
Una revisión realizada recientemente mostró que, en dosis relativamente elevadas, muchos polifenoles influyen favorablemente en diversas características del SM. La isoflavona de soja, los productos cítricos, la hesperidina y la quercetina mejoraron el metabolismo de los lípidos, y el suplemento de cacao disminuyó la magnitud de la hipertensión y la elevación de la glucosa en sangre. El té verde redujo significativamente el índice de masa corporal y la circunferencia de la cintura, con mejoría en el metabolismo de los lípidos.12
En el estudio de cohorte PETALE (Prévenir les effets tardifs des traitements de la leucémie linfoblastique chez l'enfant), realizado en el Centro de Salud de la Universidad Sainte-Justine (SJUHC) en Montreal, los participantes que consumían una dieta más proinflamatoria, tenían un mayor riesgo de tener un alto índice de resistencia insulínica, y niveles elevados de los biomarcadores inflamatorios TNF-α, IL-6, con disminución de la adiponectina. De este modo, la dieta es un contribuyente importante en el desarrollo de la diabetes tipo 2, y la resistencia a la insulina y otras enfermedades relacionadas con la inflamación.
Una mejor adherencia a la dieta mediterránea se asoció inversamente con el riesgo de tener HDL-c bajo, mientras que, se encontraron asociaciones positivas con una dieta más proinflamatoria y una mayor ingesta de alimentos ultraprocesados. Las partículas de HDL desempeñan un papel protector en la salud cardiovascular por su participación en el transporte inverso del colesterol y sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antitrombóticas. Varios componentes dietéticos pueden mejorar esta función de HDL. Por ejemplo, los polifenoles contenidos en el aceite de oliva pueden aumentar el tamaño de las partículas y promover una mejor estabilidad al reducir el contenido de triglicéridos y mejorar el estado redox. Por otra parte, altas dosis de ácido eicosapentaenoico incrementan el transporte inverso de colesterol y mejoran las funciones antiinflamatorias y antioxidantes de HDL. Al considerar que los sobrevivientes de LLA tienen más probabilidades de presentar un nivel disminuido de HDL-c, la mejoría de la calidad de la dieta debe convertirse en un aspecto importante en el manejo de la atención a largo plazo.28
La actividad física y el ejercicio son componentes claves del gasto energético y su equilibrio, pero el beneficio del ejercicio para prevenir el síndrome metabólico va más allá de su efecto inmediato sobre el gasto calórico. Con el ejercicio o el aumento de la actividad física, se producen cambios estructurales en los músculos, aumento del número de mitocondrias en la fibra, secreción de una hormona metabólicamente beneficiosa como irisin, con reversión de la resistencia a la insulina muscular y reducción de la lipogénesis hepática posprandial.12)
Carrie R. Howell y cols,29 en su estudio demostraron que los sobrevivientes de LLA pasaron el 65 % del tiempo sedentarios, el 32 % con actividad ligera y solamente el 2 % con la realización de actividad física moderada o vigorosa, y que la masa magra muscular disminuye proporcionalmente al aumento de tiempo sedentario con un mayor riesgo de colesterol elevado. En este sentido, el comportamiento sedentario debe disminuirse al máximo en este grupo de pacientes para evitar la aparición de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.
CONCLUSIONES
La prevalencia de SM es mayor en los sobrevivientes de LLA infantil en comparación con la población general. Se requiere una estrategia integrada para tratar a estos niños, adolescentes y adultos de manera eficaz con los esfuerzos coordinados de hematólogos, oncólogos, endocrinólogos, pediatras, internistas y médicos de la atención primaria. La identificación temprana de los factores de riesgo, la detección de alteraciones metabólicas y el empleo de nuevas terapias son los principales objetivos para reducir la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el SM. Dentro de las estrategias de reducción de riesgo que deben ser establecidas tempranamente se incluyen las modificaciones del estilo de vida como las dietas saludables, un incremento de la actividad física y el tratamiento oportuno y precoz de la hipertensión y la dislipidemia.
