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Introducción
La espirulina es una cianobacteria microscópica que deriva su nombre de la característica helicoidal de sus múltiples filamentos. Está clasificada formalmente en el género de Arthrospira, con capacidad fotosintética.1 Crece naturalmente en las aguas alcalinas de algunos lagos en los trópicos incluyendo América central: México, Asia y África Central.2,3 Se ha consumido tradicionalmente en todo el mundo, como suplemento alimenticio debido a su alto contenido de proteínas que incluye todos los aminoácidos esenciales, carotenoides, complejo de vitamina B, minerales, compuestos fenólicos, ácidos grasos γ-linolénicos, ω-3 y ω-6.4,5
Entre un gran número de especies de espirulina, las que se conocen y se investigan más son: Spirulina platensis (Arthrospira platensis), Spirulina maxima (Arthrospira maxima) y Spirulina fusiformis (Arthrospira fusiformis).2 A pesar de que todas las especies contienen una gran cantidad de sustancias, los estudios toxicológicos demuestran que es un nutracéutico seguro y ha sido reconocido por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.1 Se le atribuyen propiedades beneficiosas para la salud como hepatoprotector, antioxidante, anticancerígeno, entre otras.2,4,5
En relación con su posible efecto hepatoprotector, el hígado es uno de los órganos más importantes del cuerpo humano, en el que se llevan a cabo los complejos procesos del metabolismo y la desintoxicación de sustancias endógenas y exógenas.6 Las enfermedades hepáticas continúan entre las principales amenazas para la salud pública y son un problema en todo el mundo.7 La hepatotoxicidad inducida por fármacos es una causa importante de enfermedades iatrogénicas, y representa uno de cada 600 a uno de cada 3500 de todos los ingresos hospitalarios.8 Los ejemplos de lesiones hepáticas incluyen hígado graso, esteatosis no alcohólica, hepatitis A, B o C, cirrosis y carcinoma hepatocelular (la tercera causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo), etc.9,10 La espirulina posiblemente aumenta la actividad de las enzimas antioxidantes celulares como la superóxido dismutasa, la catalasa y la glutatión peroxidasa (GPX).4) También, en otras investigaciones se observó que el consumo de esta cianobacteria revirtió las lesiones, como la necrosis, la infiltración linfocitaria y la lesión de los hepatocitos.7
Por otra parte, respecto a las posibles propiedades antioxidantes de la espirulina, debe considerarse que los radicales libres de oxígeno y de nitrógeno (ROS y RNS respectivamente) derivan de procesos metabólicos normales del cuerpo humano o de fuentes externas. Estas son especies altamente reactivas, que en el núcleo y en las membranas de las células son capaces de dañar moléculas biológicamente relevantes como el ADN, las proteínas, los carbohidratos y los lípidos.11,12
El inicio y la promoción del cáncer pueden estar relacionados con la activación oncogénica inducida por radicales libres. Los antioxidantes ayudan a mantener niveles más bajos de estas especies reactivas y desempeñan funciones fisiológicas beneficiosas. Estos pueden ser generados naturalmente in-situ (antioxidantes endógenos) o suministrados externamente a través de los alimentos (antioxidantes exógenos).13,14,15 La espirulina puede proteger la actividad de las enzimas antioxidantes celulares, incluida la GPX, la glutatión peroxidasa dependiente de selenio y la glutatión reductasa oxidada.2
Existe una importante cantidad de evidencia científica respecto a los beneficios de la espirulina y una fuerte necesidad social para coadyuvar a los tratamientos convencionales que ya existen; en consecuencia, este trabajo tiene por objetivo, realizar una revisión sobre la actividad farmacológica de las diferentes especies de espirulina relacionadas con el efecto hepatoprotector, antioxidante y anticancerígeno.
Material y Métodos
Se realizó una búsqueda exhaustiva en base de datos en línea como Pubmed, Scopus, Medline y Ebsco. Para la búsqueda se usaron términos en español (y el mismo también en inglés) y se asoció la palabra espirulina a hepatoprotector, antioxidante, anticancerígeno, así como otros términos relacionados: hepatitis, hígado, esteatosis, cirrosis, hepatotoxicidad, apoptosis, carcinoma, antiproliferativo, radicales libres, peroxidación lipídica, antimutagénico, criptas aberrantes y envejecimiento. Del mismo modo se combinaron con los términos ficocianina y Arthrospira para incrementar las opciones de búsqueda.
Los criterios de aceptación de los artículos encontrados fueron: investigación completa de artículos originales tanto en inglés como en español, que tengan referencias disponibles, acceso al texto íntegro, que sean de naturaleza experimental pre-clínico o clínico entre los años 2000 y 2019.
Desarrollo
Acciones farmacológicas de la espirulina
Hepatoprotector
Las enfermedades del hígado son complejas y variadas, una de las más comunes es el hígado graso no alcohólico que representa el 24 % en los países en desarrollo.16 Comprende la esteatosis y su versión inflamada la esteatohepatitis no alcohólica, que pueden desencadenarse en cirrosis y carcinoma hepático.17
Los estudios experimentales más frecuentes relacionados con las diferentes patologías en el hígado se basan en el modelo animal y se ejecutan principalmente en ratones a quienes les inducen una complicación hepática con varios tóxicos, dieta rica en grasa, fructosa, medicamentos o alcohol.18,19,20,21,22
Por ejemplo, en un estudio experimental en 2019 en ratas con esteatohepatitis no alcohólica inducida, a las que por 25 semanas de tratamiento con espirulina líquida, les encontraron reducción en la fibrosis hepática, mejor tolerancia a la glucosa, disminución del colesterol y mejor proporción entre el hígado y el peso corporal.17
Asimismo, la acumulación de grasa en el hígado sin signos de inflamación se le conoce como esteatosis hepática simple, esto puede ser inducido de manera experimental en ratones, por una dieta rica en grasas. Se observó en un estudio realizado enel 2018 en el que usaron 50 ratas Wistar machos y encontraron efecto hepatoprotector de la espirulina a dosis de 100, 200 y 500 mg/Kg de peso durante 30 días de tratamiento.18
El metotrexato es un medicamento que puede provocar daños hepáticos, especialmente cuando se toma durante un período prolongado, por lo que se usa también para inducir hepatotoxicidad de manera experimental. Así se hizo en un estudio en ratones, a los que se les indujo lesión hepática con metotrexato. Al tratarlos por 21 días con espirulina, encontraron mejoras significativas en la arquitectura histológica hepática y esplénica, así como la restauración de las enzimas hepáticas y la reducción del producto de peroxidación lipídica, las citocinas proinflamatorias y la inmunoexpresión de caspasa 3.19,23
La ficocianina (FC) es un pigmento que se encuentra en la espirulina, al que se le han atribuido varios beneficios como la capacidad de regular las transaminasas hepáticas. En una experiencia, administraron esta sustancia a un grupo de animales de experimentación y encontraron una reducción significativa de la lesión hepática, disminución significativa de la actividad de las transaminasas hepáticas de aspartato aminotransferasa y alanina aminotrasferasa (AST y ALT), fosfatasa alcalina (ALP) y la tasa de peroxidación lipídica: malondialdehído (MDA).24
Al-Qahtani y otros20 en 2018 realizaron una experiencia en ratas Wistar, a las cuales se les indujo hepatoxicidad aguda con d-galactosamina, luego les trató con espirulina a diferentes dosis y se compararon los efectos con el control positivo a las que se les administró hidroxitolueno butilado. Encontraron que en la dosis más alta de tratamiento hubo una disminución significativa en los niveles de ALP y marcadores inflamatorios TNF-α, IL6 e IL1β comparables al control positivo.
La edad es un factor que puede afectar la morfología hepática, su fisiología y su capacidad oxidativa por lo que en un estudio con ratones de edad avanzada, a los que se les administró espirulina al 5 % durante seis semanas, observaron la reducción de varios marcadores de estrés hepático inflamatorio y oxidativo, modulación de la microbiota intestinal y activación del sistema inmunológico.17
Una de las tantas complicaciones que puede tener un paciente diabético es la acumulación de grasa en el hígado debido a una deficiente catálisis.25
Aissaoui y otros26 administraron espirulina al 10 % a ratas diabéticas durante 50 días y encontraron una disminución de la glicemia en un 79 %, disminución de marcadores hepáticos transaminasa glutámico pirúvica (GPT), transaminasa glutámico oxalacética (GOT) y ALP en un 25, 36 y 20 % respectivamente e incremento de antioxidantes endógenos en hasta un 48 %.
Existen varios estudios experimentales realizados en ratas con diabetes inducida por aloxano, a las que se les administró espirulina con concentraciones de 5 % y 10 % principalmente, los resultados hacen referencia a una regulación de los perfiles lipídicos de colesterol total (CT), lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y lípidos hepáticos.25,27
Sayed y otros28 en 2017 evaluaron la efectividad como hepatoprotector de la espirulina en bagres africanos que fueron expuestos al plomo, contaminante ambiental tóxico que induce una amplia gama de riesgos bioquímicos y fisiológicos en los organismos vivos (en forma Pb(NO3)2). El grupo al que se le suministró también espirulina mostró una mejora en la actividad de las enzimas lactato deshidrogenasa (LDH), acetil colinesterasa (AChE), superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión transferasa (GST).
En otra investigación se evaluaron los beneficios de la espirulina; pero esta vez en ratas con daño hepático inducido por acetato de plomo, las cuales recibieron tratamiento con espirulina a diferentes dosis (0,5 g / Kg y 1 g / Kg ) durante cuatro semanas y observaron mejora en los parámetros bioquímicos séricos de ALT, AST, factor de necrosis tumoral homogenizado hepático (TNF-α), caspasa 3, MDA, niveles de óxido nítrico (NO), el nivel de glutatión (GSH) y la actividad SOD.29
Con el objetivo de examinar el efecto hepatoprotector de la espirulina, se usaron ratones a los cuales se les indujo hepatotoxicidad con deltamethrin, acaricida usado en veterinaria. Los niveles séricos de AST, ALT, ALP, LDH, gamma-glutamil transferasa (GGT), CT, ácido úrico, urea, creatinina, acetil colinesterasa (AChE) y TNF-α fueron normalizados en el grupo con suplemento de espirulina.22
El tetracloruro de carbono (CCl4) es una sustancia tóxica, cuyo uso está restringido a estudios experimentales, especialmente para evaluar hepatotoxicidad, apoptosis y necrosis. En 2015 se les ocasionó daño hepático a ratones con este producto, para luego administrarles ficocianobilina (extraído de la espirulina), se encontró una fuerte actividad antiinflamatoria, reducción de ALT (P <0.01) y AST de manera significativa (P <0.001); además de proteger la estructura del hígado y disminución del número de células apoptóticas.30
Similares resultados se obtuvieron en otras investigaciones. Se ha informado que los resultados de una experiencia con 28 ratas con hepatotoxicidad inducida con CCl4 y tratadas con espirulina, también mostraron regulación en los niveles de ALT, AST, MDA, SOD y CAT. Los exámenes histológicos revelaron también protección del hígado y preservación de la ultraestructura de los hepatocitos.31
La 4-nitroquinolina-1-óxido (4NQO) es un tóxico potente que se usa de manera experimental para inducir cáncer, hepatoxicidad y nefrotoxicidad. Los beneficios de la espirulina ante este tóxico han sido destacables, especialmente en la normalización en los niveles de los marcadores hepáticos y renales como ALT, AST, LDH, urea, creatinina y ácido úrico.32
Los niveles de endotoxinas que se incrementan con el consumo de alcohol de manera crónica pueden activar las células de Kupffer y producir fibrosis. La espirulina a dosis de 500 mg/kg de peso pudo superar esta complicación y mostrar reducciones de células inflamatorias marcadas, cambios de concentración de grasa y variaciones bioquímicas más cerca de lo normal determinando su utilidad para prevenir el daño hepático por etanol y endotoxemia en alcohólicos.33
El 80 % del glutamato monosódico del mundo se produce en China, esto es usado normalmente en la comida oriental y de manera experimental para inducir síndrome metabólico en animales.34 La espirulina (5 %) pudo reducir la dislipidemia en modelo de síndrome metabólico animal, regulación en los niveles de colesterol, triglicéridos, ácidos grasos esterificados en hígado y peroxidación hepática significativamente más bajo que los no tratados.35
En un ensayo clínico randomizado publicado en el año 2012 en el que participaron 66 pacientes con infección crónica de hepatitis C, fueron divididos en grupos, y se les administró espirulina (500 mg/día) o silimarina (140 mg/día). Después de 6 meses de tratamiento, la respuesta en ambos grupos no fue estadísticamente significativa.36
En otro estudio clínico realizado en 2014 donde participaron 13 hombres con hígado graso no alcohólico, se les dio 4 gramos de espirulina oralmente durante 6 meses, y se observó que los niveles medios de AST, ALT, GGT, triglicéridos, LDL, CT y la proporción entre CT y HDL disminuyeron significativamente: 38,5 %, 37,5 %, 26,7 %, 24,8 %, 9,6 %, 91 % y 13,5 %.1 Resultados similares se obtuvieron en otro estudio clínico publicado en 2010, donde mostraron una mejoría en los valores de triacilgliceroles, colesterol total, HDL, LDL y ALT.4
Antioxidante
En un estudio realizado en 2019 en crías de ratones cuyas madres consumieron una dieta enriquecida con espirulina, se les administró endotoxina lipopolisacárido (LPS), sustancia capaz de incrementar la ansiedad y afectar la memoria.37,38 Observaron que esta alimentación pudo normalizar la expresión de IL-1β, y disminuir los parámetros oxidantes después del LPS, finalmente, el autor pudo concluir que la espirulina puede proteger de la neuroinflamación y la disminución de la defensa antioxidante en el cerebro de los cachorros lactantes que fueron sometidos a inflamación periférica por toxicidad.38
Un nutriente tan importante como el hierro, en exceso, puede promover la formación de oxígeno reactivo como superóxidos, peróxidos y otros capaces de cambiar los niveles de antioxidantes y dañar biomoléculas tales como lípidos, proteínas y ácidos nucleicos, lo que genera daño celular y lesión tisular.39
Mohanty y otros40 después de realizar sus estudios en peces por 28 días pudieron determinar la actividad antioxidante de la espirulina y concluyeron que la suplementación dietética con esta mejora la tolerancia del organismo ante la toxicidad del hierro, manifestado por una notable reducción en el estrés oxidativo, la acumulación de metal y mejora de la defensa antioxidante en los tejidos.
La capacidad antioxidante de los compuestos se puede evaluar mediante diferentes métodos, el ensayo de radicales libres por el ácido 1,1-difenil-2-picrilhidrazilo (DPPH) es muy conocido como una forma fácil y rápida de determinar esta actividad antioxidante, y se usa ampliamente para muestras naturales y de alimentos. Este ensayo fue aplicado en la evaluación de la capacidad antioxidante de la espirulina y se encontraron moléculas que poseen actividad de eliminación de radicales libres en forma relevante.41
Basados en las evidencias, se considera a los carotenoides como potentes antioxidantes.42 Park y otros43 realizaron un estudio con diferentes marcas de espirulina comerciales (Spirulina platensis y Spirulina maxima) para determinar las capacidades antioxidantes de la FC y carotenoides. Encontraron correlaciones significativas positivas con las actividades antioxidantes medidas por el DPPH y el ácido 2,2'-azino-bis (3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico) (ABTS).
En otro estudio con FC, clonaron el gen que codifica la subunidad β de ficocianina de Spirulina subsalsa y obtuvieron subunidades β de ficocianina fluorescente, cuyas capacidades antioxidantes fueron superiores en la eliminación significativamente más fuerte de los radicales libres hidroxilo y DPPH.44
Hossain61 comprobó la actividad antioxidante en cuatro especies de cianobacterias: Oscillatoria sp., Lyngbya sp., Microcystis sp. y Spirulina sp., al estudiar el contenido fenólico total, flavonoides y ficobiliproteína pudo concluir que las cuatro especies de cianobacterias poseían actividad antioxidante.45
En otros estudios como el de Kurd46 o el de Gutierrez-Rebolledo5, evaluaron también la capacidad antioxidante de la espirulina, ya sea por un método directo como el DPPH en el primero, o a través de un método de inflamación inducida con el adyuvante completo de Freund en el segundo caso. Los resultados de ambas evaluaciones se relacionaron con el potencial antioxidante de la cianobacteria.
Citotóxico, anticancerígeno y anticanceroso
En un estudio realizado con líneas celulares de cáncer de mama triple negativo, evaluaron la capacidad antiproliferativa, antimetastásica, antiangiogénica de la proteína FC. Se observó la detención del ciclo celular tumoral en G0/G1 y la supresión de? la expresión de la ciclooxigenasa-2 por efecto de la FC. Los autores propusieron que esta proteína podría usarse como un agente terapéutico anticancerígeno prometedor en cáncer de mama triple negativo.47,48
En otro estudio relacionado con el cáncer de mama, usaron el LPS de espirulina en un modelo in vitro e in vivo y observaron que dicha administración suprime notablemente el crecimiento tumoral y aumenta las respuestas del interferón gamma (IFN-γ). Además, inhibe efectivamente el desarrollo espontáneo de tumores mamarios.49
También existe otra investigación en el año 2018, en la que para incrementar la actividad anticancerígena de la FC en células HepG2 enriquecieron a una muestra con selenio y encontraron un incremento de actividad (75,4 %) en comparación con la FC sola (52,6 %). El mecanismo de dicho efecto implica daño de los hematocitos y la apoptosis mediada por mitocondrias. 50)
Los estudios de la espirulina enriquecida con selenio para incrementar su capacidad anticancerígena y anticancerosa vienen de años atrás, como el mostrado en 2012, donde las nanopartículas combinadas con este oligoelemento inhibían el crecimiento de las células cancerosas a través de inducción de la apoptosis, como lo demuestra un aumento en la población de células sub-G1, fragmentación del ácido desoxirribonucleico, condensación de cromatina y translocación de fosfatidilserina.51
Las evaluaciones de las capacidades anticancerosas de la FC también se realizaron en líneas celulares de pulmón como: NCI-H1299, NCI-H460 y LTEP-A2, se observó la capacidad apoptótica, la inhibición de la capacidad de formación de colonias de las células cancerosas, la supresión de la migración celular y función antineoplásica.52
La betaína es un donante de metilo de mayor importancia que mantiene las transcripciones normales en el ADN,.53 ,combinado con la FC, trataron de detener el crecimiento del cáncer de pulmón A549. Se pudo observar una disminución con el tratamiento combinado al inhibir eficazmente el tumor en ratas, pero sin confirmar la actividad sinérgica de betaína y ficocianina in vitro.54
Los efectos anticancerígenos de la espirulina en líneas celulares A549 relacionado con el carcinoma de pulmón también fueron evidenciados en un estudio en donde pudieron reducir significativamente la viabilidad y la proliferación de las células cancerosas acompañada de una inhibición del ciclo celular en la fase G1 e inducción de la apoptosis tumoral.55
Con el propósito de evaluar los posibles efectos de la FC contra el adenocarcinoma pancreático, que es una de las neoplasias malignas humanas más letales y que no responde a quimioterapias actuales, Liao y otros, encontraron que esta sustancia genera detención del ciclo celular tumoral G2 / M, muerte celular apoptótica y autofágica en las células PANC-1.56
Durante el año 2017 se realizó un estudio en el que se evaluaron los efectos de los filtrados de Spirulina platensis, en la línea celular de cáncer de colon humano Caco-2, para esto se usaron tres concentraciones de espirulina: 1,25 %, 2,5 % y 5 % y encontraron que, en la mayor concentración, ejerce el efecto antiproliferativo y pro-apoptótico más fuerte; lo consideraron como un agente con propiedades contra el cáncer de colon preventivo y terapéutico.57
La formación de focos de cripta aberrantes (CA) es una de las primeras manifestaciones en el proceso de la carcinogénesis de colon in vivo.58 Martinez-Palma59 pudo comprobar el efecto inhibitorio en la aparición de CA inducido por azoximetano. Con tratamiento de Spirulina maxima (sin su contenido de polifenol) observó en una de las mezclas, una reducción del 45 % del tumor.
Similares resultados se obtuvieron en otro estudio realizado con el objetivo de determinar la capacidad de la espirulina de inhibir el daño oxidativo y la aparición de criptas aberrantes in vivo. La Spirulina maxima demostró la capacidad de reducir el daño oxidativo y generar una protección del 51,6 %.60
El beneficio antimutagénico experimental se vio expuesto en una experiencia en donde a ratones previamente tratados con Spirulina platensis se les intoxicó con benzo (a) pireno para evidenciar la protección de la cianobacteria antes y después de la implantación del óvulo. Los resultados demostraron los efectos protectores genéticos de la espirulina con potencial en el tratamiento del cáncer.61
Uno de los primeros estudios que se refieren al efecto de los complejos de espirulina en la supresión del crecimiento de un glioma por regulación de la angiogénesis es el presentado por Kawanishi y otros62 en donde concluyen que los polisacáridos de los complejos de espirulina antagonizan el crecimiento de células de glioma y regulan negativamente la angiogénesis.
Para potenciar la actividad como inmunomodulador y anticancerosa de la espirulina modificaron la forma de cultivo tradicional a agua de mar profunda (AMP) y descubrieron que el extracto del alga cultivado en AMP suprimía efectivamente la expresión de Bcl2 en carcinoma de pulmón humano A549 e inhibía el crecimiento de otras células cancerosas humanas. Esto probablemente fue causado por el incremento en las concentraciones de ciertas sustancias en la espirulina cultivados en AMP.63
Los resultados de los efectos anticancerosos de la espirulina no siempre son positivos, eso arrojó un estudio realizado en 2015, que se realizó con el objetivo de evaluar el efecto antitumoral de la espirulina (200 y 800 mg / kg) contra un modelo murino de carcinoma de Ehrlich. Demostraron que la espirulina carece de efecto antitumoral contra el carcinoma de Ehrlich sólido y aumenta la mortalidad cuando se combina con 5-fluorouracilo, un medicamento quimioterápico estándar.64
Este estudio podría ser de utilidad a la comunidad profesional en la salud, docentes e investigadores que deseen ampliar sus conocimientos sobre la espirulina. Esta cianobacteria posee grandes cualidades y puede servir para la elaboración de estudios complementarios y clínicos que permitan la obtención de resultados concluyentes.
Las propiedades recopiladas en la presente revisión provienen de fuentes confiables para la disposición de los profesionales involucrados en la salud humana: pero, tiene la limitante de que la gran mayoría de los estudios de espirulina existentes son pre clínicos, por lo que no debe ser utilizado como referencia en la prescripción médica. Requiere de ensayos en humanos que permitan corroborar o corregir lo aquí encontrado.
Conclusiones
Existe una vasta cantidad de información científica referente al efecto hepatoprotector, antioxidante y anticancerígeno de las diferentes variedades de espirulina. Los artículos encontrados en esta investigación proporcionan información coincidente en el tratamiento de patologías inducidas experimentalmente y enriquece el conocimiento de esta cianobacteria como potencial producto de prevención y tratamiento.
