Ciencias básicas biomédicas

COVID-19: aspectos relacionados a la susceptibilidad genética y defectos congénitos

COVID-19: Aspects of genetic susceptibility and congenital defects

0000-0002-2663-4138Estela Morales Peralta^{1  *}  , 0000-0001-6470-5809Miguel Alfonso Alvarez Fornaris² 

¹Universidad de Ciencias Médicas de La Habana, Facultad de Ciencias Médicas “10 de Octubre”. La Habana, Cuba.

²Universidad de Ciencias Médicas de La Habana, Facultad de Ciencias Médicas “Dr. Enrique Cabrera”. La Habana, Cuba.

RESUMEN

Introducción:

la COVID-19 (acrónimo del inglés c oronavirus disease 2019 ) es una enfermedad infecciosa de reciente descripción, causada por el SARS-CoV-2, sin tratamiento efectivo. La identificación de variantes genéticas que intervienen en la respuesta a la COVID-19; así como la posibilidad de trasmisión materno-fetal del SARS-CoV-2 no solo permitirán ampliar los conocimientos sobre su fisiopatología; sino además estratificar los grupos de la población, y según su riesgo, implementar medidas preventivas y tratamientos personalizados, incluida la prioridad en el uso de vacunas.

Objetivo:

describir aspectos relacionados con la susceptibilidad genética y defectos congénitos en la COVID-19.

Material y Métodos:

se realizó una investigación tipo revisión bibliográfica; para identificar los documentos que se revisarían se consultó la base bibliográfica PubMed/Medline, incluyendo los trabajos del 2019 y 2020. Se incluyó publicaciones recomendadas por expertos, preferiblemente publicados en los últimos 10 años; luego de una valoración cualitativa, se realizó una síntesis.

Desarrollo:

están descritas mutaciones de los genes: ACE2, ACE1, TMPRSS2, TLR7, así como haplotipos HLA asociadas a la susceptibilidad genética a la COVID-19. Variantes de los genes: SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 y XCR1; así como de los que codifican para el receptor de la Vitamina D y las citoquinas proinflamatorias (como las IL-1, IL-6, IL-12, IFN-γ, y TNF-α), pudieran también estar relacionadas con un incremento de la susceptibilidad al SARS-CoV-2. Ante la posibilidad de trasmisión vertical de la COVID-19 y su posible papel teratogénico, las embarazadas constituyen un grupo de riesgo.

Conclusión:

variantes genéticas humanas son factores de susceptibilidad genética al virus SARS-CoV-2, que puede ser causa de defectos congénitos.

Palabras-clave: COVID-19; predisposición genética; susceptibilidad genética; variantes genéticas humanas; relación materno-fetal y anomalías congénitas

ABSTRACT

Introduction:

COVID-19 (acronym for Coronavirus Disease 2019) is a recently described infectious disease caused by SARS-CoV-2, without effective treatment. Identification of genetic variants involved in the response to COVID-19 as well as the possibility of maternal-fetal transmission of SARS-CoV-2 will not only allow us to expand our knowledge of the pathophysiology of COVID-19, but also stratify population groups according to their risks in order to implement preventive measures and personalized treatments, including the priority in the use of vaccines.

Objective:

To describe aspects related to congenital defects and genetic susceptibility to the SARS-CoV-2 virus.

Material and Methods:

A bibliographic review was carried out. Medline and PubMed bibliographic databases were searched. Studies published between 2019 and 2020 were included as well the ones recommended by experts, preferably published within the last 10 years. After qualitative evaluation, synthesis was made.

Development:

Mutations in ACE2, ACE1, TMPRSS2, TLR7 genes, as well as HLA haplotypes associated with genetic susceptibility to COVID-19 are described. Variants in the genes SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6, XCR1 and in those codifying Vitamin D receptor and proinflammatory cytokines (IL-1, IL-6, IL-12, IFN-γ, and TNF-α) could be related to an increased susceptibility to SARS-CoV-2. Due to the risk of vertical transmission of COVID-19 and its possible teratogenic effect, pregnant women are included in the risk group.

Conclusion:

Human genetic variants are factors of genetic susceptibility to the SARS-CoV-2 virus which may cause congenital defects.

Key words: COVID-19; genetic predisposition; genetic susceptibility; human genetic variants; maternal-fetal relations and congenital abnormalities

Introducción

La COVID-19 (acrónimo del ingléscoronavirus disease 2019 ) es una enfermedad infecciosa de reciente descripción, causada por el coronavirus SARS-CoV-2.¹ Constituye un grave problema al que se enfrenta la humanidad, que tardará en desaparecer, desafortunadamente no existe tratamiento efectivo. La comunidad científica trabaja intensamente en la búsqueda de antivirales, y vacunas; así como en conocer el pronóstico para los curados, especialmente para los hijos de las mujeres que padecieron esta enfermedad durante su gestación. En este empeño es decisiva la comprensión de la fisiopatología de la enfermedad.²

Hasta la fecha, lo recomendable es la aplicación de medidas preventivas, para reducir la transmisión del virus, con prioridad a los más vulnerables de la población. Estas se mantendrán, incluso se potenciarán, aun cuando se disponga de tratamientos específicos contra esta enfermedad. Incluso se plantea que la vacunación se aplicará con prioridad a los grupos de riesgo, que deben ser identificados.³

Existe una variación considerable en el comportamiento clínico a la infección por el SARS-CoV-2. La gran mayoría de las personas tienen cuadros clínicos leves, o incluso son asintomáticos; mientras otras desarrollan manifestaciones graves, que en algunos casos llegan a ser letales. Se ha identificado que la edad avanzada y la presencia de comorbilidades aumentan el riesgo a la respuesta negativa a la infección (entre otras: hipertensión arterial, diabetes, obesidad y trastornos cardiovasculares).⁴ Sin embrago, jóvenes y sanos han evolucionado desfavorablemente.⁵

Variaciones genéticas del humano pueden ser responsables de que algunos individuos muestren mayor vulnerabilidad a la respuesta ante microrganismos patógenos, debido a que influyen en la propensión al contacto y desarrollo de la infección activa, así como en la severidad de la respuesta inmune.⁶ Tal es el caso de la ventaja del heterocigótico para la variante S de la hemoglobina, frente a la malaria; y de la mutación delta 32 del gen CCR5 que, en estado homocigótico, confiere resistencia a cepas del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) debido a que previene la expresión funcional del receptor de CCR5, que habitualmente usa el VIH para entrar en los linfocitos T CD4þ.^7,8

Se han descrito evidencias de que la susceptibilidad a la COVID-19, a sus cuadros clínicos graves, también tiene un componente hereditario. Su forma más severa ha aparecido con más frecuencia en hermanos, residentes en sitios separados, que en sus cónyuges, que compartían el mismo ambiente.⁹ Además la concordancia del cuadro clínico entre los gemelos monocigóticos es, superior a la de los dicigóticos; estimándose que la variación de los factores hereditarios, en relación con los ambientales -o heredabilidad- es cercana al 50 %.⁶

Es bien conocido que entre los agentes con alto riesgo teratogénico se incluyen los virus.¹⁰ Dada la poca experiencia acumulada, constituye una gran preocupación el curso de la COVID-19 en las gestantes, y especialmente sus consecuencias en el producto por nacer.

La identificación de variantes genéticas que intervienen en la respuesta a la COVID-19; así como la posibilidad de trasmisión materno-fetal del SARS-CoV-2 no solo permitirá ampliar los conocimientos sobre la fisiopatología de la COVID-19; sino además estratificar los grupos de la población, según su riesgo, a fin de poder implementar medidas preventivas y tratamientos personalizados, incluida la prioridad en el uso de vacunas ¹¹

El objetivo de este trabajo es describir aspectos relacionados con la susceptibilidad genética y defectos congénitos en la COVID-19.

Material y Métodos

Se realizó una investigación tipo revisión documental, del paradigma cualitativo, y nivel investigativo exploratorio. Para identificar los documentos que se revisarían fue consultada la base bibliográfica PubMed/Medline. Fue diseñada una estrategia de búsqueda, a la que se le añadió filtros para restringir sus resultados, de acuerdo con las herramientas que brinda este motor de búsqueda.

La estrategia de búsqueda se basó fundamentalmente en el uso de palabras clave listadas en el MeSH (del inglés Medical Subject Headings), incluidas en su versión en español en los Descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS): COVID-19, genetics predisposition, human genetic variations, maternal-fetal relations y congenital abnormalities . Estas se combinaron con los operadores booleanos “AND” y “OR”, y quedó conformada del siguiente modo: COVID-19 AND [ genetics predisposition OR human genetic variations OR maternal-fetal relations OR congenital abnormalities ]. Los filtros, o límites activados incluidos, fueron: idiomas inglés o español y fecha de publicación de los últimos dos años.

De este modo fueron recuperados 117 artículos, de los que se tomó 99, al resto no se pudo acceder a texto completo. Estos fueron analizados y se excluyeron los que la información que proveían estaba duplicada, no se trataba exactamente del tema, o se consideró que no brindaban datos relevantes. De estos fueron considerados 30 artículos. Se añadieron 10 documentos recomendados por expertos consultados, para los cuales se amplió la fecha de su publicación, priorizando los últimos diez años.

A partir de ello se realizó un análisis cualitativo, según los propósitos trazados en esta investigación, tomando en cuenta: la fisiopatología de la COVID-19, los genes implicados, los efectos teratogénicos del virus SARS-CoV-2, así como su posible trasmisión materno-fetal.

Desarrollo

Influencia de factores genéticos en la respuesta al SARS-CoV-2

La enzima convertidora de angiotensina II y la serina proteasa de transmembrana 2, (ACE2 y TMPRSS2, por las siglas en inglés: angiotensin converting enzyme 2 y transmembrane protease serine 2, respectivamente) están relacionadas a la entrada del SARS-CoV-2 a la célula. Este coronavirus invade las células humanas a través de la unión de su proteína S, con el ACE2, participando la TMPRSS2 de correceptor, que potencia su entrada. Por tanto, variantes de los genes que codifican para estas proteínas, provocan predisposición genética a la COVID-19. ^12,13.

Existe una mayor prevalencia, morbilidad y mortalidad de la COVID-19 en hombres, esto se ha explicado por los niveles circulantes de ACE2 en ellos, debido a la alta expresión del gen que codifica para la síntesis de esta proteína, localizado en el locus Xp22.2. Este gen pertenece al subgrupo de los ligados al cromosoma X, con alta expresión en los hombres.¹⁴

Se ha descrito un número mayor a las 1700 variantes del gen ACE2 en distintas poblaciones, de estas se ha demostrado que más de 62 localizadas en su región codificante, al menos 32 de ellas modifican su secuencia de amino ácidos; pero no todas afectan la unión de este receptor a la proteína S del coronavirus. Se ha identificado un grupo de estas variantes de impacto potencial en la estabilidad de la proteína, con diferentes frecuencias, de acuerdo con las poblaciones estudiadas, que pudieran contribuir a una susceptibilidad diferencial a la COVID-19. Entre estas, las tres más comunes en Italia son: las mutaciones p.(Asn720Asp), p.(Lys26Arg) y p.(Gly211Arg) que producen pérdida del sentido de la síntesis proteica y, por tanto, afectan la estructura de la ACE2, y su estabilidad. La mutación sin sentido: Gln300X, identificada en China, genera una variante truncada en el dominio extracelular de esta proteína, que contiene el sitio de unión para el SARS-CoV-2.^11,15,16

Indudablemente se requiere contrastar estos resultados en otras poblaciones, y especialmente realizar estudios donde se asocien estas variantes genéticas con la severidad clínica, a fin de analizar su relación con la predisposición a la COVID-19.¹¹

Han sido identificadas mutaciones en el gen que codifica para la síntesis de la TMPRSS2, asociados a altos niveles de la proteína. Un ejemplo de ellas es la p.Val160Met, localizada en la región exónica del gen. Se han observado además dos haplotipos que regulan positivamente la expresión del gen TMPRSS2, con frecuencias diferentes entre los asiáticos del este e italianos, asociados a la susceptibilidad a la COVID-19. El primero de ellos está compuesto al menos de nueve SNPs (del inglés Single Nucleotide Polymorphism): rs463727, rs34624090, rs55964536, rs734056, rs4290734, rs34783969, rs11702475, rs35899679, y rs35041537; mientras el segundo está formado por tres SNPs (rs2070788, rs9974589, rs7364083). ¹⁷

La mayor susceptibilidad al contagio, o severidad de la presentación clínica de la COVID-19, también pudieran estar relacionadas con variantes de otras proteínas cuya función esté relacionada con la de la ACE2, como la enzima convertidora de la angiotensina de tipo 1 (ACE1). Se han descrito polimorfismos del gen que codifica para ACE1, entre ellos el D, que se asocia con una expresión reducida del gen ACE2 y pudiera, por tanto, modificar el proceso de entrada del virus SARS-CoV2.¹⁸

A través del estudio de asociación del genoma completo, o GWAS (del inglés Genome-wide association study) se halló que los genes localizados en el locus 3p21.31 están relacionados con la susceptibilidad para la COVID-19; estos son: SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 y XCR1.⁴

El gen SLC6A20, codifica para la síntesis del transportador activo 6 (o SLC6 por sus siglas en inglés de solute carrier 6) que también interactúa con la enzima convertidora de angiotensina ACE2, sus cambios pueden provocar modificaciones en el proceso de entrada del virus.¹⁹ Se necesitarán más estudios para delinear en la fisiopatología del resto; aunque se sabe que los genes CCR9 y CXCR6 (por sus siglas del inglés: CC-motif chemokine Receptor 9 y chemokine receptor 6, respectivamente) codifican para la síntesis de receptores de quimiocinas, un tipo de citoquinas que regula la función de linfocitos T CD8 del pulmón. Por tanto, son imprescindibles en la respuesta inmune a los patógenos de las vías respiratorias.^4,9

También se identificó, a través del GWAS, una señal de asociación al locus 9q34.2, donde yace el gen que codifica para la síntesis de las transferasas, que determinan la pertenencia al sistema de grupos sanguíneos ABO. Se señala que los individuos con el grupo sanguíneo A presentan un mayor riesgo, y que los del grupo O tienen un efecto protector a la COVID-19.^4,20 Esto podría estar relacionado al hecho de que el anticuerpo anti-A neutraliza la unión de la proteína S del virus al receptor de la ACE2, un paso necesario para que la infección de la célula se consume.²⁰

Otro gen donde pueden alojarse variables genéticas que influyan en la susceptibilidad a la COVID-19 es el TLR7 (del inglés Toll-Like Receptor 7); su locus se haya en el cromosoma X, y está relacionado con los mecanismos de la inmunidad innata. Forma parte de la primera línea de defensa contra los microrganismos patógenos. Han sido identificadas variantes raras de pérdida de función de este gen, con defectos inmunológicos en la producción de interferón tipo I y II, relacionadas a la susceptibilidad al SARS-CoV-2, una de ellas es la deleción de cuatro nucleótidos (c.2129_2132del; p. [Gln710Argfs * 18]); y otra es una mutación sin sentido (c.2383G> T; p. [Val795Phe]). Estos hallazgos preliminares proporcionan información sobre la patogénesis de COVID-19. Se postula que al ser la TLR7 inductor de las respuestas interferón I y II (IFN tipo I y II), su deficiencia conduce a una eliminación viral alterada, que acarrea una carga viral alta, lo que aumenta los efectos virales citopáticos directos y la consiguiente respuesta hiperinflamatoria, que pone a estos individuos en riesgo de COVID-19 grave; aunque se requieren de otras investigaciones para probar esta hipótesis.^21,22

El sistema polimórfico que se ha estudiado más exhaustivamente en el humano es el HLA (del inglés: human leukocyte antigen). Diferencias en los haplotipos HLA contribuyen al amplio espectro de respuesta inmune, mediada por células, observada en varias enfermedades, incluyendo la inmunodeficiencia humana (VIH) y la hepatitis B (VHB). Se ha encontrado relación entre genes HLA y la gravedad de la COVID-19. Las personas portadoras de la variante HLA-B*46:01 son más vulnerables al SARS-CoV-2; mientras, la HLA-B*15:03 confiere cierto grado de protección.³

Pudieran existir otras variantes genéticas relacionadas a la susceptibilidad al COVID-19, que también produzcan modificación en la respuesta inmune. Bajos niveles de vitamina D se han asociado a un mayor riesgo de morir a causa de la COVID-19.²³ El polimorfismo t del receptor de la Vitamina D se ha descrito como un factor de resistencia a otras enfermedades virales.²⁴ Es probable que pueda estar relacionada a la susceptibilidad a la COVID-19.

La hiperproducción de citoquinas proinflamatorias, como las IL-1, IL-6, IL-12, IFN-γ, y TNF-α, conocida como tormenta de citoquinas es un signo de mal pronóstico de la COVID-19. Variantes de los genes que codifican para la síntesis de estas citoquinas pudieran también estar relacionadas a un incremento de la susceptibilidad al SARS-CoV-2.²⁵

COVID-19 y embarazo

La pandemia por el nuevo coronavirus está en curso y existe una gran preocupación relativa a las embarazadas, no sólo por las consecuencias adversas para la madre, sino para su hijo. Durante el embarazo existe una disminución de la capacidad respiratoria, por la elevación del diafragma y se altera la inmunidad celular, con un incremento de la susceptibilidad a las infecciones virales. Por tanto, las embarazadas son un grupo de riesgo tanto, por su propia salud; como por el posible efecto teratogénico de la enfermedad.²⁶

El virus SARS-CoV-2 se transmite principalmente de forma directa de persona a persona (a través de pequeñas gotas de saliva generadas cuando los infestados tosen, estornudan o hablan);¹² o indirectamente, luego de tocar previamente superficies contaminadas y llevarse las manos a la boca, nariz y u ojos. Se han descrito otras vías de transmisión, tales como lágrimas y secreciones oculares, así como la fecal-oral.²⁷

Existe un gran debate sobre la posible transmisión vertical, o materno-fetal de la COVID-19.^28,29,30 Un grupo de investigadores que la defienden, señalan evidencias tales como la presencia en gestantes afectadas con la COVID-19 de: pérdidas de embarazo (2 %), crecimiento intrauterino retardado (10 %), y parto pretérmino (39 %), interpretadas como pruebas de la transmisión materno-fetal.³¹ Se han descrito neonatos, frutos de madres que presentaron COVID-19 en su embarazo, con manifestaciones neurológicas, similares a las descritas en los adultos, llegándose en ocasiones a confirmar en ellos la enfermedad a través de estudios inmunológicos, virológicos y patológicos.^26,32,33

En una revisión sistemática, donde se incluye la descripción de 222 recién nacidos de madres con diagnósticos sospechosos o positivos de SARS-CoV-2 se halló que la mayoría eran asintomáticos; 13 tenían resultados positivos para SARS-CoV-2, dos con características clínicas moderadas o graves.³⁴

Se necesitan más evidencias para demostrar si realmente pueda ocurrir una trasmisión intraútero, pues no se descarta la posibilidad de contaminación de las muestras tomadas, o que los estudios realizados para confirmar el diagnóstico tengan la validación suficiente, e incluso se plantea la posibilidad de trasmisión intra y posparto.³⁵

La inmunoglobulina G, detectada elevada en varios de estos recién nacidos, y presentada como evidencia diagnóstica, atraviesa la placenta de la madre al feto al comienzo del segundo trimestre y alcanza sus niveles más altos al nacimiento. Sin embargo, la inmunoglobulina M usualmente no se transfiere de la madre al feto, debido a que se trata de una macromolécula mayor, no se descarta la posibilidad de que las placentas de las madres, en que se halló el estudio positivo, estuvieran dañadas; aunque alternativamente la IgM; pusiera ser producida por el propio niño, si el virus cruza la barrera placentaria.³⁶

Se ha descrito incluso el nacimiento de niños con anticuerpos IgM contra el SARS-CoV-2 y citoquinas elevados, cuyas madres sufrieron COVID-19, confirmada por PCR, a pesar de no haber tenido contacto físico.³⁷

Es interesante el hecho de que la ACE2, receptor del virus SARS-CoV-2 en el humano, se expresa en las células de interfase materno-fetal, incluidas las del estroma y perivasculares de la decidua y del citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto en la placenta, lo que puede tener un importante papel en la transmisión materno-fetal.^36,37,38

A fin de precisar si existe transmisión vertical del virus SARS-CoV-2, y si este virus está relacionado con la disfunción placentaria y el aborto, se precisan investigaciones adicionales. Las actuales, mayormente, están basadas en los productos de las mujeres afectadas sobre todo en períodos tardíos del embarazo. Se necesita observar los resultados de los embarazos que cursaron en mujeres afectadas en el primer trimestre, en que el virus debe ser más perjudicial.

La hipertermia en el primer trimestre, e incluso en la primera mitad del embarazo, puede ser teratogénica, al producir alteraciones del crecimiento, el desarrollo y producir disfunción cerebral. Entre los defectos congénitos relacionados a la hipertermia materna se incluyen: los defectos del cierre del tubo neural, microcefalia, microftalmía, hendiduras faciales, defectos cardíacos conotronculares. Se ha relacionado además a discapacidad cognitiva, para identificarla se necesitan al menos que hayan transcurrido los primeros tres años de vida, y también ha estado relacionada a las pérdidas de embarazo. ^39,40 Por tanto, si una de las manifestaciones clínicas de la COVID-19 es la presencia de fiebre; aun cuando no exista transmisión vertical de la enfermedad, que evidentemente es muy probable, el virus SARS-CoV-2 es potencialmente teratogénico. Por ello, y por el propio riesgo de la salud de la madre, las embarazadas constituyen un grupo de alto riesgo a considerar en esta enfermedad.¹¹

La limitación principal de esta investigación es que se basa en una enfermedad de reciente descripción, por lo que al momento en que se realiza, la experiencia acumulada en el tema aún es escasa. No se tuvo acceso a la totalidad del reporte, a texto completo, de todas las investigaciones realizadas en el tema.

Conclusión

Variantes genéticas humanas son factores de susceptibilidad genética al virus SARS-CoV-2, que puede ser causa de defectos congénitos.

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Contribución de autoría

2EMP: ideó la investigación; describió la estrategia de búsqueda, análisis de los artículos recuperados, contactó adicionalmente a expertos en el tema a fin de obtener recomendaciones adicionales. Escribió el manuscrito.

3MAAF: evaluó el planteamiento del problema y la estrategia de búsqueda, contribuyó al análisis de los artículos recuperados, escritura del manuscrito.

Recibido: 03 de Agosto de 2020; Aprobado: 17 de Septiembre de 2020

^*Autor para la correspondencia: [e-mail]

^{Conflicto de intereses}

Los autores expresan que no tienen conflicto de intereses.

Ambos autores participamos en la discusión de los resultados y hemos leído, revisado y aprobado el texto final del artículo.