Artículo original

El índice leucoglucémico es un predictor de mortalidad por todas las causas al año en pacientes cubanos con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST

The leucoglycaemic index is a predictor of one-year all-cause mortality in Cuban patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction

David Padilla-Cueto^{1  2  *}  , Halbert Hernández-Negrín^{2  3}  , José I. Ramírez-Gómez^{1  2}  , Arlenys Pérez-Valdivia^{2  4}  , Ana L. Cárdenas-Sánchez²  , Adrián Alfonso-Izquierdo² 

¹ Servicio de Cardiología, Hospital Arnaldo Milián Castro. Villa Clara, Cuba.

² Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara. Villa Clara, Cuba.

³ Servicio de Medicina Interna, Hospital Arnaldo Milián Castro. Villa Clara, Cuba.

⁴ Departamento de Microbiología. Hospital Arnaldo Milián Castro. Villa Clara, Cuba.

RESUMEN

Introducción:

El índice leucoglucémico (ILG) ha sido propuesto como marcador pronóstico de muerte en pacientes con infarto agudo de miocardio; sin embargo, no existe evidencia sobre su valor pronóstico al año.

Objetivos:

El objetivo del estudio fue determinar el valor pronóstico del ILG en la mortalidad al año de pacientes cubanos con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

Método:

Los datos fueron obtenidos de las historias clínicas y el objetivo primario fue la muerte por todas las causas al año. El ILG se calculó con los valores al ingreso. Para el análisis se dividieron los pacientes en terciles de ILG, se construyeron curvas de características operativas del receptor y de supervivencia de Kaplan-Meier. Para el análisis multivariable se utilizó la regresión de Cox.

Resultados:

Se analizaron 344 pacientes (mediana de edad, 68 años; el 65,7% masculino; un 25,6% diabéticos). La mortalidad fue de 25,6% y fue significativamente mayor en el tercil superior (55,7%; p<0,0001). Los pacientes fallecidos presentaron una mediana de ILG significativamente mayor que los sobrevivientes (2,18 y 1,34, respectivamente; p<0,0001). El área bajo la curva del ILG fue de 0,715 y el punto de corte: 2,2. Un valor de ILG mayor de 2,2 se asoció a una supervivencia significativamente menor (177 vs. 309 días; p<0,0001) y fue un predictor independiente de mortalidad (HR=3,56; IC 95%, 2,09-6,07; p<0,0001).

Conclusiones:

El índice leucoglucémico es buen predictor de mortalidad al año, por todas las causas, en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

Palabras-clave: Índice leucoglucémico; Infarto de miocardio; Mortalidad; Supervivencia; Leucocitos; Glucemia

ABSTRACT

Introduction:

The leuko-glycaemic index has been proposed as a prognostic marker of death in patients with acute myocardial infarction, but there is uncertainty surrounding its prognostic value to predict one-year mortality.

Objectives:

The aim of this study was to determine the prognostic value of leuko-glycaemic index for one-year mortality in Cuban patients with ST-segment elevation myocardial infarction.

Methods:

The data were obtained from the medical records and all cause one-year deaths was the primary endpoint. The leuko-glycaemic index was calculated from measurements at admission. The patients were divided into leuko-glycaemic index tertiles to be evaluated. Receiver operating characteristics and Kaplan-Meier survival curves were performed. Cox regression model was used for all multivariable analysis.

Results:

Three hundred and forty-four patients were assessed (median age, 68 years; 65.7% males; 25.6% diabetic). The mortality rate was 25.6%, being significantly higher in the upper tertile (55.7%, p<0.0001). The deceased patients presented a median of leuko-glycaemic index significantly higher than the survivors (2.18 and 1.34 respectively, p<0.0001). The area under the curve for leuko-glycaemic index was 0.715 and its cut-off value was 2.2. Any leuko-glycaemic index value higher than 2.2 was associated with significantly lower survival (177 vs. 309 days, p<0.0001) and it was an independent predictor of mortality (HR=3.56, CI 95%, 2.09-6.07, p<0.0001).

Conclusions:

The leuko-glycaemic index is a good predictor for all cause one-year mortality in patients with ST-segment elevation myocardial infarction.

Key words: Leuko-glycaemic index; Myocardial infarction; Mortality; Survival; Leukocytes; Blood glucose

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades cardiovasculares han incrementado progresivamente su presencia en todo el mundo, de tal modo que han llegado a ser la primera causa de mortalidad. A pesar de las mejoras sustanciales en las estrategias de reperfusión y la terapia médica, el infarto agudo de miocardio (IAM) permanece asociado a una morbilidad y mortalidad significativas¹.

La inflamación desempeña un papel importante en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica y la trombosis coronaria². Estudios previos han demostrado que niveles elevados de marcadores inflamatorios están asociados con la gravedad de la enfermedad coronaria y con un peor pronóstico^3-5. A pesar de existir novedosos marcadores (interleucinas, proteína C reactiva, homocisteína, péptidos natriuréticos, fibrinógeno, entre otros), el recuento de leucocitos y de sus componentes diferenciales constituye una herramienta rápida, universal y poco costosa para establecer la conducta a seguir y el pronóstico de estos pacientes^6,7. Por su parte, la hiperglucemia inducida por la respuesta inflamatoria y adrenérgica al estrés isquémico, es frecuente y constituye un factor pronóstico independiente de muerte y complicaciones en el síndrome coronario agudo^8,9.

La asociación de estos 2 parámetros en el índice leucoglucémico (ILG) ha sido propuesta como un marcador pronóstico de muerte y complicaciones intrahospitalaria en los pacientes con IAM^10-13. A pesar de ello, aun es necesario reproducir estos resultados en más estudios, así como evaluar su significado al año. Por estas razones, el objetivo de esta investigación fue determinar el valor pronóstico del ILG en la mortalidad por todas las causas al año, en pacientes cubanos con IAM con elevación del segmento ST.

MÉTODO

Población en estudio

Se incluyeron a los pacientes ingresados en el Hospital Universitario Arnaldo Milián Castro de Villa Clara (Cuba), con diagnóstico de IAM con elevación del segmento ST en el período comprendido entre enero de 2011 y diciembre de 2015. Se excluyeron aquellos con presencia de enfermedades infecciosas, inflamatoria sistémica o hematológica que pudiera alterar el recuento leucocitario, así como los pacientes para los cuales no se supo su estado al final del seguimiento (vivo o fallecido).

Variables

Los datos se obtuvieron a partir de las historias clínicas. Se tomó la información relativa a los datos personales, antecedentes (edad, sexo, hábito de fumar, hipertensión arterial, diabetes mellitus, IAM previo, fibrilación auricular, angina de pecho e insuficiencia cardíaca), clínica y laboratorio al ingreso (frecuencia cardíaca, tensión arterial sistólica y diastólica, clasificación Killip-Kimball, conteo de leucocitos, neutrófilos, linfocitos, glucemia y creatinina), y el tratamiento de reperfusión coronaria (trombólisis, intervención coronaria percutánea o ambas). Se tomó en cuenta la intervención coronaria percutánea realizada durante el ingreso ya que en nuestro centro no se realiza de forma primaria. La trombólisis se realizó con estreptoquinasa recombinante.

Índice leucoglucémico

Para el cálculo del ILG se tuvo en cuenta que el leucograma y la glucemia hubieran sido realizados en el momento del ingreso. Se utilizó la siguiente fórmula ILG = (glucemia [mg/dl] ( leucocitos [10⁶/l])/1000¹⁰.

Definición del evento y seguimiento

Se definió como variable dependiente a la muerte por todas las causas de los pacientes diagnosticados con IAM con elevación del segmento ST, durante el período 2011-2015. Esta información se obtuvo combinando una encuesta de seguimiento telefónico a los 365 días del ingreso con los datos del registro provincial de mortalidad, del Departamento de Estadística de la Dirección Provincial de Salud Pública.

Consideraciones éticas

La realización del estudio fue aprobada por el Comité de Ética de la institución. Los datos personales de los pacientes no fueron publicados y se siguieron los principios establecidos en la Declaración de Helsinki.

Análisis estadístico

Los pacientes fueron divididos en 3 grupos según los terciles del ILG. La prueba de Kolmogorov-Smirnov fue usada para evaluar la distribución normal de las variables cuantitativas, que se expresaron como media ± desviación estándar y se compararon mediante ANOVA; las que no presentaron distribución normal se expresan como mediana y rango intercuartílico; para su comparación se utilizaron las pruebas U de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis.

Para determinar las diferencias entre los grupos establecidos, según variables cualitativas, se usaron las pruebas estadísticas Chi-cuadrado y la exacta de Fisher, según correspondiera. Con el fin de determinar el poder discriminatorio del ILG como predictor de mortalidad al año se evaluó el área bajo la curva de características operativas del receptor (ROC), y se identificó el punto de corte óptimo. Se construyeron curvas de supervivencia utilizando el método de Kaplan-Meier, según los terciles y punto de corte de ILG; la supervivencia de estos grupos fue comparada a través del test Log-Rank.

Para determinar aquellos factores que de manera independiente se asociaron a la mortalidad, se utilizó la regresión de Cox univariable y multivariable. Se incluyeron en el modelo aquellas variables clínicamente significativas o posibles confusoras con independencia de su significación estadística, y aquellas que en el análisis univariable presentaron una significación p≤0,01. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p bilateral <0,05.

Los datos fueron procesados con SPSS versión 20.0 y MedCalc versión 8.2.1, ambos para Windows.

RESULTADOS

Se analizaron 344 pacientes consecutivos, la mayoría del sexo masculino (65,7%), y la mediana de la edad global fue de 68 años (rango intercuartílico 58-76). Destacan en los antecedentes personales que el 25% padecía de diabetes mellitus y había sufrido un IAM previo, el 64,2% presentaba hipertensión arterial y el 33,1% fumaba.

La mediana del ILG fue de 1,47. Se agruparon los pacientes según terciles de ILG que correspondieron a los percentiles 33 y 66, los cuales fueron 1,207 y 1,773, respectivamente. Al realizar un análisis de estos grupos, la mediana de la edad fue significativamente superior según aumentaba el ILG (Tabla 1). Las mujeres y los diabéticos se presentaron con una frecuencia significativamente mayor en los terciles más altos, mientras que los que tenían hábito de fumar predominaron en los más bajos. Otras características basales se detallan en la tabla 1.

Tabla 1 Datos demográficos, clínicos, laboratorio y tratamiento. 

En relación con las variables clínicas y de laboratorio al ingreso según terciles, no existieron diferencias en la tensión arterial sistólica y diastólica; sin embargo, la frecuencia cardíaca y los valores de glucemia, creatinina sérica, recuento de leucocitos, neutrófilos y linfocitos al ingreso fueron significativamente superiores en los pacientes de los terciles más altos. Igualmente estos grupos de pacientes presentaron peor clasificación Killip-Kimbal (> I). No se encontraron diferencias entre los pacientes de los distintos terciles en cuanto a los tratamientos de reperfusión coronaria (Tabla 1).

Durante la media de seguimiento de 278±8 días, se registraron 88 muertes. La tasa de mortalidad fue de 25,6%, la cual se incrementó significativamente por terciles de ILG (p<0,0001) y alcanzó el 55,7% en el tercil 3 (Figura 1). La mediana de ILG entre los pacientes que sobrevivieron y fallecieron fue significativamente diferente, siendo mayor en los que fallecieron (1,34 vs. 2,18, respectivamente; p<0,0001).

Figura 1 Incidencia de mortalidad según terciles de índice leucoglucémico. 

El área bajo la curva del ILG fue de 0,715 (IC 95%: 0,664-0,762; p<0,0001). El valor de corte óptimo del ILG para predecir mortalidad fue 2,2; con una sensibilidad de 50% y especificidad de 85,9% (Figura 2).

Figura 2 Curvas ROC que muestran la capacidad de discriminación y el punto de corte óptimo del índice leucoglucémico para predecir mortalidad. ABC, área bajo la curva; IC: intervalo de confianza. 

Existieron diferencias significativas al comparar la supervivencia, que decreció según los terciles de ILG (p<0,0001). La supervivencia también fue significativamente menor (Tabla 2 y Figura 3), en aquellos pacientes con un ILG > 2,2 (p<0,0001).

Tabla 2 Supervivencia según terciles y punto de corte del ILG. 

Figura 3 Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de los pacientes estudiados, a los 365 días, según terciles y punto de corte del índice leucoglucémico. 

En el análisis multivariable, el ILG > 2,2 resultó un predictor de mortalidad al año por todas las causas (HR 3,562; IC 95%: 2,091-6,071; p<0,0001), independientemente de la edad, sexo, Killip-Kimball > I, tensión arterial sistólica, creatinina sérica y diabetes mellitus (Tabla 3).

Tabla 3 Modelos de riesgos proporcionales de Cox, uni y multivariable, para evaluar los factores predictores de mortalidad al año de los pacientes con IAM con elevación del segmento ST. 

DISCUSIÓN

En el presente estudio se evaluó el valor pronóstico al plazo de un año del ILG en los pacientes con IAM con elevación del segmento ST. Varias investigaciones han confirmado la importancia del recuento de leucocitos y su diferencial como predictor de muerte y otros sucesos adversos a largo plazo. Núñez et al⁶, en un estudio prospectivo en 1118 pacientes consecutivos con síndrome coronario agudo demuestra, durante un seguimiento promedio de 10 meses, que los pacientes con mayor conteo de glóbulos blancos en las primeras horas del ingreso poseen mayor probabilidad de fallecer. Otro estudio prospectivo¹⁴ con 1037 pacientes, y un tiempo de seguimiento medio de 23 meses, establece que el recuento leucocitario y su diferencial se asocia a un peor pronóstico. También se ha evaluado extensamente una arista de este marcador inflamatorio: el índice neutro-linfocitario, con sólidas evidencias que apoyan al conteo de glóbulos blancos y su diferencial como marcador independiente de mal pronóstico a largo plazo^15-21.

Se han propuesto numerosos mecanismos que explican dichos resultados. Los neutrófilos estimulados liberan radicales libres, enzimas proteolíticas y metabolitos del ácido araquidónico, los cuales aumentan el tamaño del infarto y llevan a la inestabilidad eléctrica del corazón mediante el daño endotelial, la activación de la cascada de la coagulación, la agregación leucocitaria y su deposición en las microarterias^2,22. Las micropartículas derivadas de estos leucocitos polimorfonucleares activados pueden favorecer la cascada de la coagulación y perpetuar la formación de trombos, ya que pueden activar y favorecer la expresión de la P-selectina plaquetaria²³. Además, niveles elevados de marcadores inflamatorios en sangre han sido observados en pacientes con insuficiencia cardíaca por varias causas, lo que sugiere la relación potencial con el fallo de bomba²⁴.

Por otra parte, la glucemia como marcador pronóstico a largo plazo en los pacientes con IAM también ha sido estudiada. En un valioso estudio con 11324 pacientes se demuestra que sus valores al ingreso constituyen un poderoso predictor de mortalidad a los 20 años de haber sufrido un ^IAM(25. Planer et al²⁶, basados en los registros del ensayo clínico multinacional HORIZONS-AMI, establecen que la glucemia en las primeras 24 horas del ingreso es un predictor independiente de mortalidad a los 30 días y a los 3 años. Similar resultado se obtuvo en un estudio previo de Monteiro et al²⁷.

La hiperglucemia se relaciona con el tamaño del infarto, una clase Killip-Kimball mayor, baja fracción de eyección ventricular izquierda, shock cardiogénico, necesidad de resucitación por parada cardiorrespiratoria y concentraciones aumentadas de marcadores de necrosis miocárdica^28,29. El aumento, durante la hiperglucemia, de factores vasoconstrictores e inflamatorios, contribuye al daño de la función endotelial e incrementa la producción de radicales libres con el consiguiente estrés oxidativo³⁰. Además, existe un estado de resistencia insulínica en el cual la lipólisis provoca liberación de ácidos grasos libres y estos dificultan el transporte de glucosa al interior de la célula miocárdica, y su oxidación genera aniones superóxido⁸. También produce una alteración en el metabolismo plaquetario y cambios en los mecanismos de señalización intraplaquetaria, que pueden contribuir al desarrollo de las complicaciones aterotrombóticas³¹.

La evidencia teórica y práctica de los componentes del ILG por separado, como factores de peor pronóstico a corto y largo plazos, sugiere la lógica asociación de estos en un índice. Previas observaciones han demostrado que el ILG constituye un marcador de mal pronóstico durante la estadía hospitalaria. Quiroga et al¹⁰ fueron los primeros en asociar el ILG a muerte y complicaciones durante la estadía hospitalaria, mientras que Benítez Díaz y colaboradores ^₍₁₃₎ fueron capaces de reproducir sus resultados pero con un período de seguimiento de 30 días. Entre otras investigaciones que confirman el valor pronóstico del ILG mediante análisis multivariable^11,12, destaca la de Hirschson et al¹² al analizar un total de 405 pacientes en 87 instituciones argentinas. Seoane et al³² en otro contexto clínico, el postoperatorio de cirugía cardíaca, también demuestran -en 2743 pacientes- la utilidad del ILG como predictor de mala evolución intrahospitalaria.

No obstante, ninguno de los autores citados analiza el valor pronóstico del ILG para predecir mortalidad más allá de los 30 días; cuestión que evalúa la presente investigación y lo identifica como predictor independiente de mortalidad al año, después de ajustar otras variables de reconocido valor pronóstico. Además, en este trabajo se demuestra por primera vez que el mayor ILG es un buen predictor de menor supervivencia a los 365 días en los pacientes con IAM.

El punto de corte óptimo obtenido por curva ROC para predecir mortalidad al año fue de 2,2. Estos resultados difieren con el resto de las investigaciones analizadas. Quiroga et al¹⁰, León-Aliz et al¹¹, Hirchson Prado et al¹² y Seoane et al³² hallaron un valor de corte óptimo de 1,6; 1,158; 1,00 y 2,0, respectivamente. Estas diferencias pueden ser atribuidas fundamentalmente al período de análisis ya que todos evalúan el valor pronóstico del ILG a corto plazo, con muestras heterogéneas en cuanto a su tamaño y composición, y con objetivos finales primarios diferentes.

Limitaciones del estudio

Se trata de la experiencia de una sola institución y el tamaño de la muestra es relativamente pequeño, aunque esto no impidió arribar a resultados sólidos. No se dispuso de los datos de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en la totalidad de la muestra, el estado de reperfusión miocárdica, ni la cantidad y gravedad de los vasos coronarios afectados. Además, la baja disponibilidad de intervención coronaria percutánea primaria influye en la pobre supervivencia intrahospitalaria de los pacientes, lo que determina la ocurrencia de menores eventos finales tras el alta hospitalaria.

CONCLUSIONES

Los resultados que se derivan de este trabajo apoyan el basamento teórico y práctico del índice leucoglucémico como predictor de episodios adversos al año, en el contexto del infarto agudo de miocardio. Su sencillez, amplia disponibilidad, bajo costo y el hecho de ser parte de los exámenes paraclínicos de rutina que se realizan al momento del ingreso, en pacientes con síndrome coronario agudo, avalan aún más su potencial aplicación en la estratificación temprana de riesgo. Futuras investigaciones multicéntricas y con mayores muestras son necesarias para confirmar las observaciones realizadas, así como la capacidad pronóstica del índice leucoglucémico en asociación con escalas de riesgo.

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Abreviaturas

ILG: índice leucoglucémico

IAM: infarto agudo de miocardio

Recibido: 28 de Julio de 2018; Aprobado: 27 de Agosto de 2018

^*Autor para la correspondencia. Correo electrónico: [e-mail]

Los autores declaran que no existen conflictos de intereses.