Artículo de Revisión

Fructanos tipo inulina: efecto en la microbiota intestinal, la obesidad y la saciedad

Inulin-type fructans: effect on gut microbiota, obesity and satiety

0000-0003-1153-2283Raúl A. Armas Ramos¹  , 0000-0001-9652-8878Duniesky Martínez García¹  , 0000-0002-6385-1692Enrique R. Pérez Cruz¹ 

¹Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología de Sancti Spíritus. Sancti Spíritus, Cuba.

RESUMEN

Fundamento:

Los fructanos tipo inulina de cadena corta se nombran fructooligosacáridos (FOS) y son considerados prebióticos al beneficiar la salud del huésped.

Objetivo:

Analizar tres de los más importantes beneficios a la salud de los fructanos tipo inulina como prebióticos.

Metodología:

Se revisaron documentos publicados en diferentes bases de datos (PubMed, Medline, NCBI) en idioma inglés. Se escogieron los que aportaron datos sobre la influencia de los prebióticos en la microbiota intestinal, la obesidad y la saciedad. Se utilizó el método de análisis documental para evaluar los resultados de diferentes ensayos clínicos.

Resultados:

Se revisaron un total de 70 artículos, de los cuales se seleccionaron 49 que contenían ensayos clínicos controlados y evidencias sobre los efectos beneficiosos en la salud de los fructanos tipo inulina.

Conclusiones:

Los fructanos tipo inulina en general, y los fructooligosacáridos en particular, al ser fermentados en el tracto gastrointestinal producen ácidos grasos de cadena corta; estos productos de la fermentación favorecen el desarrollo de microorganismos beneficiosos en detrimento de otros perjudiciales. De igual forma los ácidos grasos de cadena corta pueden regular el metabolismo de los lípidos y la sensación de saciedad.

Palabras-clave: Fructanos; fructooligosacáridos; prebióticos; microbiota intestinal; obesidad; saciedad; microbioma gastrointestinal; fructanos; prebióticos.

ABSTRACT

Background:

Short-chain inulin-type fructans (ITF) are named fructooligosaccharides (FOS) and considered prebiotics to benefit the health of the host.

Objective:

To analyze three of the most important health benefits of inulin-type fructans as prebiotics.

Methodology:

Documents published in different databases (PubMed, Medline, NCBI) in English were reviewed. Those which provided data on the influence of prebiotics on the gut microbiota, obesity and satiety were chosen. The documentary analysis method was used to evaluate the results of different clinical trials.

Results:

A total of 70 articles were reviewed, of which 49 were selected and contained controlled clinical trials and evidence of the beneficial health effects of inulin-type fructans.

Conclusions:

Inulin-type fructans in general, and fructooligosaccharides (FOS) in particular, when fermented in the gastrointestinal tract produce short-chain fatty acids (SCFA); these fermentation products favor the development of beneficial microorganisms to the detriment of other harmful ones. Similarly, short chain fatty acids can regulate lipid metabolism and satiety.

Key words: Fructans; fructooligosaccharides; prebiotics; intestinal microbiota; obesity; satiety; gastrointestinal microbiome; fructans; prebiotics.

INTRODUCCIÓN

Los fructanos tipo inulina (FTI) para ser clasificados como tal deben presentar enlaces glicosídicos β (2-1) fructosil-fructosa; estos polímeros de fructosa, en su forma β-D furanosa, pueden contener entre 2 y 10⁶ unidades monosacáridas. (Anexo 1).

Cuando los FTI consisten en cadenas cortas de moléculas de fructosa, sin un residuo de glucosa terminal, suelen nombrarse oligofructosas; cuando presentan un residuo terminal de glucosa y un grado de polimerización (GP), generalmente entre 2 y 4 residuos de fructosa, se denominan fructooligosacáridos (FOS) mientras que los de cadena larga, que presentan un GP entre 10-60, en su conjunto se nombran inulina. Entre los fructooligosacáridos de cadena corta los más abundantes son: 1-kestosa (glucosa-fructosa-fructosa, GF2), nistosa (GF3), y 1-β-fructofuranosil-nistosa (GF4). Entre las principales características de los FTI se encuentran su bajo poder edulcorante, que disminuye con el aumento del grado de polimerización (GP), su bajo nivel de calorías y el hecho de ser seguros para el consumo como prebióticos. ⁽¹ Un prebiótico se define como un ingrediente alimentario no digerible que afecta de manera beneficiosa al huésped al estimular selectivamente el crecimiento y/o la actividad de una o una cantidad limitada de bacterias en el colon, y por tanto mejora la salud del huésped. Aunque esta definición original se ha revisado varias veces, la mayoría de las características se ha conservado. ⁽²

Los FTI cumplen con los criterios para ser clasificados como prebióticos: ³

• Resistencia a la acidez gástrica, a la hidrólisis por enzimas de mamíferos, y a la absorción gastrointestinal.

• Fermentación por la microbiota intestinal.

• Estimulación selectiva del crecimiento y/o la actividad de microorganismos probióticos.

• Efecto beneficioso en la salud del huésped.

• Estabilidad a las condiciones de procesamiento de alimentos.

Las frutas, verduras, cereales y otras plantas comestibles presentan carbohidratos que constituyen prebióticos potenciales, aunque en cantidades insuficientes como para tener un efecto terapéutico. Entre ellos pueden ser mencionados como fuentes de prebióticos: espárragos, remolacha azucarera, ajo, achicoria, cebolla, alcachofa de Jerusalén, trigo, miel, plátano, cebada centeno y tomate. ¹⁾ Sin embargo, para su comercialización, los fructooligosacáridos también pueden producirse por degradación parcial de inulinas ⁴ o por reacciones de transfructosilación a partir de la sacarosa. ^(5,6 Los mismos pueden incorporarse a otros productos como refrescos, jugos o confituras que pasan a ser alimentos funcionales o pueden consumirse directamente como nutracéuticos.

El objetivo de la revisión es analizar los ensayos clínicos que documentan los efectos y los mecanismos de acción de los prebióticos en la salud humana, con un mayor enfoque en la influencia de los fructooligosacáridos, en el modelado de microbiota intestinal y el posible uso en la prevención de la obesidad y el control del apetito.

DESARROLLO

Efecto de los FTI en la microbiota del tracto gastrointestinal

El tracto intestinal del adulto está colonizado por una microbiota variada y compleja, que comprende la mayor colección de células activas dentro del cuerpo humano. ⁽⁷ La microbiota ofrece beneficios para el huésped, ^(8,9 a través de una variedad de funciones fisiológicas como la supresión de las respuestas de quimiocinas proinflamatorias de las células epiteliales, ¹⁰⁾ la reducción del consumo de alimentos energéticos, ¹¹ la protección contra patógenos ¹² y la regulación de la inmunidad del huésped. ¹³ Sin embargo, existe la posibilidad de que estos mecanismos se interrumpan como resultado de la alteración de la composición microbiana, conocida como disbiosis intestinal. ¹⁴ Varios factores están relacionados con las variaciones de la microbiota, incluidos los hábitos alimentarios, la ingesta de antibióticos, el estrés y el envejecimiento; de estos factores, los hábitos dietéticos podrían ser uno de los factores más importantes, porque los tipos de carbohidratos en la dieta forman la base para la composición, modulación y actividad de la microbiota. Con el desarrollo de métodos cada vez más sofisticados para perfilar y caracterizar ecosistemas complejos, se ha hecho evidente el papel de la microbiota en un gran número de enfermedades intestinales y extraintestinales.

Se sabe que los prebióticos previenen la colonización del intestino humano por microorganismos patógenos porque estimulan el crecimiento de bacterias beneficiosas como bifidobacterias y lactobacilos que pueden clasificarse como comensales intestinales beneficiosos. ¹⁵⁾ Como las enzimas del intestino delgado no pueden digerir los FTI, debido a la configuración β del C2 anomérico en los monómeros de fructosa, estos se fermentan en el intestino grueso para estimular selectivamente el crecimiento de bacterias de tipo probiótico que forman parte de la microbiota intestinal comensal.

Bifidobacterium y Lactobacillus spp pueden utilizar una amplia variedad de oligosacáridos, especialmente los fructooligosacáridos. Sin embargo, estas capacidades metabólicas dependen del grado de polimerización (GP) de los fructooligosacáridos. El crecimiento de ambas especies con 1-kestosa (GP3) es significativamente mayor en comparación con el de la nistosa (GP4). ⁽⁷ También la 1-kestosa mostró un efecto prebiótico significativo en Faecalibacterium prausnitzii en el intestino de los humanos, esta cepa es productora de butirato con un efecto antiinflamatorio significativo que se espera sea útil como probiótico de próxima generación. ⁽¹⁵ Después del uso de fructooligosacáridos en 35 adultos (14 g/día), Liu y colaboradores ¹⁶ observaron un aumento en el nivel de Bifidobacterium y una disminución de Phascolarctobacterium, Enterobacter, Turicibacter, Coprococcus y Salmonella.

Se ha demostrado que el suplemento de 8 mg/mL de inulina enriquecida con oligofructosa en fórmula infantil durante los primeros 4 meses de vida es seguro, eficaz y tolerable. Este suplemento promueve el aumento de bifidobacterias en el intestino, lo que podría ser el mecanismo fisiológico que suscita una deposición similar a la que se realiza con leche materna. Este patrón no se ha asociado a efecto perjudicial como disturbios en el crecimiento o balance de agua. ¹⁷

La presencia de una enzima β-fructofuranosidasa inducible y sistemas de transporte específicos para fructooligosacáridos (GP < 8) permiten que los probióticos, en especial bifidobacterias, fermenten eficientemente FTI. Esto otorga a los probióticos una ventaja en la competencia por nutrientes y nichos ecológicos, que a su vez suprimen el crecimiento y la adhesión a las células epiteliales intestinales de los patógenos. Además, algunos probióticos, principalmente bacterias ácido lácticas, pueden segregar bacteriocina que es eficaz para matar o incapacitar microorganismos patógenos. ⁽¹⁸ Respecto a este, algunos productos de fermentación como el ácido láctico y los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) (ej. acetato, propionato y butirato) reducen el pH luminal para suprimir el crecimiento de especies menos resistentes a los ácidos, que a menudo son microorganismos patógenos. Recientemente, en un sistema de cocultivo de Pseudomonas aeruginosa con células eucarióticas IEC18, los fructooligosacáridos parecieron reducir la patogenicidad al disminuir los niveles de exotoxina A intracelular. ⁽¹⁹ La unión de los microorganismos a motivos de carbohidratos en el enterocito es un paso crucial para la colonización e infección exitosas. A partir de los experimentos mencionados, la dieta diaria complementada con fructooligosacáridos puede reducir la colonización de patógenos intestinales al mejorar la inmunidad de la mucosa, facilitar el crecimiento de probióticos y reducir la virulencia y la adhesión de patógenos. ²⁰

Se ha demostrado que la microbiota puede alterar la susceptibilidad y la progresión del cáncer mediante diversos mecanismos, como la modulación de la inflamación, la inducción de daños en el ADN y la producción de metabolitos involucrados en la oncogénesis o la supresión de tumores.²¹ La modulación de la microbiota intestinal por probióticos y prebióticos, ya sea solos o en combinación, podría influir positivamente en la interferencia entre el sistema inmunitario y la microbiota, y sería beneficioso para prevenir la inflamación y el cáncer colorrectal; ²²⁾ este tema será analizado con más profundidad en otra revisión.

Efecto de los FTI en la obesidad

El sobrepeso y la obesidad constituyen uno de los principales desafíos de salud pública en todo el mundo debido al riesgo asociado de desarrollar diabetes tipo 2, enfermedades cardíacas, hipertensión, cáncer y otras enfermedades. La obesidad se define como el exceso o acumulación anormal de grasa corporal. Es una enfermedad crónica de origen multifactorial, debido al desequilibrio energético entre el gasto y consumo calórico. ^(23,24

Los Bacteroidetes y los Firmicutes son las dos poblaciones dominantes de bacterias beneficiosas en el intestino humano. Los niños con sobrepeso están más vinculados con la aberración de la microbiota, pues presentan un mayor número de Staphylococcus aureus y un menor número de bifidobacterias. ⁽²⁵ En las personas obesas, la proporción relativa de Bacteroidetes disminuye en comparación con las personas delgadas. ⁽²⁶ Por tanto, el consumo de prebióticos podría restablecer el equilibrio de la microbiota intestinal, con una mayor proporción de bifidobacterias y una menor proporción de Staphylococcus aureus, por lo que podrían ser de gran importancia para el tratamiento de algunas enfermedades como la obesidad y pueden considerarse un objetivo futuro para nuevas alternativas terapéuticas.

En un ensayo controlado a doble ciego durante 16 semanas, con niños sobrepeso u obesos de 7 a 12 años, se observó que el suministro de inulina enriquecida con oligofructosa (8 g/día) provocó una alteración selectiva de la microbiota intestinal, así como una reducción significativa de la puntuación Z del peso corporal, el porcentaje de grasa corporal, el porcentaje de grasa del tronco y el nivel sérico de interleucina 6, la cual se ha observado aumentada en personas con obesidad. ⁽²⁷ El consumo de FTI durante tres meses por mujeres obesas, resultó en la modulación de la microbiota intestinal y el metabolismo de las grasas. Como resultado de este tratamiento, se observó la reducción de la masa grasa, los niveles séricos de lipoposisacáridos (LPS) y metabolitos como el hipurato, el lactato y la fosfatidilcolina. ⁽²⁸ La reducción de los niveles de LPS circulantes debido al establecimiento de una microbiota intestinal saludable es un factor clave importante para el desarrollo de una baja inflamación asociada con la obesidad y las enfermedades metabólicas. ⁽²⁹

Un estudio realizado con personas con sobrepeso u obesos demostró que un suplemento diario de fructooligosacáridos (21 g) en bebidas antes de las comidas, durante 12 semanas, favorece una pérdida significativa de peso corporal asociada a la disminución de la grelina y el aumento de péptido tirosina-tirosina (PYY), sin variaciones en el apetito. ⁽³⁰ Genta y colaboradores ³¹ evaluaron en 35 mujeres con sobrepeso el efecto del consumo de jarabe de Yacón (contiene fructanos naturales tipo inulina) en una relación 0.14-0.29 g FOS/kg de peso corporal y demostró que favorecía la pérdida significativa de peso corporal, la disminución de la insulina en suero y del colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LDL). Kumar Bharti y colaboradores concluyeron que los fructooligosacáridos pueden posicionarse como un producto nutracéutico, beneficioso en el tratamiento de anomalías metabólicas asociadas a la diabetes, después de demostrar que la administración de fructooligosacáridos en la dieta de ratas con diabetes inducida tipo 2 reduce la hiperglucemia y la hipocolesterolemia. ⁽³² La ingesta de fructooligosacáridos puede tener un efecto beneficioso sobre el metabolismo de los lípidos y la regulación de los niveles de colesterol en suero, de individuos que cambian su estilo de vida. Por lo tanto, el uso de suplementos de fructooligosacáridos en las dietas puede ser una estrategia para reducir el colesterol. ⁽³³

Los efectos beneficiosos de los fructooligosacáridos en el metabolismo de los lípidos son bien reconocidos, aunque los mecanismos subyacentes aún no están claros. Los fructooligosacáridos ejercen efectos hipolipemiantes a través de la producción de AGCC por la microbiota intestinal, que resulta en la modulación de vías bioquímicas y celulares relacionadas con el metabolismo de los lípidos, la saciedad y el tránsito intestinal. ⁽³⁴ Se ha demostrado que los AGCC regulan positivamente la homeostasis lipídica al inhibir la lipólisis, aumentar la movilización de triglicéridos y la diferenciación adipogénica. ⁽¹¹ Al alimentar ratones con dietas ricas en grasas y fructooligosacáridos se observó, que tanto el peso corporal como el porcentaje de grasa corporal, fue menor que en el control. Además, el peso del tejido adiposo viceral, así como el contenido de triacilglicéridos en el hígado fue significativamente inferior. ³⁵ Es probable que este efecto resulte de una disminución en la síntesis hepática de triacilgliceroles en lugar de un catabolismo elevado de lipoproteínas ricas en triacilglicerol. Estos datos apoyan la hipótesis de que la disminución de la lipogénesis de novo en el hígado, a través de una reducción conjunta de la actividad de todas las enzimas lipogénicas, es un evento clave en la reducción de la secreción de triglicéridos asociados a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en ratas, alimentadas con fructanos. De hecho, las actividades de la acetil-CoA carboxilasa, ácido graso sintasa, enzima málica, ATP citrato liasa y glucosa-6-fosfato 1-deshidrogenasa disminuyen aproximadamente en un 50 %. ³⁶

Estudios in vitro también indican que los AGCC pueden reducir la síntesis de colesterol al disminuir la actividad hepática de las enzimas 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa (HMGCS) y 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMGCR). ³⁷⁾ También se ha sugerido que la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) por AGCC puede inhibir la activación de HMGCS y HMGCR de manera independiente. ⁽¹¹ Esta disminución coordinada de todas las enzimas, en combinación con su baja actividad apoya la hipótesis de que la administración de FTI podría modificar la expresión génica de las enzimas lipogénicas.

Efecto de los FTI en la sensación de saciedad

Los mecanismos fisiológicos por los cuales los prebióticos mejoran la saciedad y regulan el apetito probablemente estén mediados en parte por hormonas que controlan el apetito, como el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), el PYY, la grelina y la leptina. ⁽³⁸ Estas hormonas se liberan en respuesta a la ingesta de alimentos. Se considera que la secreción de PYY está controlada por un mecanismo neuroendocrino, ya que su liberación tiene lugar antes de que el quimo alcance el íleon y el colon, donde se encuentran localizadas la mayoría de las células secretoras de este péptido. También se ha demostrado que la secreción de colecistocinina (CCK) estimula la liberación de PYY de una manera dependiente de la dosis. El comportamiento de PYY con respecto a la producción de saciedad estaría estrechamente vinculado a la acción de CCK. El péptido del fragmento de la hormona intestinal YY3-36 (PYY) reduce el apetito y la ingesta de alimentos cuando se inyecta en sujetos de peso normal. En común con la hormona adipocítica leptina, el PYY reduce la ingesta de alimentos mediante la modulación de los circuitos del apetito en el hipotálamo. ³⁹

Se ha constatado el efecto de los FTI en la saciedad, sin evaluar los niveles del PYY; así por ejemplo el consumo de sirope de Yacon rico en fructooligosacáridos, por un período de dos semanas a una dosis de 8.74 g de FOS/día tuvo un efecto positivo en la reducción del apetito en dependencia del género, siendo estadísticamente significativo en mujeres. ⁽⁴⁰ De igual forma, en un estudio controlado a doble ciego, con 125 pacientes obesos, el tratamiento con FTI aumentó la saciedad, redujo el hambre y el posible consumo de alimentos con respecto al grupo control a las 12 semanas. ⁽⁴¹ Independientemente de otros cambios en el estilo de vida, el suplemento de 8 g de inulina enriquecida con oligofructosa/día en niños con sobrepeso y obesidad mejoró las calificaciones subjetivas de apetito. ⁽³⁸

Sin embargo, se ha correlacionado la ingesta de fructooligosacáridos con la secreción del PYY, el tratamiento con fructooligosacáridos (30 g/día) aumentó los niveles séricos de AGCC y del PYY plasmático observándose una disminución del hambre y el apetito en personas con sobrepeso y obesas. ⁽⁴² También se ha reportado que 16 g/día de fructooligosacáridos puede reducir efectivamente la ingesta de alimentos energéticos en personas saludables, tal vez debido a niveles más altos de GLP-1 y PYY. ⁽⁴³ En contraste, se reporta que después de suplementos con fructooligosacáridos (15, 25, 35, 45 y 55 g diarios) en humanos no obesos se observa un aumento de PYY dependiente de la dosis, pero sin influencia significativa en el perfil de apetito, la ingesta de alimentos energéticos, la glucosa, la insulina o las concentraciones de GLP-1. ⁽⁴⁴ También se ha demostrado que los fructooligosacáridos dietéticos pueden aumentar la secreción de péptidos por el sistema neuroendocrino gastrointestinal difuso a través de la producción de AGCC, actuando como moduladores del apetito y aumentando la saciedad. ⁽³⁹

El control fisiológico de la saciedad está parcialmente regulado por la secreción de péptidos intestinales que incluyen CCK, PYY y GLP-1. Es necesario destacar que esta regulación es compleja e involucra una gama de mecanismos y sistemas de control múltiples. Sin embargo, los AGCC pueden aumentar directamente la secreción de PYY y GLP-1 mediante la activación de los receptores de ácidos grasos libres (Free fatty acid receptors) Ffar1 y Ffar2 en las células L del colon. ^45,46) Contrariamente, estudios a largo plazo han sugerido que se necesita un tiempo de exposición prolongado para que la microbiota intestinal se adapte y produzca las cantidades de AGCC necesarias para provocar el efecto fisiológico de la saciedad. El aumento de la motilidad intestinal también puede verse afectado por la secreción de péptidos intestinales. ⁽⁴⁷ Sin embargo, AGCC como el butirato son capaces de ejercer efectos directos sobre las neuronas mientéricas y aumentar la motilidad intestinal, apoyando la hipótesis de que una ingesta alta de fibra acelera el tránsito colónico. ⁽⁴⁸

Disponibilidad de FTI en Cuba

En Cuba, hasta el momento, no se emplean los fructooligosacáridos para la alimentación humana debido, fundamentalmente, a la falta de tecnología para su producción y a la imposibilidad de importarlos por los altos precios en el mercado internacional; esta situación ha de cambiar en un corto plazo, pues ya se cuenta con una tecnología propia basada en la enzima sacarosa: sacarosa 1-fructosiltranferasa (1-SST) de origen vegetal expresada recombinantemente en Pichia pastoris. ⁶⁾ Esta enzima en presencia de altas concentraciones de sacarosa es capaz de producir un sirope donde el 55 % de la composición son fructooligosacáridos y más del 90 % de estos es 1-kestosa; ⁽⁴⁹ este resultado fue refrendado a escala industrial en la planta de Sorbitol Camagüey, cuya producción avaló el Registro Nacional al Sirope Fructooligosacáridos (SIROPE FOS 55 %) con Licencia Sanitaria PN-16233/18 otorgado por Instituto Nacional de Higiene, Epidemiología y Microbiología que lo declara “Apto” para uso y consumo humano.

CONCLUSIONES

Los fructooligosacáridos son polímeros de fructosa con capacidad prebiótica para modificar la microbiota intestinal, de esa forma a través de metabolitos como los AGCC influyen en el control de la obesidad. La influencia sobre la saciedad no está claramente definida por lo que se requiere un mayor número de estudios clínicos.

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Anexos

Fructano tipo inulina: A) 1-kestosa. B) Nistosa.

Recibido: 02 de Abril de 2019; Aprobado: 15 de Julio de 2019

^*Autor para la correspondencia. Correo electrónico: [e-mail]

Los autores declaran no tener conflicto de interés en esta investigación.