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Introducción
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) lo constituyen un conjunto de enfermedades de muy diverso tipo, que resultan de la evolución de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La combinación de antirretrovirales, recomendada internacionalmente, en pautas de tratamiento a nivel nacional, puede controlar la replicación del VIH y fortalecer el sistema inmunitario (Alfano et al., 2020); logrando aumentar la esperanza de vida de los portadores del virus y reducir la probabilidad de desarrollar infecciones oportunistas (Gulick & Flexner, 2019; Quereda et al., 2009; Wearne et al., 2020). Todo lo anterior según el contexto de cada país en cuanto a disponibilidad de antirretrovirales y estrategias implementadas.
En los pacientes que padecen VIH/sida, la afectación renal es una complicación relativamente frecuente; habiéndose podido constatar desde el punto de vista histopatológico (Wyatt, 2017). El riñón puede verse afectado de diversas maneras, tanto de forma directa (por acción del VIH) como indirecta, aunque las complicaciones renales más frecuentes generalmente están relacionadas con las complicaciones sistémicas del VIH/sida y de su tratamiento. La terapia antirretroviral (TARVc) consiste en diferentes combinaciones de fármacos que incluyen inhibidores de diversas enzimas del ciclo replicativo viral. Muchos de estos fármacos se eliminan por los riñones y requieren ajuste de dosis en pacientes con disminución del filtrado glomerular (IFGt) (Gutiérrez et al., 2007; Menez et al., 2018).
La población con riesgo de desarrollar Enfermedad renal crónica (ERC) debido al VIH/sida se ha incrementado en los últimos años (Zhong et al., 2017). Actualmente los pacientes infectados con VIH constituyen aproximadamente del 1% al 2% de la población con Enfermedad renal crónica terminal (ERCT) (Heron et al., 2020; Schefold et al., 2016; So-Armah et al., 2020).
El pronóstico de pacientes con VIH y ERCT es desfavorable, con una mortalidad que supera el 30% un año después del inicio de la diálisis. A pesar del potencial efecto beneficioso de la TARVc, el número de pacientes que progresan a ERCT es directamente proporcional al número de enfermos con VIH/sida que sobreviven con TARVc (Cohen et al., 2017; Wyatt, 2017).
El incremento de enfermedades crónicas como Diabetes mellitus, Hipertensión arterial y Enfermedades vasculares; que tienen un gran peso en la ERC en la actualidad desvían la atención en el control y prevención de estas enfermedades en individuos con VIH. Dentro de los factores de riesgo para la ERC en estos pacientes se sugieren: presión arterial elevada, hepatitis C, hábito de fumar, uso de drogas endovenosas, el uso de determinados antirretrovirales, estados de inmunosupresión o tener una carga viral del VIH elevada (Arrizabalaga et al., 2019; Heron et al., 2020; Zhong et al., 2017).
Las proyecciones a nivel mundial estiman un incremento en el número de pacientes VIH/sida en diálisis. Solo con la vigilancia de las manifestaciones de la enfermedad renal y sus implicaciones en esta población, particularmente vulnerable, seremos capaces de enfrentar este creciente problema de salud (Arrizabalaga et al., 2019; Dirks et al., 2005; Heron et al., 2020; Martínez, 2009; Ruiz-Ortega et al., 2020). Dentro de este marco el laboratorio clínico tiene un rol muy importante; por lo que se recomienda realizar los siguientes estudios en todos los pacientes con infección por el VIH, al menos una vez al año:
Cuantificación de las concentraciones séricas de compuestos nitrogenados no proteicos
Cálculo del índice de filtración glomerular teórico (IFGt).
Determinación de la relación proteínas/ creatinina urinaria.
Determinación de microalbuminuria
Glucosuria cualitativa
Estudio cuantitativo del sedimento urinario
El presente trabajo tuvo como objetivo valorar las posibles alteraciones de la función renal en pacientes con VIH/sida para orientar su tratamiento y clasificación.
Materiales y Métodos
Diseño de investigación
Se realizó un estudio analítico de corte transversal en el período comprendido entre abril-septiembre de 2019 en el Centro Hospitalario del Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí (IPK).
Universo de estudio
Estuvo constituido por 152 pacientes con diagnóstico confirmado de VIH/sida que asistieron a la consulta externa del IPK en el periodo. Fueron incluidos los pacientes que asistieron a la consulta de Nefrología- Infectología en el período de estudio y que después de una explicación verbal y escrita sobre los objetivos, beneficios y riesgos de la investigación firmaron un consentimiento informado de participación, constituyendo la muestra 83 pacientes, lo que representó más del 50% del universo en atención médica.
Criterio de inclusión
Todos los pacientes con serología de VIH y estudio de Western Blot positivos que asistieron a la consulta de Nefrología - Infectología y dieron su consentimiento para participar.
Criterio de exclusión
Embarazadas, diabéticos, hipertensos, nefrópatas, pacientes involucrados en otras investigaciones desarrolladas en la institución y aquellos que no dieron su consentimiento.
Consideraciones éticas
Se realizó la investigación sobre la base de los principios de la ética médica e investigación en humanos. Se tomaron en cuenta las normas éticas institucionales y regionales de la medicina moderna ("Declaracion de Helsinki de la asociacion médica mundial. Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos," 2013).
El protocolo fue aprobado por la Comisión Científica Especializada del centro hospitalario y el Comité de Ética Médica, ambos del IPK. Las personas incluidas en el estudio emitieron su consentimiento; previa información de las características del proyecto; tanto de forma escrita como verbal.
Toda la información utilizada en el estudio ha sido únicamente con fines científicos. En todos los casos los pacientes resultaron beneficiados, pues los resultados de este trabajo mejorarán la calidad de la asistencia médica y permitirá adoptar medidas que influyan en la prevención de la ERC.
Se garantizó que las muestras que fueron analizadas en el período evaluado, se procesaron cumpliendo con los requisitos establecidos en la Regulación 3 -2009 Buenas Prácticas de Laboratorio Clínico, la norma cubana de calidad NC ISO: 15189 y las normas de bioseguridad para el manejo de muestras biológicas. Todo lo anterior en concordancia con el sistema de gestión de calidad implementado en el IPK.
Procedimientos
Los pacientes incluidos fueron pesados, tallados y se calculó el índice de masa corporal. Se indicaron las determinaciones de compuestos nitrogenados, las cuales se realizaron en un autoanalizador InLab 300 con el reactivo PAP CPM en el IPK. Estos datos fueron utilizados para el cálculo del IFGt (según la fórmula Cockcroft-Gault) (Webster et al., 2017) a partir del cual se estratificaron los pacientes en diferentes grado I, II, III, IV, V, VI (Swanepoel et al., 2018). Posteriormente, se solicitó una muestra de orina espontanea para la determinación de excreción de proteínas y se indicó orina de 8 horas para realizar al día siguiente el conteo de Addis por el método tradicional. La excreción de proteína se realizó previa comprobación con ácido sulfosalicílico al 20%. En los resultados positivos se calculó la proteinuria de 24 horas utilizando la relación proteína- creatinina (rpc). La concentración de proteína se determinó por el método de rojo pirogallol en un espectrofotómetro SpinLab. La creatinina para la determinación de esta relación se realizó por el método enzimático en un autoanalizador InLab 240 CPM. En los resultados negativos de proteinuria (se definió proteinuria como excreción de proteínas en orina > 0,3g/día) se realizó la determinación de la microalbuminuria (se definió microalbuminuria como excreción de proteínas en orina entre 0,03 y 0,3g/L) por método inmunoturbidimétrico en autoanalizador InLab 240 CPM en el laboratorio clínico del hospital Joaquín Albarrán. De las historias clínicas se obtuvieron los datos de las variables: TARVc actual definiéndose en sí o no, tiempo de TARVc que se definió según la escala 0 a 5, 6 a 10, 11 a 15, 16 y más según los años cumplidos desde que inicio la TARVc. Para evaluar la adherencia a la TARVc se realizó una encuesta de cuatro preguntas simples y la misma se definió como buena, mala y regular según la puntuación alcanzada (Aragonés et al., 2011). De acuerdo con la presencia dentro de la combinación de uno de los medicamentos que han sido descritos como productores de daño renal, tal es el caso de Tenofovir, Lopinavir/ ritonavir, Atazanavir/ ritonavir el tipo de TARVc se definió como posible productora o no de daño renal. De la entrevista con el paciente se obtuvieron los datos generales como sexo y edad para la cual se establecieron los intervalos de 18 a 34, 35 a 49, 50 a 64, 65 y más según años cumplidos.
Procesamiento de datos
Los datos fueron analizados con el programa estadístico SPSS versión21 y GraphPadPrism. Se mostraron en tablas de frecuencia las variables cualitativas. Además, se calcularon las medias para las variables cuantitativas y el Odds ratio (OR) o razón de probabilidades con un intervalo de confianza de 95%.
Resultados
En las características demográficas de la población se observó que el 83,14% eran del sexo masculino y el 16,86% del femenino; el 33,73% presentaba edades comprendidas entre 35 a 49 años, seguido por el grupo de 50 a 64 años (28, 92%). (Tabla 1).
Tabla 1 Distribución de la población VIH estudiada según las variables edad y sexo. IPK. Abril-septiembre 2019.
Fuente: Entrevista con el paciente y datos de las variables en las Historias clínicas.
Leyenda: N-número de pacientes, % porciento
En la Figura 1 se indica que el 65,05 % de los pacientes estuvieron expulsando proteínas por la orina, de estos el 37,34% con proteinuria; con un rango que osciló entre 0,11 y 1 g/ día; ninguno en rango nefrótico y el 27,71% con microalbuminuria; que osciló en un rango de 33 a 305 mg/L; con solo negativo el 34,93 %. En el caso de la proteinuria el 19,27 % de los pacientes presentaban una TARVc relacionada con daño renal, mientras que este aspecto se identificó en el 13,25% de los que presentaban microalbuminuria. El 14,45% tenían TARVc relacionada con daño renal y no se encontraban expulsando proteína por la orina. Con el fin de conocer si existe riesgo de presentar daño renal en los pacientes producto de la TARVc se aplicó OR (1,25; IC: 0,5103 a 3,073), resultando no significativo (p=0,65). Al realizar el OR se consideró que 69 de los 83 pacientes presentaban buena adherencia a la TARVc (Figura 2).
Fuente: Registro de Laboratorio Clínico Hospital Joaquín Albarrán.Fig. 1 Influencia de la TARVc relacionada con daño renal (Tenofovir, Lopinavir, Ritonavir, Atazanavir) en la excreción de proteínas en los pacientes VIH estudiados. IPK. abril- septiembre 2019
Fuente: Encuesta realizada y registros del laboratorio clínico del Hospital Clínico Quirúrgico Joaquín Albarrán.Fig. 2 Relación de adherencia al tratamiento antirretroviral y excreción de proteínas en pacientes VIH estudiados. Abril - Septiembre 2019
Aunque para la correcta recolección del conteo de Addis fueron dadas las instrucciones, solo se procesaron 44 muestras, debido a que el resto de los pacientes no colectaron la orina de forma adecuada. De los conteos de Addis procesados, 34 resultaron ser positivos lo que representa el 77,30%. La presencia de leucocituria y leucocituria con hematuria se observó en similar por ciento (44,11%) (Tabla 2). En contraste con las alteraciones observadas en las variables descritas, las medias de los compuestos nitrogenados se encontraron dentro de los intervalos de referencia, urea 6,71 mmol/L, creatinina 73,05 μmol/L y uratos 307,20 μmol/L (Tabla 2).
Tabla 2 Determinaciones de los conteos de Addis y concentraciones de los compuestos nitrogenados en los pacientes VIH estudiados. IPK. abril- septiembre de 2019
% de pacientes, IPK: Instituto Pedro Kourí *Se realizaron 44 conteos de Addis (53,01%)
Leyenda: IR: Intervalo de referencia, M: Masculino, F: Femenino, DE: Desviación estándar
Fuente: Historia clínica y laboratorio clínico del Hospital Clínico Quirúrgico Joaquín Albarrán.
Como se evidencia en la Figura 3 el 72,60% de los pacientes se encontraban estratificados entre el grado I -II y dentro de estos el 52,40% estaban en el grado I lo que representa IFGt normal. Solo 7 pacientes (8,30%) de la población estudiada tenían ERC (grado III) y 17,90% estaban hiperfiltrando (grado VI) lo que no constituye expresión de daño renal, pero si alerta sobre posibilidad futura de enfermedad renal. Ninguno se encontró en los grados IV-V que son etapas previas y de tratamiento sustitutivo de la función renal.
Fuente: Historias clínicasFig. 3: Estratificación de la población VIH estudiada según los grados de enfermedad renal crónica a partir del IFGt. IPK. Abril- Septiembre 2019.
Existe una correlación directa significativa (p<0,05) entre la edad y la creatinina, el tiempo de TARVc y la edad, y entre Addis y hematíes en Addis y correlación indirecta entre la creatinina y el IFGt (Tabla 3).
Tabla 3 Coeficientes de correlación entre las variables realizadas en los pacientes del estudio. IPK. abril- septiembre 2019.
IPK: Instituto Pedro Kourí, tTAR: tiempo de tratamiento antirretroviral, exc. pr: excreción de proteína, uAlb: Microalbuminuria, Prot: proteinuria, H Ad: hematíes en conteo de Addis, C Ad: cilindros en conteo de Addis, IFGt: índice de filtrado glomerular teórico, Cre: creatinina, L Ad: leucocitos en conteo de Addis.
*Correlación significativa p<0,05
Discusión
La infección por VIH continúa en expansión. Desde el comienzo de la epidemia 75,7 millones de personas han contraído la infección por VIH, falleciendo un promedio de 32,7 millones de personas a causa de enfermedades relacionadas con el sida (UNAIDS, 2020; WHO, 2020). Al cierre del 2019, 38 millones de personas vivían con VIH en el mundo y se produjeron 1,7 millones de nuevas infecciones. Su distribución geográfica es variable: África oriental y meridional es la zona más afectada, mientras que la prevalencia es baja en Europa Oriental y Asia Central, El Caribe, Oriente Medio y África Septentrional. La prevalencia por sexo varía según la distribución geográfica, aunque en la actualidad se observa un incremento de las infecciones en el sexo femenino. Cada semana, alrededor de 7.000 mujeres jóvenes con edades entre 15 y 24 años contraen la infección por el VIH (UNAIDS, 2020; WHO, 2020). Sin embargo, en Cuba la epidemia continúa siendo predominantemente masculina (UNAIDS, 2020).
Las características demográficas de los pacientes incorporados al estudio se corresponden con otros estudios realizados en Cuba, como el realizado en pacientes VIH/sida sin TARVc, donde se evidenció que el 82,3 % de la población estudiada pertenecían al sexo masculino (Reyes, 2010). Igualmente se reporta predominio del sexo masculino e influencia del subtipo viral en la evolución de pacientes VIH (Fonseca, 2005). Otros estudios internacionales reportan de manera similar predominio del sexo masculino (Linares et al., 2017; Sánchez et al., 2016).
Con respecto a la edad se plantea que en algunos países se observa un incremento de la misma al momento del diagnóstico en relación con décadas anteriores. A esto debe añadirse el aumento de las expectativas de vida de estos pacientes gracias a la introducción de la TARVc (Lagathu et al., 2017), por lo que cada vez la población con VIH será más envejecida. En la bibliografía revisada las edades medias se encuentran entre los 34 y 48 años (Gagneux-Brunon et al., 2017; Juega-Mariño et al., 2017; Mtisi et al., 2019; Sury & Perazella, 2019; Yao et al., 2017). El daño renal definido como la presencia de albuminuria, proteinuria, glicosuria sin hiperglicemia, hematuria y/o hipofosfatemia es un problema emergente en los pacientes infectados con VIH (Bonjoch et al., 2016). La excreción de proteínas por el riñón puede ser un hecho transitorio o benigno, el inicio del empeoramiento de la función renal en patologías ya conocidas, con la presencia de enfermedad sistémica o cuando se expulsa en pequeñas cuantías, constituye un elemento predictor de daño del endotelio vascular a todos los niveles. Por su tamaño la albúmina es la primera proteína excretada, lo que constituye la microalbuminuria, lo cual puede trascender en una ERC donde ya queda establecida la proteinuria (Pallet et al., 2019). Por tanto, en el estudio del funcionamiento renal, la presencia de proteína siempre debe ser examinada partiendo de la búsqueda de proteinuria a la microalbuminuria si la primera fuera negativa o por indicación facultativa.
La presencia de proteinuria en los pacientes VIH ha sido descrita por varios autores, la misma es una muestra de daño renal por dos causas fundamentales (Liu & Lv, 2019; Reghine et al., 2020):
En esta investigación todos los pacientes con excreción de proteína presentaron proteinuria inferior a 1g/día. Los niveles de proteinuria menores de 1.5 g/día suelen ser de origen tubular y se relacionan frecuentemente con medicamentos que son causa potencial de nefritis intersticial. En este estudio se demostró a través de la razón de probabilidades, que la acción de la TARVc; a la cual presentaban la mayoría de los pacientes buena adherencia; no estaba relacionada con la excreción de proteínas. Por otro lado, no se puede relacionar la proteinuria encontrada con la NAVIH ya que ninguna estuvo en rango nefrótico. Se podría considerar que lo observado entonces en una proteinuria aislada, pero para poder confirmar esto se debe seguir en el tiempo al paciente y en este caso se realizó un estudio de corte transversal. En los conteos de Addis que fueron entregados al siguiente día no se encontró proteínas en la orina por encima del valor normal (< 0.07 mg/min).
Teniendo en cuenta los resultados encontrados y al no presentar los pacientes otras causas de proteinuria como es el caso de la hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares y enfermedades renales conocidas, habría que considerar otras causas como es el aumento del estrés oxidativo (EO). En los pacientes VIH existe un aumento del EO por la presencia del propio virus, como se ha evidenciado en investigaciones in vitro e in vivo. El VIH induce la generación de sustancias de carácter oxidante, produciéndose daño oxidativo a las diferentes biomoléculas, pudiendo activar sistemas proteolíticos que degradan incluso proteínas recién sintetizadas (Akunueze et al., 2018; Gravier et al., 2017; Nisha et al., 2017) lo que podría explicar un aumento en la filtración y por tanto el aumento en la excreción.
Por otra parte, en un estudio de cohorte realizado en el 2013 por Ryom L y colaboradores se constató que en un período de seguimiento de 4,5 años la exposición acumulativa a tenofovir o a atazanavir / ritonavir fueron factores asociados a un mayor riesgo de experimentar disfunción renal. En el caso de lopinavir/ritonavir, la exposición acumulativa a dichos fármacos se relacionó tanto con el desarrollo de disfunción renal como con el de ERC (Hamzah et al., 2019).
En este estudio no se obtuvo relación estadísticamente significativa entre el tiempo de tratamiento antirretroviral y la excreción de proteína (p>0,05).
La presencia de elementos formes en la orina pudiera corresponder con la actividad sexual que es practicada por el grupo de estudio, ya que la mayoría de los pacientes incorporados a este trabajo son hombres que practican sexo con otros hombres. Es común encontrar en este grupo infecciones del tractus urinario que mostrará alteraciones en el sedimento urinario, situación que puede perpetuarse por la persistencia de igual conducta sexual donde las barreras fisiológicas, que impiden la introducción del germen y su persistencia, son expuestas constantemente. Además, existe la inmunosupresión mediada por el VIH, aunque estos pacientes de consulta externa por lo general mantienen conteo de linfocitos T CD4+ en niveles de inmunocompetencia. Otro factor es la posibilidad de otras infecciones de trasmisión sexual por ser un grupo de riesgo por la conducta sexual referida. Con respecto a la hematuria ninguna impresionaba ser de origen glomerular ya que solo se encontraron hematíes cremados.
En cuanto a la estratificación fueron encontrados resultados similares en el estudio realizado en el año 2010 con pacientes diagnosticados con VIH sin TARVc donde la mayoría se estratificaron en los grupos I-II (33,7%) sin encontrarse pacientes en el grupo IV- V similar a lo encontrado en el presente trabajo (Reyes Pérez, 2010).
Es de destacar que la creatinina y los uratos se indican de manera habitual en el chequeo de pacientes con VIH y los mismos no muestran alteraciones en los pacientes estudiados a pesar de la presencia de proteínas en la orina, por lo que estos serían de mayor valor si fueran acompañados de la determinación del IFGt y excreción de proteína en la orina.
Similar a los resultados de este trabajo fueron los encontrados en un estudio realizado en el año 2002, donde fueron estudiados 45 pacientes con diagnóstico de VIH, asintomáticos, sin TARVc con el objetivo de analizar la influencia de la infección por VIH sobre indicadores bioquímicos del estado nutricional del individuo, encontrándose en el mismo que no hubo variaciones significativas en las concentraciones de los compuestos nitrogenados (Khor et al., 2018).
Es conocido que con el envejecimiento disminuye la función renal por pérdida progresiva del número de nefronas, por lo que es de esperar la correlación existente entre la edad, la creatinina y por consiguiente el IFGt.
La realización del estudio renal básico ayudaría a detectar de manera temprana las alteraciones del funcionamiento de este sistema, para recomendar acciones en el sentido de prevenir y disminuir la incidencia de ERC en este grupo poblacional.
En los antecedentes revisados sobre la temática no se han reportado estudios que evalúen los factores que pueden influir en el daño renal como se analizan en el presente estudio.
Aunque existen algunos estudios similares, se han realizado muy pocos en Cuba que incluyan a la población con VIH-sida que fue el objetivo de este estudio.
Como limitaciones se puede considerar que no se incluyeron pacientes con todas las combinaciones de TARVc existentes en el país, aunque están representadas las más utilizadas en el momento en el que se realizó el estudio. En otro sentido debido a la colecta inadecuada de la orina para realizar el conteo de Addis, no se pudieron analizar todas las muestras previstas en el estudio, lo que pudiera influir en los resultados del mismo.
Hubiera sido interesante haber realizado un estudio longitudinal que permitiera conocer la evolución del daño renal en los pacientes.
Además, se sugiere como factor que pudiera influir en el daño renal, el estrés oxidativo, que no pudo ser evaluado en el presente estudio.
Conclusiones
Se constató alteración en la función renal de los pacientes VIH/sida fundamentalmente por excreción aumentada de proteínas, no relacionada con la TARVc. Se sugiere la necesidad del monitoreo de la función renal en el seguimiento de este tipo de pacientes conjuntamente con la determinación de otros indicadores no evaluados para analizar su posible influencia en el daño renal y orientar la atención a este tipo de pacientes.
