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INTRODUCCIÓN
El cáncer de piel no melanoma (CPNM) constituye la primera causa de morbilidad por tumores malignos sostenida por años en Cuba.1 Sus representantes principales son el carcinoma basocelular (CBC) y el carcinoma epidermoide (CEC).2 Cada año se diagnostican alrededor de diez millones de casos nuevos del primero, y hasta tres millones del segundo. Australia y Nueva Zelanda ocupan el primer lugar en incidencia del orbe, seguido de Estados Unidos de América. En Latinoamérica, Brasil aporta el mayor número de afectados.1,3 En la región del Caribe, la Isla exhibe las cifras más altas, y el anuario estadístico reportó en 2022 más de trece mil nuevos pacientes.4,5
De los tumores cutáneos queratinocíticos, el CBC representa el 80 %. Afecta solo la piel, y aunque su crecimiento es lento, su invasión local es capaz de destruir músculo, cartílago y hueso, provocar graves deformidades y la pérdida de la función de la estructura afectada.1 Por su parte, el CEC constituye el 20 % y además de la piel, compromete las mucosas. Tiene una forma in situ y otra infiltrativa. Esta última tiene comportamiento biológico agresivo, con potencial destructivo local, metastásico e incluso la muerte.2
El incremento en la morbilidad por CPNM está relacionado con el aumento de la esperanza de vida, el exceso de la exposición al sol y el acceso fácil a la atención.6 La radiación solar intermitente se asocia al factor de mayor incidencia, mientras que su acción acumulada se relaciona con el de superior riesgo de metástasis.7
Hasta la década de 1980, los tratamientos para ambos tumores eran comunes y la cirugía se mostraba como la mejor opción. Hoy existe un arsenal de terapias tópicas, quirúrgicas y sistémicas, combinadas o no, y protocolizadas a través de las guías internacionales ajustadas a cada país. De las guías foráneas, las norteamericanas y las europeas se actualizan cada dos años.8-11 La norma cubana, en su edición 2023, incluye la clasificación de riesgo como criterio para elegir el tratamiento; sin embargo, solo introduce el HeberFERON® como alternativa en el CBC.1
La nueva modalidad constituye una mezcla sinérgica de interferones alfa 2b y gamma recombinantes, con propiedades antiangiogénicas, antiproliferativas e inmunomoduladoras, registrada por el Centro de Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos12 desde 2016 para el tratamiento del CBC. A partir de entonces, investigadores de las tres regiones del país han verificado la respuesta del medicamento aplicado en sujetos con este diagnóstico, pero son escasos los reportes para el CEC.
Entre las indicaciones aprobadas se citan: lesión confirmada por histopatología de CBC, de cualquier tamaño, subtipos clínicos e histológicos y localización; como tratamiento prequirúrgico para reducir la masa tumoral o adyuvante a procederes quirúrgicos. También en los sujetos negados a la cirugía o su contraindicación por alguna causa. Ante las ventajas y la accesibilidad del medicamento en la atención primaria, los especialistas acogen el HeberFERON® como una alternativa terapéutica válida para el cáncer de piel. En la literatura nacional múltiples artículos revelan un elevado número de pacientes que se han beneficiado con esta terapia.13-19
En los últimos años, las neoplasias cutáneas son motivo frecuente de consulta entre los mayores de 70 años. Las comorbilidades que acompañan a estos enfermos en ocasiones contraindican la cirugía. Los más jóvenes, con la posibilidad de conservar la estética, reclaman esta modalidad cuando la cirugía convencional resulta mutilante. Con estos antecedentes y siete años de experiencia del uso del medicamento en un área de atención primaria de salud, se realizó la presente investigación, con el objetivo de evaluar la efectividad clínica al tratamiento con HeberFERON® en los pacientes con cáncer cutáneo no melanoma.
MÉTODOS
Se realizó un estudio observacional, descriptivo y prospectivo durante el período 1 de enero de 2017 a diciembre 2023, en el Policlínico Docente Dr. Carlos J. Finlay, de Colón, Matanzas. El universo estuvo constituido por el total de pacientes atendidos en la consulta de tumores de piel, con diagnóstico clínico e histopatológico de CBC o CEC, que cumplieron los criterios de selección. Se incluyeron los pacientes con una o varias lesiones de CPNM, de cualquier tamaño, subtipo clínico e histológico que no pueda ser tratado por cirugía u otras alternativas terapéuticas, mayores de 18 años y que hayan dado su consentimiento en participar. Se excluyeron aquellos que presentaran alguna enfermedad crónica descompensada, estado general comprometido, embarazo, puerperio, lactancia o hipersensibilidad a los interferones. Salieron del estudio los pacientes que no tuvieron evaluación final.
La muestra fue intencionada y coincidió con el universo, por ser abordable. Quedó constituida por 176 pacientes y se evaluó un total de 201 lesiones entre carcinomas basocelulares y epidermoides durante el período citado. Todos los pacientes fueron tratados con una mezcla sinérgica de interferones alfa 2b y gamma recombinantes. Se utilizó una dosis de 10,5 millones de unidades internacionales (MUI) de actividad antiviral. Cada ámpula se diluyó en agua para inyección, y para el cálculo de la cantidad se tuvo en cuenta el número de punturas. En cada infiltración se administró 0,2 mililitros de la dilución, vía perilesional e intradérmica. El número de punciones dependió del tamaño del tumor, y se puncionó cada un centímetro hasta lograr bordear el tumor.
Las variables del paciente son: edad, sexo, fototipo cutáneo, número de tumores y perfil tumoral. Las variables del tumor: localización, tipo de tumor, tiempo de evolución, diámetro mayor en milímetros a las semanas 0 y 16, variante de CPNM, subtipos histológicos del CBC y diferenciación histológica del CEC.
Para las variables de respuesta clínica al tratamiento, se utilizó la recomendación del Comité de Criterios de Evaluación de Respuesta a Tumores Sólidos (RECIST 1.1),20 que contempla las categorías: respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), enfermedad estable (EE), enfermedad progresiva (EP) y respuesta objetiva (RO), dada por la suma de la RC y RP. Se consideró efectividad clínica cuando la RO fuera de 60 % o más. Las variables se recogieron en una historia clínica, y los datos se procesaron con el paquete SPSS versión 20.0. Los resultados se procesaron por cálculo porcentual y se presentaron en tablas, que incluyeron números absolutos y relativos. En el caso de la edad, se presentó su media, mediana y recorrido de valores (mínimo y máximo).
El protocolo de la investigación se evaluó y se aprobó por los comités de ética de la investigación del policlínico y de la Universidad de Ciencias Médicas de Matanzas. Se cumplieron los principios de la Declaración de Helsinki.21
RESULTADOS
Durante el período que se analiza se trataron 176 pacientes con lesiones de CPNM. La tabla 1 exhibe sus características sociodemográficas. La mediana para la edad fue 71 años. Prevaleció el sexo masculino (54,5 %) y el fototipo II (60,8 %). Aunque el 86,9 % de los pacientes presentaron una lesión durante los siete años del estudio, 23 pacientes (11,4 %) padecieron nuevas lesiones neoplásicas, que fueron tratadas con HeberFERON®. De los examinados con perfil tumoral único, 118 (77,1 %) presentaron diagnóstico de CBC y 35 (22,9 %) de CEC. Con perfil múltiple, con dos o tres lesiones en el período analizado, el 91,3 % presentaron dos neoplasias y preponderó el binomio CBC-CBC.
La tabla 2 exhibe el comportamiento de las características clínicas de las neoplasias cutáneas tratadas con la mezcla de interferones. De ellas, 151 lesiones (85,8 %) correspondieron a carcinomas basocelulares y 50 (28,4 %) a carcinomas epidermoides. Con respecto a la localización, en ambos tumores prevaleció la ubicación en el segmento cabeza-cara-cuello, aunque los CBC se situaron casi cuatro veces más en esta zona en comparación con el CEC. A la inversa ocurrió en las extremidades, donde solo el 4 % de los CBC se ubicaron en esta posición y ocho veces más los CEC se encontraron en ellas. En relación al tipo de tumor, sobresalen los primarios en ambas variantes, aunque la mayor frecuencia fue en el CEC (80,0%).
El tiempo de evolución se evaluó a través de la media y la mediana. La media fue similar en ambos grupos; sin embargo, la mediana para el CBC fue 24 meses y para el CEC 12. El diámetro mayor en la semana inicial es una medida utilizada para estudiar el tumor. En los basocelulares predominaron las lesiones de 20 mm o menos, con mediana de 15 mm. Un comportamiento diferente fue observado en los epidermoides, donde prevalecieron las lesiones mayores de 20 mm, con una mediana en 27,5 mm.
La tabla 3 expone aspectos histopatológicos (subtipos histológicos en el CBC y grado de diferenciación en el CEC). El subtipo histológico sólido en el CBC estuvo representado por 46,4 % y 70 lesiones, seguido por la variante esclerodermiforme. En el 5,3 % de estos tumores no se precisó la histología. En el CEC se caracterizó el grado de diferenciación y en 36 % no se identificó este rasgo histológico. Del resto, prevalecieron los CEC moderadamente diferenciados, y fueron en un tercio de la muestra.
La efectividad clínica se evaluó a través de la respuesta clínica al tratamiento. Las respuestas según RECIST se muestran para cada variante de CPNM tratado con la mezcla sinérgica de interferones. (Tabla 4)
Para ambas variantes se mostró efectividad clínica, con una respuesta objetiva (RO) que superó el indicador establecido (60 % o más). Sin embargo, en el CBC fue superior que en el CEC. La RO en el primero fue 76,1 % con 39,4 % de RC y 36,7 % de RP. En el segundo, se obtuvo 68,1 % de RO, con prevalencia de RP (40,4 %) contras las RC (27,7 %). La categoría de enfermedad estable fue similar en ambos tumores. La enfermedad progresiva fue experimentada en el CBC solo por el 1,4 %, mientras que 12,8 % de los epidermoides evolucionaron hacia una desfavorable condición.
DISCUSIÓN
Las características sociodemográficas de los pacientes de la muestra son similares a estudios previos, que señalan una frecuencia elevada del CPNM en hombres, en mayores de 70 años y en el fototipo II.13-17,22 Aunque existe una tendencia actual a disminuir la edad de aparición y su presencia en igual proporción en las féminas.14,22
En un estudio retrospectivo, en el contexto del programa de extensión nacional del HeberFERON® en Cuba, se analizaron 640 pacientes. De ellos, 465 (72,7 %) con lesión única y el resto -175 (27,3 %)- con dos o más lesiones.17 Un número menor de lesiones múltiples por pacientes fue tratado en la serie investigada. El perfil tumoral ha sido una poco caracterizado por autores nacionales y foráneos. Sin embargo, predominan los pacientes con diagnóstico de CBC, tanto como lesión única como en los perfiles de múltiples tumores.
La mayoría de los autores prefieren describir la localización a través de la ubicación por sitios específicos; sin embargo, las guías prácticas de diagnóstico y tratamiento utilizan la distribución según áreas de riesgo, por ser un criterio de clasificación y selección terapéutica.8-11 Coincide en la bibliografía consultada el predominio del CBC en el macizo cabeza-cara-cuello,13,16-18,22,23 y la distribución de la otra variante de tumor en dos tercios del área citada y en un tercio de las extremidades. Estos resultados muestran la mayor afectación de los miembros por el CEC.22,24 Ciążyńska et al.,22 en un estudio epidemiológico de ambas neoplasias por una década en Polonia, obtuvieron resultados similares, con proporciones parecidas de ambas neoplasias en área facial. En las extremidades se ubicaron el 8,9 % de los CBC, mientras el CEC afectó este sitio en 17,2 %.
En relación con el tipo de tumor, Martínez-Suárez et al.17 identificaron el 63,6 % de primarios y 36,4 % de recurrentes, cifras semejantes a las halladas por los autores. Aunque Rodríguez-Fonseca et al.16 encontraron una incidencia superior de 95,9 % de CBC vírgenes de tratamiento, lo cual contrasta con la literatura revisada, donde predominan las lesiones no tratadas en el primer nivel de atención médica y las recurrentes en las consultas hospitalarias e institutos especializados. En un artículo anterior de la autora principal de este estudio, coinciden las proporciones de primarios y recurrentes para el CEC (75,8 % vs. 24,2 %) al compararlo con la serie que se estudia, que fue de 80 y 20 % respectivamente.24
El tiempo de evolución fue similar en ambas neoplasias, pero no ocurrió así con la mediana, la cual experimentó el doble en el CBC. Esta variable ha sido poco caracterizada por los expertos del tema, aunque se conoce que el tumor queratinocítico de mayor riesgo de metástasis tiene una velocidad de crecimiento superior, lo que justifica este hallazgo. El tiempo de evolución es válido analizarlo unido al diámetro mayor de la lesión. En los basocelulares de la muestra, predominan las lesiones de 20 mm o menos, o sea, en estadio I, y en los epidermoides las lesiones mayores de 20 mm que corresponden a estadios II o superiores.
Si se tienen en cuenta ambos factores, tiempo de evolución y tamaño, se evidencia que la velocidad de crecimiento en el segundo es mayor que en el primero. Resultados parecidos se encuentran en la bibliografía.17,24 Tejera-Vaquerizo et al.25 detallaron en un artículo de revisión que los CBC crecen de manera estable en el tiempo, lo que no ocurre en la otra variante tumoral analizada. En esta última, el tamaño depende más de la velocidad con la que crece que del tiempo que la lesión permanece sin tratamiento. Esto corrobora que la tasa de crecimiento es diferente, con una repercusión distinta para ambas neoplasias cutáneas, lo cual alerta hacia la prontitud de la selección terapéutica en el CEC.
Los parámetros histológicos orientan al especialista a la conducta y pronóstico del paciente. El subtipo histológico es una variable utilizada con frecuencia por expertos del tema para caracterizar el CBC. La variante sólida predominó y se encuentra en el rango entre 40 y 80 %, según los reportes nacionales y extranjeros.13,14,16,22,23 Para el CEC se utilizó el grado de diferenciación. Aunque en un tercio de ellos no se precisó, predominaron los de diferenciación moderada, seguido de los bien diferenciados. En las lesiones de escasa diferenciación, la proporción de células atípicas o anaplásicas es mayor, esto coincide con la alta agresividad y riesgo de metástasis. Lo anterior reafirma la importancia de conocer esta particularidad en estos tumores, que por su naturaleza son más difíciles de tratar que los basocelulares.24 En la muestra, más de la mitad fueron poco invasivos según este criterio.
Con respecto a la respuesta al tratamiento, el CBC experimentó un mayor número de respuestas completas que el epidermoide. De igual manera, con cifras superiores, se mostró la respuesta objetiva. Al comparar estos resultados con lo hallado por otros investigadores, la tasa de RO en la muestra se acerca al límite inferior del rango reportado para el CBC (80-95,9 %).13-16,19 Al analizar estos artículos, existe heterogeneidad en las características de las muestras evaluadas, lo que justifica la variabilidad de la respuesta terapéutica en esos estudios.
Sin embargo, escasos son los originales que han empleado la mezcla de interferones en el CEC. En una investigación en el mismo sitio clínico, se trataron 33 lesiones y mostraron 57,8 % de respuestas objetivas, y se constató menor número de CEC con respuestas completas (27,7 %) que parciales (40,4 %), tal como se obtuvo en la muestra actual. Se evidenció la similitud entre las respuestas parciales, estables y enfermedad progresiva en ambos estudios.20 Anasagasti-Angulo et al.26 emplearon el medicamento en ambos tumores con RO 86,7 %, sin hacer distinción entre ellos. Por su parte, Herrera-Porro et al.,27 en una serie de tres pacientes con carcinoma epidermoide periocular, señalaron que el HeberFERON® resultó efectivo, y concluyeron que es una opción terapéutica que evita las mutilaciones funcionales y estéticas en estos enfermos.
Se concluye que el HeberFERON® es una alternativa terapéutica con efectividad clínica para ambas variantes de cáncer de piel no melanoma.
