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Introducción
La Osteonecrosis en los maxilares relacionada con medicación (ONMRM) es un síndrome descrito en el año 2003, el término fue introducido por Marx inicialmente ante el uso de bifosfonatos.1) Posteriormente, debido al aumento continuo de casos de osteonecrosis que involucran el maxilar y la mandíbula asociados con el uso de otros agentes antireabsortivos en 2014 la Asociación Americana de Cirugía Oral y Maxilofacial sugiere cambiar la nomenclatura por el término: “Osteonecrosis en los Maxilares Relacionada con Medicación” (ONMRM).2
La entidad se ha presentado también ante la administración de inhibidores de los receptores activadores del factor nuclear kappa B ligando (RANKL), el denosumab (anticuerpo monoclonal) es el más reportado y de agentes antiangiogénicos, resultan los más asociados: el sunitinub y el bevacizumab.3)
La patogénesis de la ONMRM no está completamente definida, se ha establecido la hipótesis de una inhibición exagerada de la osteoclastogénesis así como una disminución del recambio óseo y de la angiogénesis.1) Se han señalado factores de riesgo locales y generales que propician o perpetuán la osteonecrosis.4
Clínicamente, la osteonecrosis por medicación se caracteriza por ser más frecuente en la mandíbula, existiendo zonas de tamaño variable de exposición ósea, que pueden ser asintomáticas o asociarse a dolor, edema de la mucosa circundante y fistulización múltiple.5
Las tasas de incidencia de la ONMRM para los pacientes que utilizan bifosfonatos intravenosos es superior a los de administración oral, con cifras que van desde un 0,8 % hasta un 12 %.2) En pacientes tratados por cáncer se reporta más la entidad que en los pacientes por osteoporosis.4
La administración cada vez más frecuente de estos agentes en el tratamiento de osteoporosis postmenopaúsica, cáncer de mama, próstata y pulmón y metástasis óseas, en nuestro país, presupone que a pesar de la toma de medidas preventivas una mayor incidencia de esta entidad en una población que por su condición patológica de base, ya está afectada su calidad de vida, y la aparición de este estado en la cavidad bucal, la agravaría más , además de afectar su nutrición y otras funciones que involucran la cavidad bucal.1
Ante esta problemática y el arribo sistemático de casos a la consulta se fundamenta esta investigación que tiene como objetivo caracterizar desde el punto de vista clínico y terapéutico los pacientes diagnosticados de Osteonecrosis en los maxilares relacionada con medicación.
Material y Método
Se realizó un estudio prospectivo de serie de casos. El universo de estudio estuvo constituido por 19 pacientes, los cuales constituyeron la totalidad de los diagnosticados con Osteonecrosis en los maxilares relacionada con Medicación (ONMRM) en el Servicio de Cirugía Maxilofacial de la Facultad de Estomatología ¨Raúl González Sánchez¨ en el período comprendido entre enero de 2018 y enero de 2019 que cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: pacientes con administración hasta 6 meses previa al diagnóstico o al momento de este de: bifosfonatos, anticuerpos monoclonares inhibidores de los receptores del factor nuclear kappa B, o agentes antiangiogénicos, presencia de lesiones sugestivas de osteonecrosis que cumplan los criterios establecidos para dictaminar osteonecrosis por medicación, pacientes con una historia clínica y un reporte médico solicitado acerca de la medicación y las causas de su prescripción completo y detallado, y pacientes con respuesta positiva al consentimiento informado.
Todos los pacientes fueron sometidos a una valoración integral y contaron con una planilla recolectora de datos. En la etapa diagnóstica se sometieron a: interrogatorio, examen físico bucal, regional y general; además se realizaron los estudios imagenológicos y de laboratorio pertinentes incluyendo estos últimos: fosfatasa alcalina y eritrosedimentación.
El diagnóstico de ONMRM se estableció según los criterios de la Asociación Americana de Cirujanos Bucales y Maxilofaciales (2014)2 en pacientes con las siguientes características: tratamiento actual o previo con fármacos antirresortivos o antiangiogénicos, exposición ósea o fístula intra o extraoral en la región maxilofacial persistente más de 8 semanas y ausencia de antecedentes de radioterapia o metástasis ósea en los maxilares.
Para la confirmación de la medicación referida por el paciente, se le solicitó un resumen oficial de historia clínica del centro donde se le prescribió el fármaco que incluyera, además, la entidad clínica de base objeto de la medicación, vía de administración, dosis, tiempo de uso y otras medicaciones concomitantes.
El examen físico se efectuó en sillón dental de consulta externa, bajo luz artificial e incluyó el sondaje con sonda periodontal a través de fístulas para comprobar la zona de exposición ósea en los casos que fuera necesario. El estudio imagenológico incluyó una radiografía panorámica digital realizada con un ortopantomógrafo digital 2D, que inquiría la presencia de áreas de radiolucidez (osteolisis) y radiopacidad (osteoclerosis) mal definidas. También, la presencia de secuestros óseos.
Todos los pacientes se clasificaron acorde con su severidad según la clasificación propuesta por la Asociación americana de cirujanos bucales y maxilofaciales (2014),2 que las agrupa en 4 estadios: Estadio 0: No hay exposición de hueso necrótico, pero hay síntomas clínicos inespecíficos. Estadio 1: Exposición de hueso necrótico, asintomático y sin signos de infección aguda. Estadio 2: Exposición de hueso necrótico asociado a dolor y signos de infección. Estadio 3: Exposición de hueso necrótico asociado a dolor, signos de infección, fístula cutánea y evidencia clínica o radiográfica de secuestro óseo u otra complicación.
Se impuso un tratamiento estandarizado acorde con la severidad de la lesión. En lesiones estadio 0, se empleó la variante A que incluyó: manejo sistémico, suspensión de medicación incluyendo el uso de analgésicos y antibióticos. En casos estadio 1, se utilizó la variante B dotada de: colutorios de clorhexidina al 0,12 %, seguimiento clínico semanal, curación con aceite ozonizado, láser infrarrojo intralesional y revisión de las instrucciones para continuar o no el tratamiento con el medicamento causal. En casos estadio 2, se empleó la variante C, que comprende: colutorios de clorhexidina al 0,12 %, seguimiento clínico semanal, curación con aceite ozonizado, antibioticoterapia, láser infrarrojo intralesional y analgésicos. En casos estadio 3, requirió la variante D, que contenía: colutorios de clorhexidina 0,12 %, seguimiento clínico 2 veces a la semana, curación con aceite ozonizado, antibioticoterapia, láser infrarrojo intralesional, analgésicos y el tratamiento quirúrgico que puede incluir: debridamiento quirúrgico, curetaje y/o secruestrectomía.
La aplicación de láser se hizo mediante método de barrido sobre la zona lesional, con una irradiación correspondiente a 7 j, en número total máximo de 10 sesiones con frecuencia semanal. La irradiación fue realizada con un láser infrarrojo de 40mw de diodo de arseniuro de galio, marca Fisser 21® de procedencia nacional (CEADEN).
La curación con ozono, se efectuó con aceite ozonizado, manteniéndolo al final del proceso curativo en la zona afectada. Se empleó las pinceladas de Oleozón®, Laboratorios Dalmer. Cuba.
Dentro de las medicaciones para el control del dolor se incluyó la Dipirona®, de la Nanjing Baijingyu Co. de 500mgr en dosis. La antibioticoterapia por vía oral incluyó Amoxicilina, Quimefa® de 500mgr hasta 2 gramos diarios según severidad, en asociación con el Metronidazol, Quimefa® de 250mgr; en los pacientes alérgicos se empleó la tetraciclina Quimefa® de 250mgr, también asociada al metronidazol. Ningún paciente se prescribió vía parenteral. El curso de la antibióticoterapia se extendió por ciclos de 7 días, estableciéndose como duración máxima hasta 28 días.
Todos los procederes quirúrgicos fueron realizados en el quirófano de la institución, bajo adecuadas normas de asepsia y antisepsia; y con anestesia local troncular con Lidocaína al 2 % en los casos que lo procuraron.
Las variables de estudio fueron: la edad, el sexo (masculino y femenino, según sexo biológico), el agente medicamentoso causal se registró según el tipo farmacológico del agente y su nombre genérico. Se estudiaron tres grupos farmacológicos: bifosfonatos (alendronato, zolendronato, ibandronato), anticuerpos monoclonales inhibidores de los receptores activadores del factor nuclear kappa B (denosumab) y antiangiogénicos (sunitinub). Incluyó además el tipo de lesión objeto de medicación causal (osteoporosis postmenopaúsica, cáncer de mama, próstata y pulmón, hipercalcemia maligna, metástasis óseas, lesiones líticas en el contexto de mieloma múltiple y enfermedad de Paget), la vía de administración de la medicación (oral o parenteral), el tiempo del tratamiento con la medicación (0-6meses, 7-12 meses, 13-24 meses, más de 24 meses).
Se valoró también los factores de riesgos locales y generales presentes que estimó como locales: la extracción dental, enfermedad periodontal, trauma protésico, tratamiento quirúrgico, infección dental; dentro de los factores generales se consideraron: uso de corticosteroides concomitante, diabetes, hipertirodismo, anemia.
La localización de la lesión se clasificó según la zona de los huesos maxilares donde se ubicó el área de osteonecrosis en: mandíbula sector anterior (correspondiente a la zona incisiva y canina de un individuo dentado), mandíbula sector postero lateral (correspondiente a la zona de premolares, y molares y el área retromolar de un individuo dentado), maxilar sector anterior, maxilar sector posterior y maxilar paladar duro (referida a la zona de la bóveda palatina cuyo soporte óseo lo brinda los procesos palatinos del hueso maxilar y la lámina horizontal de los huesos palatinos).
La evaluación del tratamiento se efectuó a los 90 días, con la valoración clínica de la lesión siguiendo los criterios evolutivos descritos por Weitzman y colaboradores (2007),6 los cuales valoran la evolución en:
1) Caso resuelto, cuando no existe zona de exposición ósea, ni sintomatología asociada y no hay incapacidad funcional.
2) Mejorado, cuando existe una disminución del tamaño de la zona de la exposición ósea, con mejoría del estado de la mucosa adyacente y del complejo sintomático asociado.
3) Estable, cuando mantiene iguales características en tamaño y en severidad de signos y síntomas.
4) Progresión, cuando el tamaño de la zona expuesta es mayor que lo registrado en la observación previa acompañándose de un cotejo sintomático más evidente. Se consideró para el estudio una evolución satisfactoria ante casos resueltos o mejorados.
Los datos fueron recopilados, posteriormente agrupados y presentados en tablas. El manejo estadístico de los datos incluyó el porciento, promedio, valor máximo, valor mínimo, y desviación estándar. El estudio en todo momento mantuvo el respeto y los parámetros éticos para con los pacientes, se solicitó su anuencia mediante consentimiento informado, la investigación se sometió al Comité de Ética para investigaciones científicas del centro.
Resultados
La Tabla 1 exhibe la distribución de pacientes diagnosticados de Osteonecrosis en los maxilares relacionada con medicación (ONMRM) según características demográficas y las particularidades de la medicación causal. Se aprecia que la entidad predominó en el sexo masculino (52,63 %); en medicados con Zolendronato (78,95 %), en pacientes tratados por cáncer en distintas localizaciones y con una administración parental del fármaco (84,21 %). La duración con la terapéutica por más de 2 años prevaleció (42,10 %).
La Tabla 2 exhibe los factores de riesgo identificados en pacientes diagnosticados de ONMRM. Se observa que predominaron los factores de riesgo locales, los más asociados fueron la presencia de enfermedad periodontal (57,89 %) y la infección dental (47,37 %). El factor general más vinculado fue el uso concomitante de corticosteroides con la medicación (31,58 %). Es destacable la presencia de más de un factor de riesgo en varios pacientes
La Tabla 3, expone el estadiaje de la Osteonecrosis en los maxilares relacionada con medicación (ONMRM) al momento del diagnóstico y su localización. Predominaron osteonecrosis en el estadio 2 (52,63 %) y localizadas en la mandíbula en el sector posterolateral (63,16 %).
Las variantes de tratamiento empleadas y los resultados de su evaluación a los 90 días de iniciado el tratamiento se presenta en la Tabla 4. Se aprecia que predominó la aplicación de la variante de tratamiento C (52,63 %), encaminada a tratar casos en estadio 2; con la variante D recibieron tratamiento quirúrgico 6 pacientes (31,58 %); y el debridamiento fue la variante más utilizada realizada en tres casos, de los cuales 2 resultaron mejorados y 1 estable. De las otras técnicas quirúrgicas solo se ejecutó un proceder de cada una. El tratado con la técnica de curetaje exhibió progresión y los sometidos a reconstrucción mucosa y secuestrectomía exhibieron regresión de la lesión.
A los 90 días de iniciado el tratamiento, 11 (57,89 %) pacientes habían resuelto sus lesiones y 4 (21,05 %) se reportaban mejorados. Las condiciones de la lesión se mantuvieron estables en 3 (15,79 %) pacientes y 1 se reportó en progresión habiendo empeorado sus características clínicas.
Tabla 4 Variantes y evaluación de tratamientos empleados
Leyenda: R: resuelto. M: mejorado. E: estable. P: progresión
La evaluación del tratamiento en relación con la medicación causal se expone en la Tabla 5. Se observa que los pacientes medicados con zolendronato fueron los que peor respuesta tuvieron al tratamiento con 1(5,26 %) paciente que experimentó progresión y 2(10,53 %) mantenían lesiones con semejantes características que al inicio del tratamiento.
Discusión
En esta investigación predominaron pacientes del sexo masculino y la edad promedio del grupo fue de 69±8,5 años; difiriendo de lo registrado por Díaz-Reverand3 que refiere una edad promedio de 75 años y predominio en el sexo femenino. Por su parte Schiodt,7 en un estudio multicéntrico con 327 casos de ONMRM, registró una edad promedio más cercana a la nuestra de 67 años y un predominio ligero del sexo femenino. Aunque la mayoría de los estudios que reportan las variables sociodemográficas expresan que no existen diferencias estadísticas significativas entre un género u otro.8
Los bifosfonatos dentro del estudio resultaron el grupo farmacológico más asociado con la entidad, dentro de ellos el zolendronato fue el agente más vinculado en un 78,95 % de todos los casos. Estos hallazgos concuerdan con los resultados por Manfredi5 y Diaz-Reverand3 quienes además reportan el denosumab con una menor asociación con la entidad.
La administración intravenosa del fármaco y su utilización para el tratamiento de neoplasias malignas presentó mayor vinculación con la osteonecrosis. Esta asociación también es referida por Holtmann.4 Schiodt,7 por su parte señaló mayor prevalencia de osteonecrosis en los casos medicados por cáncer o metástasis que los medicados por osteoporosis.
La mayoría de las lesiones de esta serie se presentaron tras 2 años de tratamiento con la medicación, aunque un 26,32 % se presentaron entre 6 meses y un año. Schiodt7 reportó que la mayoría de las osteonecrosis aparecieron durante el segundo año de medicación, aunque su estudio fue anual hasta 6 años.
La enfermedad periodontal resultó el factor local más relacionado con la osteonecrosis; la extracción dentaria se registró escasamente debido a toda la valoración de la salud bucal que habitualmente se realiza en los pacientes que van a recibir terapia con estos agentes. Bermúdez Bejerano9 refiere la presencia de bacterias periodontopatógenas dispuestas en un biofilm bacteriano en las osteonecrosis. Manfredi5 encontró una asociación significativa entre enfermedad periodontal y presencia de osteonecrosis. Por su parte Thumbigere-Math10 no reportó tal asociación
La administración concomitante de corticoesteroides dentro de los factores generales fue la más reportada. Giovannacci11 refirió mayor aparición de lesiones en pacientes con esta terapia concomitante. Granate Márquez12 también reportó la asociación vinculada a su acción sobre la actividad de varias células relacionadas con la respuesta inmune, como monocitos y macrófagos.
En el estudio, todos los casos acudieron sintomáticos y predominaron lesiones en estadio 2 y en el sector postero lateral mandibular. Manfredi,5 Díaz-Reverand,3 y Thumbigere-Math10 han reportado también prevalencia de lesiones en el hueso mandibular. Giovannacci11 refirió predominio del estadio 2 de sus casos, mientras que Manfredi5 en una serie reportó mayoría de lesiones en estadio 3.
La variante terapéutica más utilizada fue la C por el predominio de casos estadio 2, esta incluyó como elementos básicos: la curación con aceite ozonizado y la aplicación de láser infrarrojo intralesional. Fliefel13 y Beth Tasdogan14 en sus trabajos han incluido estos agentes terapéuticos sin detallar sus formas, vías y frecuencia de aplicación. La aplicación conjunta de ambos agentes no se encontró descrita en toda la literatura consultada. El debridamiento fue el proceder quirúrgico más empleado coincidiendo con Manfredi5 Pero difiriendo de la propuesta quirúrgica de Díaz Reverand3 y Beth Tasdogan,14 quienes emplearon mandibulectomías segmentarias y alveoloplastías por predominio de lesiones estadio 3.
La evaluación del tratamiento se efectuó a los 90 días. Permanecieron 3 casos estables y 1 con progresión de la lesión, 2 de estos casos con estadio 3. El 78,8 % de las lesiones habían mejorado o resuelto, presentando peor evolución ante el tratamiento las lesiones causadas por zolendronato. El éxito del tratamiento fue superior a lo reportado por Schiodt7 en un estudio de dos años, y con resultados muy semejantes a los obtenidos por Thumbigere-Math10 en un periodo de 1 año. La peor evolución al tratamiento en lesiones causadas por el zolendronato también ha sido registrada por Schiodt7 y Fliefel.13
Como limitación fundamental de estudio está no haber contado con estudios radiográficos tridimensionales que permitieran una valoración más detallada de las modificaciones del tejido óseo vinculado a las osteonecrosis.
Conclusiones
Las osteonecrosis de los maxilares por medicación se reportaron con más frecuencia en pacientes masculinos, ante una medicación causal con bifosfosfonatos de administración parenteral, predominantemente con el zolendronato, y mayoritariamente tras más de 24 meses de recibir dicha terapéutica. Prevaleció la localización mandibular posterolateral y el estadio evolutivo 2 de las lesiones. La enfermedad periodontal fue el factor de riesgo local más reportado. La variante de tratamiento que incluyó curación con aceite ozonizado y aplicación intralesional con láser fue la más implementada. Los valores de lesiones resueltas y mejoradas a los 90 días del tratamiento fueron satisfactorios, prevaleciendo la mala respuesta al tratamiento en lesiones en el estadio 3.
