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Introducción
La inflamación es una respuesta de los organismos a diferentes agresiones endógenas o exógenas. Tanto la respuesta inmune innata como la adquirida intervienen en este proceso que tiene numerosos efectos locales y sistémicos. Según el tiempo de evolución puede ser aguda o crónica, aunque a veces los patrones convencionales no pueden detectar un suceso previo.1
Se caracteriza por cinco signos clínicos: rubor, calor, dolor, tumor e impotencia funcional. Estas manifestaciones cardinales son causadas por la acumulación de leucocitos, proteínas plasmáticas y derivados de la sangre hacia sitios de los tejidos extravasculares donde existe una infección o lesión, provocada o no por agentes patógenos.2
La inflamación aguda comienza en minutos u horas y participan mecanismos de respuesta inmune innata que activan la adquirida. Puede ser resolutiva eliminando el germen, o avanzar a una sepsis o Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica causado por la infección. Hoy día se estima que la incidencia de la sepsis ha ido creciendo en alrededor de 8,7% en Europa y los Estados Unidos. La presencia de pus en la dermis, esputo amarillento y líquido cefalorraquídeo turbio, son signos característicos de una respuesta inflamatoria aguda por algún agente.3,4
Mientras tanto, la inflamación crónica ocurre en días, semanas y hasta meses cuando no se ha eliminado la noxa. Los mecanismos de respuesta innata participan, pero es la adquirida la que mantiene el proceso en el tiempo y causa daño tisular. Por ejemplo, las disfunciones orgánicas que se evidencian en la sepsis son debidas a los mecanismos efectores del sistema inmune (SI) que causa más de 1 millón de hospitalizaciones al año.5,6,7
Las afecciones inflamatorias pueden ser infecciones persistentes, enfermedades autoinmunes, exposición prolongada a tóxicos. Entre las inflamaciones de bajo grado encontramos la aterosclerosis, envejecimiento, cáncer, obesidad, enfermedades metabólicas y degenerativas.8,9
La respuesta inflamatoria puede, en ocasiones, ser nociva. El SI evolutivamente se desarrolló en momentos donde las principales causas de mortalidad eran extrínsecas como infecciones de escasa duración. En la actualidad las principales causas de morbilidad son enfermedades relacionadas con el envejecimiento y el estrés. Esta pudiera ser una de las razones por las que el SI en ocasiones mantiene una respuesta exagerada en el tiempo y causa alteración de la homeostasis.
Se conoce mucho sobre los eventos moleculares y celulares involucrados en la respuesta inflamatoria aguda a las infecciones, pero poco sobre el daño en los tejidos. Existe una comprensión parcial de los acontecimientos que ocasionan una inflamación crónica como las enfermedades autoinmunes y reumatológicas. Aún se ignoran todos los cambios sistémicos que en un organismo causa la respuesta inflamatoria.
Diariamente muchos pacientes acuden a la consulta de diferentes especialidades con alguna patología de base inflamatoria. Existe en la comunidad médica, y más en la población, la percepción errónea de que inflamación es sinónimo de daño. Por esta razón, en ocasiones, debido al desconocimiento de la fisiopatología y los acontecimientos que ocurren en el proceso inflamatorio, se manejan inadecuadamente en la práctica los procederes para su diagnóstico, el empleo de fármacos u otras medidas terapéuticas.
La respuesta inflamatoria es muy compleja, las relaciones y nexos que se establecen entre sus elementos y etapas son múltiples. La orquestación de este proceso fisiológico imbrica casi todos los sistemas de órganos. Por esta razón, su estudio y manejo en la clínica, debe ser con una visión integradora. Se deben dejar atrás los enfoques que intentan enmarcar la inflamación como un acontecimiento aislado o de una determinada especialidad médica.
Precisamente teniendo en cuenta que falta integrar elementos del conocimiento sobre este tema, que no deja de ser novedoso, se realizó la presente revisión con el objetivo de describir la inflamación, su clasificación, elementos involucrados y cambios sistémicos desde una perspectiva inmunológica.
Material y métodos
Se realizó una revisión bibliográfica sobre el tema empleando la bibliografía actualizada. Se empleó el motor de búsqueda Google Académico y se consultaron artículos de libre acceso en las bases de datos Pubmed y Scielo de la Biblioteca Virtual de Salud. Se tomaron como referencia las publicaciones de los últimos 5 años en el período comprendido de enero de 2013 a diciembre de 2018.
Se utilizaron los términos de búsqueda según los descriptores del DeCS y MeSH.
De los 89 artículos iniciales recuperados 41 cumplían los criterios de selección, de estos, 35 estaban en idioma inglés, 6 en español. Además, se citaron 4 libros básicos de la especialidad de Inmunología.
A partir de la lectura, interpretación, análisis e integración de la información de cada fuente se reflejaron los resultados en el texto.
Desarrollo
La inflamación aguda es eminentemente una respuesta de defensa del organismo frente a las infecciones y agresiones. No siempre lleva a la eliminación de la noxa que la provocó y a la resolución mediante mecanismos de regulación. En ella participan elementos del SI innato que orientan la respuesta adaptativa. Mecanismos de regulación a nivel molecular, celular y sistémicos se encargan de controlar el proceso. Participan muchos sistemas de órganos homeostáticos como el Nervioso Central y Periférico, Cardiovascular, Endocrino, Hemolinfopoyético e Inmune, entre otros.10
Entre las principales causas de inflamación endógenas tenemos los patrones moleculares asociados a daño (DAMP), células senescentes y elementos del sistema de la coagulación. Los estímulos exógenos son principalmente patrones moleculares asociados a microorganismos (MAMP). El objetivo de toda respuesta inflamatoria es facilitar la reparación y adaptación de los tejidos a diferentes situaciones. Desde el punto de vista efector puede resultar en resolución si se restaura la arquitectura sin fibrosis, o de lo contrario no resolutiva.11
Actualmente se emplea el término de inflamación de bajo grado cuando la concentración de los mediadores no es detectable y su expresión fenotípica no se evidencia. En relación con el cáncer, aunque no se comprende del todo el efecto del microambiente tumoral, se supone que la inflamación de bajo grado está involucrada en la etapa de carcinogénesis.12
Mediadores del proceso inflamatorio
La inflamación debe verse como la verdadera orquestación de la dinámica de la respuesta inmune. Entre las moléculas que favorecen su desarrollo se encuentran sustancias vasoactivas, citocinas, quimiocinas, metabolitos lipídicos, inmunoglobulinas, moléculas de adhesión celular (MACs), selectinas, integrinas y sus ligandos, así como los sistemas de las cininas, coagulación, complemento y el fibrinolítico. Existen variadas moléculas de las antes mencionadas que pueden desempeñar una función antiinflamatoria.13
Actualmente se emplea la detección y estudios de mediadores proinflamatorios para comprender la etiopatogenia de algunas enfermedades. Por ejemplo, la microglia produce sustancias que son claves en los procesos neurodegenerativos del Alzheimer y el Parkinson. En pacientes con manifestaciones neurológicas por el virus del dengue, mediante el empleo del reibergrama se ha comprobado que existe síntesis intratecal de inmunoglobulinas lo que permite el diagnóstico de neuroinflamación.14,15
Las células que intervienen en la inflamación pueden ser de la inmunidad innata como los neutrófilos, macrófagos, mastocitos, células dendríticas a nivel del epitelio. Las células epiteliales son las primeras que detectan el daño por sus receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Los linfocitos T y B son los efectores de la inmunidad adquirida.16
Principales efectores
Moléculas
El sistema del complemento se puede activar por tres vías: clásica, alternativa y de las lectinas. Integrado por más de 60 proteínas zimógenas, plasmáticas y de membrana. Durante la cascada enzimática se liberan mediadores proinflamatorios con efectos locales y sistémicos. En individuos con polimorfismos en sus componentes, incrementa el riesgo de padecer enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico, reumatológicas como nefritis lúpica, esclerosis sistémica, artritis juvenil idiopática y fiebre reumática, entre otras.17,18,19
Las citocinas proinflamatorias como las Interleucinas (IL) IL-1, 6 y 8, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el interferón gamma (IFN-γ) son detectadas en plasma en las primeras 24 horas. La activación de los macrófagos, que sintetizan el TNF-α en pulmón, riñones e hígado, estimula la producción por los linfocitos, los macrófagos y las células endoteliales de las siguientes citocinas: interferón (INF), factor estimulante de las colonias de neutrófilos (FECN) y factor activador plaquetario (PAF). El INF y la IL-1 estimulan la síntesis y liberación del óxido nítrico, inducen la quimiotaxis y activación de neutrófilos en órganos diana. La IL-6 es producida principalmente por la activación de microglias y astrocitos en diferentes regiones del cerebro.20
La Interleucina-32 (IL-32), es una citocina proinflamatoria, sintetizada por las NK (natural killer), monocitos, células epiteliales y linfocitos T. Estimula la producción de la proteína-2 inflamatoria de macrófagos (MIP-2), así como de varias quimiocinas y citocinas inflamatorias como son IL-1𝛽, IL-6, IL-8 y TNF- α. Además, se ha descrito que la IL-32 cumple una función en la patogenia de la artritis reumatoide, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la enfermedad inflamatoria intestinal. IL-32𝛽 (uno de los subtipos) está implicada en el aumento de la adhesión de células del SI a células endoteliales activadas.21
Las leptinas son citocinas producidas predominantemente por los adipocitos, con un papel importante en la inflamación. Tienen un papel mayor en la fase proinflamatoria crónica como la vista en la obesidad, el síndrome metabólico y complicaciones como la aterosclerosis. Estímulos inflamatorios como lo son IL-1, lipopolisacáridos (LPS) y TNF-α pueden aumentar los niveles de las leptinas y de manera bidireccional, estas regulan la producción de TNF-α, IL-1 y IL-6, citocinas proinflamatorias que aumentan aún más el proceso inflamatorio.13
La proteína C reactiva es un reactante de fase aguda, pues sus niveles aumentan en respuestas inflamatorias. Es capaz de activar y regular el complemento por la vía clásica. Se sintetiza en el hígado y los adipocitos. En el suero posee dos conformaciones: monomérica o pentamérica.22,23
Entre las moléculas antiinflamatorias se encuentra el TGF-β con efectos pro y antiinflamatorios, que se sintetiza por células mononucleares y macrófagos. La IL-6 según el receptor al que se una puede tener efectos que favorecen o disminuyen la inflamación. La IL-10 producida por macrófagos permite el control de los procesos inflamatorios cuando son dañinos. Las interleucinas IL-4, 5, 9 y 13 intervienen en la estimulación de la respuesta inmune innata y adaptativa ante helmintos, alergias y reparación tisular. Son sintetizadas por las células linfocíticas innatas y los linfocitos T diferenciados a Th2.22,23,24
Células
De una manera u otra casi todas las células del organismo intervienen en el desarrollo, modulación o regulación de la inflamación. Las células dendríticas son centinelas en los sitios de intercambio con el medio como la piel. Son las únicas que pueden viajar a los órganos linfoides secundarios donde presentan péptidos y secretan citocinas que direccionan la respuesta inmune según el agente invasor.25
El mastocito es una célula derivada de la médula ósea. Se implica su participación en la fisiopatología de enfermedades anafilácticas, y algunas autoinmunes como esclerosis múltiple, artritis reumatoide. Conjuntamente con los macrófagos clásicos o M1 pueden causar daños en los procesos inflamatorios de bajo grado como la obesidad.26,27
Los mastocitos de localización perivascular liberan mediadores preformados en su interior, que actúan, como aminas biógenas, quimiocinas y mediadores lipídicos con escasa o ninguna degranulación. Entre estas sustancias, cabe mencionar quimasas, triptasas, histamina, renina, prostaglandinas, leucotrienos y numerosas citocinas proinflamatorias como las antes mencionadas. Se mantienen vigilando la superficie luminal del endotelio y promueven la recuperación en condiciones de isquemia y reparación.28
Los neutrófilos tienen función secretora, al activarse aumentan su degranulación con la liberación de enzimas proteolíticas. Producen radicales libres de oxígeno los que causan la peroxidación de fosfolípidos de la membrana celular y que se formen leucotrienos como última estación de la cascada inflamatoria. Es por eso que tienen función de llevar el proceso hacia la resolución, de ahí que se denominen los heraldos blancos de la inflamación. Una vez contenido el proceso, otras células pueden infiltrar como eosinófilos, NK y algunos basófilos.13
En el proceso inflamatorio se favorece la diferenciación de los linfocitos T en dos tipos de poblaciones celulares: Th1 secretores de citocinas proinflamatorias y los Th2 que producen citocinas antiinflamatorias y de esta manera regulan el proceso. Es decir, estas células Th1 y Th2 amplifican y orquestan la respuesta inmune adaptativa que permite la adaptación del hospedero durante la inflamación.13,29
Fisiopatología
El estímulo nociceptivo (nocirreceptores) es el que va a producir la activación del endotelio. Primero ocurre vasoconstricción en lapsos de segundos por efectos mecánicos en respuesta tisular a una noxa por las terminaciones nerviosas, luego la vasodilatación ocasiona el aumento de la permeabilidad vascular. Las moléculas vasoactivas llegan luego para mantener el proceso, razón por la que hay enlentecimiento del flujo (abandono del flujo axial); luego el reflujo comienza a partir del estímulo mecánico antes dado. También activan el endotelio las citocinas como TNF-α, IL-1, IL-6. Mientras que el SI reconoce estos elementos mediante receptores de patógenos como el CD14, los Toll (TLR2, TLR4, etcétera). Es decir, la noxa provoca pérdida de la homeostasia y la integridad.13
La bradicinina producida por el endotelio lleva a la vasodilatación y es responsable del dolor químico además de la PGI-2 (prostaglandina I-2 o prostaciclina), porque la presión mecánica es responsable del dolor físico. Las plaquetas actúan también en la localización del proceso y evita que la sangre siga fluyendo. Todo lo que está sucediendo depende del reconocimiento. En la remodelación del tejido (que puede llegar hasta licuarse) tienen participación los fibroblastos activados. No solo pasan al tejido células, sino que también pasa líquido que forma el signo clásico de tumor. Esto provoca que se active el factor tisular III que activa la coagulación, y así la malla de fibrina resultante favorece que se circunscriba el proceso y que no pasen células al torrente circulatorio.30
Cambios sistémicos
En el envejecimiento ocurre inmunosenescencia debido principalmente a involución tímica, estimulación antigénica crónica y senescencia replicativa. Se alteran los marcadores celulares con predominio de linfocitos T de memoria, y natural killers lo que conlleva a un predominio de inflamación de bajo grado y sus enfermedades asociadas como aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, demencia, cáncer.31
Modificaciones cardiovasculares: Por ejemplo, ocurre taquicardia, la que se debe a la acción de la PGE2, la prostaciclina y el tromboxano A2 (TxA2). La hipotensión se produce por la disminución del gasto cardíaco causada por el PAF y los factores que deprimen el miocardio como el óxido nítrico (NO), TNF-α, IL1 e IL6. Además, la arterosclerosis de coronarias y otros vasos tiene un componente inflamatorio.32
Modificaciones neurológicas: En las afecciones psicóticas como la esquizofrenia se implican mecanismos inmunológicos inflamatorios, como aumento de las NK, linfocitos B, monocitos clásicos y menos linfocitos T reguladores. La activación de la microglia es considerada crucial en los procesos neurodegenerativos inflamatorios que se asocian a Esclerosis Lateral Amiotrófica, Esclerosis Múltiple, y el Alzheimer.33,34
Cáncer: El TNF-α media la sobrevida y apoptosis de aquellas células que posean sus receptores. En los cánceres de mama y colon, polimorfismos genéticos de estos receptores de TNF se correlacionan con su aparición, progresión y aumentan el riesgo de metastásis.35
Cambios durante el embarazo: Durante el período gestacional la tendencia del SI es a tolerar el feto que constituye un semialoinjerto. Al comienzo de la fecundación y la implantación es necesario un patrón Th1 con predominio inflamatorio. Luego predomina una respuesta Th2 reguladora, y cerca del tercer trimestre el patrón Th1 permite el mecanismo del parto. Cambios en este balance se asocian a problemas en la implantación, abortos recurrentes, parto pretérmino. Otras alteraciones proinflamatorias como la presencia de autoanticuerpos y cambios en el fenotipo de las células NK uterinas se asocia a infertilidad y abortos repetidos.36,37,38
Variabilidad en las funciones del Suprasistema Psiconeuroendocrinoinmune. La Psiconeuroendocrinoinmunología (PNEI) es una ciencia interdisciplinaria que estudia y valora las interacciones multidireccionales entre el comportamiento y los sistemas nervioso, endocrino e inmune y las posibles implicaciones en la clínica. Existe una comunicación multidireccional entre el eje hipotalámo-hipofisario-adrenal (HHA) y el SI. Este último libera citocinas proinflamatorias que activan el eje HHA a nivel del núcleo paraventricular del hipotálamo. Por la acción del hipotálamo y la adenohipófisis a través del sistema simpático eferente y la sustancia P, el SI produce hormonas a nivel central (timo) como la timosina, la timulina, timoestimulina y la timopoyetina que gobiernan la diferenciación y funcionalidad de los linfocitos. La timopoyetina interviene en la transmisión neuromuscular interactuando con el sistema nervioso central (SNC) y la timulina principalmente aumenta la actividad de los linfocitos T reguladores.13,39
Desde el inicio de la inflamación comienzan los procesos que conllevan a su resolución. Los principales eventos son: cese del estímulo, disminución de los mediadores por aumento de su catabolismo y predominio de citocinas antiinflamatorias. Ahora bien, si no hay cese de la noxa, la intensidad de la respuesta no fue la suficiente, si los mecanismos de regulación que actuaron fueron los intrínsecos o no lograron contener el proceso, entonces la inflamación se perpetúa pasando el proceso de agudo a crónico.
Por ejemplo, en el estrés agudo de una infección se produce una fase proinflamatoria con predominio de las moléculas y células que favorecen una respuesta inmune adecuada. A nivel del sistema nervioso central se libera la hormona liberadora de corticotropina la que estimula que la adenohipófisis produzca hormona adrenocorticotropa, que en este caso estimula las suprarrenales a liberar adrenalina y noradrenalina, que actúan sobre el SI y lo activan para enfrentar al patógeno. Si esta entidad no desaparece entonces la activación crónica causa que las suprarrenales liberen corticoesteroides, lo que cambia el funcionamiento de linfocitos T, células NK e inmunoglobulinas con efectos deletéreos.13
Efectos de la alimentación: El glutamato monosódico (GMS), sal monosódica del ácido glutámico es empleado como potenciador del sabor de los alimentos. Existen evidencias que al aumentar concentración intracerebral de glutamato también se incrementan los niveles de IL proinflamatorias. Esto se ha comprobado en lesiones cerebrales traumáticas, enfermedades neurodegenerativas e infecciones del SNC. No obstante el mecanismo causal aún no se ha dilucidado del todo.40,41,42
Efectos en el ritmo circadiano: La melatonina se produce en la glándula pineal (en mayor cantidad en las noches), la piel, la retina y la médula ósea. Sus receptores están diseminados por el sistema nervioso, cardiovascular, reproductivo y gastrointestinal. Entre sus funciones regula el ritmo circadiano, es antiinflamatoria, inmunomoduladora y antioxidante. Permite mejoras en procesos neurológicos como el aprendizaje y la memoria, equilibra la conducta y se supone es anticancerígena. Su síntesis depende en gran medida de los ciclos de luz y oscuridad. En modelos animales y en estudios con pacientes se ha visto que niveles alterados de esta neurohormona incrementa el riesgo de cáncer y trastornos de la fertilidad, por predominio de manifestaciones inflamatorias mal controladas.43,44
La inflamación actualmente no puede verse solamente como una respuesta ante un agente infeccioso. Este proceso inmune fisiológico se encarga de mantener la homeostasis del organismo ante distintas agresiones, siendo un caso particular las infecciones, y es un intento de protección de los organismos para eliminar estímulos dañinos e iniciar la cicatrización tisular. En su ausencia, las lesiones e infecciones no mejoran, lo que afecta la vida del individuo. Esta es la causa de la fina y estricta regulación de la inflamación.
El mayor desafío hoy consiste en dilucidar las causas y mecanismos inmunológicos que conllevan a las manifestaciones inflamatorias crónicas sistémicas. Estas ocurren en patologías neurodegenerativas como el Alzheimer, Parkinson, Esclerosis Múltiple, traumatismos y accidentes vasculares encefálicos. De manera contradictoria, la evidencia apunta a que la inflamación es elemental en la regeneración del tejido nervioso dañado.
Hoy el estrés social, los hábitos y estilos de vida no saludables favorecen los procesos inflamatorios de bajo grado, lo que ha incrementado la incidencia de afecciones como obesidad, diabetes, cáncer, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y reumatológicas. En estas situaciones la etiología es desconocida, pero lo cierto es que la respuesta inflamatoria es la causante del daño tisular. El reto más complejo es identificar y discriminar cuáles de los mediadores humorales o celulares de esta compleja respuesta biológica pudieran emplearse para la prevención, manejo y tratamiento adecuado en las distintas situaciones médicas. Otro aspecto que en ocasiones no se maneja adecuadamente en la práctica clínica, es determinar si favorecer o detener la inflamación, y en qué momento del proceso adoptar una decisión.45
En los sistemas complejos y abiertos como lo es el cuerpo humano, las relaciones causa-efecto no son lineales. Por esta razón es muy complejo el poder establecer con precisión todos los aspectos involucrados en la inflamación. Se escapan además del alcance de esta revisión otros acontecimientos químicos, físicos y biológicos.
Realizar otras revisiones desde el punto de vista de otras especialidades puede ser una buena manera de interrelacionar aún más lo que se conoce sobre este tema. Lo cual repercutirá en un mejor manejo diagnóstico, terapéutico y evolución de los pacientes con manifestaciones inflamatorias.
Conclusiones
La inflamación es una respuesta de los organismos a diferentes agresiones que involucra cambios en las funciones de muchos sistemas de órganos. Se puede clasificar atendiendo a diversos criterios. En la actualidad existe una comprensión parcial de los acontecimientos que ocasionan una inflamación crónica, como las enfermedades autoinmunes y reumatológicas. Se desconoce además cómo ocurre el daño tisular y la implicación de otros sistemas como el nervioso, el cardiovascular, el endocrino y el hematológico, entre otros. El mayor desafío consiste en dilucidar las causas y mecanismos inmunológicos que conllevan a las manifestaciones inflamatorias sistémicas. Desde una visión médica integradora, este conocimiento pudiera emplearse en el tratamiento personalizado a los pacientes en un futuro.
