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INTRODUCCIÓN
Con el hallazgo de la penicilina comenzó la llamada época dorada de los antibióticos, en la cual se desarrollaron muchas alternativas terapéuticas frente a diferentes infecciones, que salvaron millones de vidas. (Davies & Behroozian, 2020). Sin embargo, a lo largo de los años se realizó un abuso y mal uso de los antibióticos, tanto en el ámbito humano como veterinario y agroalimentario. Esto provocó una presión selectiva sobre las bacterias que acabó en una resistencia a los antibióticos (RAM) intrínseca. Además, la aparición de nuevos mecanismos de resistencias, tanto por adaptación metabólica al fármaco como por apariciones de nuevas mutaciones, provoca que los antibióticos que antes eran utilizados en el tratamiento de infecciones muchas veces ya no posean eficacia contra el patógeno causante, haciendo cada vez más difícil tratar enfermedades infecciosas comunes (Waglechner & Wright, 2017).
Se sabe que las bacterias resistentes son la causa de alrededor de 700000 muertes al año, es por ello la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha decretado la RAM como un problema de salud público global y ha clasificado a algunos patógenos de prioridad crítica, como son enterobacterias productoras de carbapenemasas, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) y Enterococcus faecium (E. faecium) resistentes a Vancomicina (Escolà et al, 2020). Desde el año 2015 la OMS en colaboración con las Naciones Unidas (Naciones Unidas, 2022) publicó un plan de acción mundial sobre la RAM que incluía crear conciencia sobre el problema, promover el uso adecuado de los antibióticos en personas y animales y asegurar una inversión para hacer frente a este fenómeno y poder realizar estudios que permitan la incorporación de nuevos antimicrobianos que permitan el tratamiento de estas infecciones causadas por bacterias resistentes (OMS, 2016).
El objetivo del presente trabajo es realizar una revisión documental sobre nuevos antimicrobianos que han sido incorporados en los últimos años al tratamiento de enfermedades infecciosas, así como de aquellos que poseen el potencial de ser una alternativa terapéutica.
METODOLOGÍA
Se realizó la búsqueda de la información científica relacionada con el tema, se emplearon instrumentos de la infotecnología:
Buscadores
Google académico https://scholar.google.com
PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
MDPI https://www.mdpi.com/offices/spain
Para llevar a cabo la revisión bibliográfica realizada en este trabajo se consultaron un total de 37 artículos, todos enmarcados en los últimos 8 años, de ellos 28 para un 75,7% se corresponde a los últimos 5 años.
Se realizó un análisis a partir de la información disponible y documentada relacionada con los nuevos antibióticos, péptidos antimicrobianos, bacteriófagos, nanomateriales y metales, antimicrobianos derivados de plantas, así como otros avances relacionados con el tema.
RESULTADOS
Nuevos antibióticos
Ceftolozano-tazobactam (C/T) y Ceftazidima-avibactam (CZ/A) son dos nuevas cefalosporinas combinadas, aprobadas en el año 2014 en Estados Unidos de América y en el año 2015 y 2016, respectivamente, en la Unión Europea, para el tratamiento de bacilos gram-negativos (BGN), de manera específica en infecciones provocadas por Enterobacteriales y Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) (Martínez et al, 2020). Ambas actúan uniéndose a las proteínas de unión a la penicilina (PBPs) inhibiendo la síntesis del peptidoglicano de la pared celular lo que ocasiona así la muerte celular. Son empleados para tratar infecciones urinarias complicadas, aunque CZ/A se utiliza también para tratar infecciones intraabdominales y neumonías nosocomiales y C/T para tratar infecciones de piel y partes blandas (IPPB) con una dosis de 1g de Ceftolozano y 500mg de Tezobactam en intervalos de 8 horas tanto para IPPB como para infecciones del tracto urinario. Mientras que la dosis para CZ/A es de 2g/500mg cada 8 horas. Ambos antibióticos poseen una farmacocinética lineal y se eliminan por vía renal. En el caso de C/T no se acumula luego de administrar varias dosis, mientras que CZ/A posee una semivida de 2 horas (Escolà et al, 2020).
La Ceftarolina es una cefalosporina que actúa uniéndose a las PBPs, de manera específica a la PBP2a, impidiendo así la síntesis de la pared celular bacteriana (Gil & Gómez, 2020). Posee actividad frente a SARM y estafilococos coagulasa negativos y a Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) (Koulenti et al, 2019). La Ceftarolina es utilizada para tratar infecciones de piel y partes blandas (IPPB) (Obed et al, 2022), además de en otros casos de infección como bacteriemia o neumonía. Se administran 600mg cada 12 horas (Escolà et al, 2020).
Dalbavancina y Telavancina son dos antibióticos lipoglucopeptídicos, utilizados frente a bacterias gram-positivas. Estos antibióticos actúan sobre los residuos C-terminal d-alanil-d-alanina, precursores del peptidoglinacano que forma los enlaces cruzados de la pared celular bacteriana, interfiriendo así en la síntesis de esta (Das et al, 2017). Dalbavancina y Telavancina son derivados de la Teicoplanina y la Vancomicina respectivamente. Estos son muy útiles en el tratamiento de SARM, así como de Staphylococcus aureus sensible a meticilina (SASM) y con resistencia intermedia a Vancomicina. Se utiliza principalmente para tratar IPPB (Lampejo, 2020).
Tedizolid es una oxazolidinona con actividad contra bacterias gram positivas, incluyendo SARM y bacterias resistentes a linezolid, que se utiliza para el tratamiento de IPPB (Salavert, et al, 2021). Actúa inhibiendo la subunidad 50S del ribosoma, inhibiendo así la síntesis proteica. Este antibiótico es administrado cada 24 horas y la dosis es de 200mg. Una de las ventajas que posee es que, a pesar de ser eliminado por vía hepática no requiere ajustes de dosis en caso de insuficiencia (Zhanel et al, 2015).
Omadaciclina es una tetraciclina utilizada para el tratamiento de la neumonía bacteriana asociada a la comunidad e IPPB. Su mecanismo de acción se basa en la unión a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano afectando la síntesis proteica, lo que causa la muerte bacteriana (Tanaka et al, 2016). A diferencia de las Tetraciclinas convencionales Omadaciclina posee un sustituyente aminometil en el carbono 9 del anillo, esta sustitución amplía su actividad antimicrobiana y la convierte en una alternativa para tratar infecciones causadas por cepas que poseen los genes de resistencia a Tetraciclina, tetK o tetM (Zhanel et al, 2020). Posee actividad contra bacterias gram positivas como SARM y Streptococcus pneumoniae,Enterococcus resistente a Vancomicina y también contra bacterias gram negativas (Gallagher, 2019).
Delafloxacina es una fluoroquinolona que actúa inhibiendo las topoisomerasas II y IV (Scott, 2020). Tiene eficacia contra bacterias tanto gram negativas como gram positivas entre las que se incluye SARM, Enterococcus faecalis (E. faecalis) y Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) entre otras muchas especies. Este antibiótico es utilizado para tratar infecciones de la piel y algunos tipos de neumonías causada por bacterias en adultos (Bassetti et al, 2017).
Ceftobiprol es una cefalosporina de última generación que actúa inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana. Presenta actividad contra todos los estafilococos incluido SARM, así como también contra S. pneumoniae resistentes a penicilina, E. faecalis y Haemophilus influenzae (H. influenzae). Es utilizado en el tratamiento de neumonía asociada a la comunidad (NAC) y neumonía hospitalaria en una dosis de 500 mg intravenosos cada 8 horas (Giacobbe et al, 2019).
Lefamulina es un nuevo tipo de antibiótico utilizado para tratar la NAC provocadas por S. pneumoniae resistente a penicilina, SARM, Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae) resistente a macrólidos. Su mecanismo es novedoso y se basa en la alteración de la síntesis de proteínas ribosomales (Tang, Wang, Lai, 2020).
Alternativa terapéutica
Péptidos antimicrobianos
Los péptidos antimicrobianos (AMPs) son pequeñas proteínas, que contienen entre 12 y 60 aminoácidos y presentan una actividad frente a infecciones bacterianas, por hongos o víricas (Olascoaga et al, 2018); (Boparai & Sharma, 2020). Estos péptidos se obtienen a través de un proceso de síntesis, sin embargo, podemos conseguirlos de fuentes naturales como animales, plantas o microorganismos (Nainu et al, 2021). Su principal mecanismo de acción se basa en aprovechar sus residuos aminoacídicos cargados de manera positiva y la carga negativa que poseen las membranas celulares para crear fuerzas electroestáticas que les permitan formar poros en estas y provocar la lisis de dicho patógeno (Mahlapuu et al, 2016). Otros de los mecanismos implicados se basan en la capacidad de ciertos péptidos para atravesar la membrana, sin dañarla, e interactuar con otras estructuras como la pared celular, el DNA o el RNA (Olascoaga et al, 2018). Entre los AMPs más estudiados se encuentran unos péptidos ribosomales, sintetizados por las bacterias, conocidos como bacteriocinas. Estas bacteriocinas poseen la capacidad de neutralizar a diferentes patógenos de relevante importancia como pueden ser E. faecalis resistente a Vancomicina (ERV) y SARM, además se conoce que poseen beneficios para la microbiota del sistema gastrointestinal, lo que las convierte en importantes candidatas para la producción de probióticos utilizados en el ámbito alimentario (Jaumaux et al, 2020). A pesar de su gran potencial como candidatos a nuevos agentes terapéuticos, hasta la fecha solo unos pocos AMPs han sido aprobados para uso clínico. Diversos trabajos prueban las diferentes aplicaciones que podrían tener en el ámbito de la salud para tratar la dermatitis atópica, impétigo e infecciones locales (Nakatsuji et al, 2017), así como infecciones oculares (Boparai & Sharma, 2020).
Bacteriófagos
Los bacteriófagos son virus de ADN/ARN de hasta 498 pares de bases, que poseen la capacidad de infectar a las bacterias y Achaea, sin afectar de manera negativa ni a humanos ni a animales (Romero et al, 2019). Estos pueden clasificarse en dos grupos: líticos o lisogénicos, basándose en la forma en que infecten a la bacteria. Los fagos líticos son aquellos que necesitan entrar a la célula y utilizar la maquinaria bacteriana para producir su genoma viral. Mientras que los fagos lisogénicos son capaces de introducir su material genético en el huésped, de tal manera que al ocurrir la división celular este material será transmitido también a las nuevas células (Pragya et al, 2019). Los fagos son muy comunes y podemos llegar a encontrarlos en cualquier tipo de ambiente, ya sea el océano, suelos, hospitales, aguas residuales, animales e incluso en los seres humanos (Pragya et al, 2019). Diferentes estudios han sido llevados a cabo y se ha demostrado la eficacia de la fagoterapia frente a infecciones cutáneas, en el tratamiento de diarreas provocadas por Escherichia coli (E. coli (Reina & Reina, 2018) en infecciones urinarias provocadas por S. aureus, en infecciones peritoneales y en el tratamiento de la fibrosis quística (Lopardo, 2017). Entre las ventajas de la terapia con fagos se encuentran su especificidad, su alta seguridad, que son fáciles de administrar y su acción se limita al sitio donde se encuentra la infección, además de que son baratos y fáciles de conseguir. Aunque, también existen limitaciones como el reto que supone una estabilización de la preparación farmacéutica, la posible resistencia de las bacterias contra estos virus y algunos contratiempos que aparecen en la producción del genoma de los bacteriófagos (Pragya et al, 2019).
Nanomateriales y metales
En los últimos años, la comunidad científica ha sido atraída por la llamada terapia fototérmica para combatir patógenos. Esta terapia incluye unos nanomateriales denominados, por sus siglas en inglés, PAN, que son fototermalmente activos. Entre estos se encuentran tanto materiales orgánicos como inorgánicos constituidos por diversos metales, entre los que destaca el oro, óxidos metálicos como el óxido de hierro, carbonos, polímeros e incluso gases nobles (Kaur et al, 2021). El mecanismo de acción de estos PAN se basa en su capacidad de absorber la luz infrarroja en el espectro electromagnético, lo que conlleva a un aumento de la energía térmica que causa la ruptura de membranas celulares y la desnaturalización de las proteínas, además la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) inhiben la replicación del DNA. Existen un grupo de compuestos organometálicos denominados MOFs, los cuales son considerados los PAN antibacterianos más utilizados y eficaces. Los MOFs de cobre poseen actividad frente a S.aureus, las nanopartículas de plata (Ag) presentan actividad frente a Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Listeria monocytogenes y Staphylococcus aureus, entre otros. Los MOFs de Ag impregnados con óxido de titanio (TiO2) tiene actividad frente a E. coli, S. pyogenes, S. aureus y Acinetobacter baumannii (A. baumannii) (Polash et al, 2021).
Muchos de las nanopartículas utilizadas por su actividad antimicrobiana poseen además la capacidad de destruir agregaciones bacterianas conocidas como biopelicula. Cuando una comunidad bacteriana ha producido una biopelicula esta se encuentra protegida del medio exterior y el acceso de los antibióticos es más difícil, entre los nanomateriales que inhiben la formación de la biopelicula se encuentran los que están conformados por selenio (Se), así como el fluoruro de magnesio (MgF2) y fluoruro de yodo (YF2) en el caso de S. aureus y E.coli y óxidos de hierro supermagnéticos en el caso de E. coli, S. aureus, P. aeruginosa y E. faecalis (Hemeg, 2017).
Antimicrobianos derivados de plantas
Desde hace años se ha regresado a una época en que el estudio de las plantas como agentes medicinales era primordial y hoy en día, no son pocas las investigaciones que giran alrededor de las propiedades de los metabolitos de las plantas (Williams, 2021). Entre estos metabolitos estudiados se encuentran alcaloides, flavonoides, glicoalcaloides, lactonas, fenoles, saponinas, sesquiterpenos, taninos y terpenoides (Pragya et al, 2019). A partir, de la planta Rauwolfia vomitoria se aisló un alcaloide llamado reserpina que actúa inhibiendo las bombas de expulsión que poseen algunas bacterias como mecanismo de resistencia a antibióticos, además, con esta misma actividad también se ha aislado un tanino llamado galotanino de la planta Terminalia chebula (Shriram et al, 2018). Los extractos de Lawsonia inermis presentaron actividad contra E. coli, Salmonella typhimurium (S. typhimurium), Klebsiella spp., Shigella sonnei (S. sonnei), así como también contra las bacterias gram positivas B. subtilis, S. aureus, S. epidermidis. Además, extractos de diferentes plantas como Curcuma longa, Zingiber officinale y Tinospora cordifolia presentaron efecto antimicrobiano frente a S. aureus, P. aeruginosa y K. pneumoniae. Un alcaloide llamado Piperina aislado de Piper nigrum y Piper longum presenta actividad contra SARM cuando se administra de manera conjunta con Ciprofloxacina o Gentamicina (Khare, 2021).
Otros avances
Las bifosfocinas son moléculas sintéticas de disoxinucleótidos cuyo mecanismo de acción se basa en una rápida despolarización de la membrana bacteriana. Diferentes estudios han probado la eficacia contra P. aeruginosa cuando causa infecciones respiratorias e IPPB (Wong, DiTullio, Parkinson, 2015).
Los hidrogeles son una red tridimensional que funciona como barreras físicas en heridas que están expuestas a una posible infección. Poseen una gran capacidad de retener agua y una buena resistencia mecánica. Se conoce que los hidrogeles fototérmicos representan una buena opción antimicrobiana. Además, en algunas investigaciones se ha estudiado la posibilidad de que estos hidrogeles sean de iones líquidos. Estos son capaces de crear una interacción cation-anion con la pared celular bacteriana, lo que lo convierte en un buen antimicrobiano (Sheng, et al, 2022).
DISCUSIÓN
La sistematización realizada del tema evidencia que la resistencia a los antibióticos representa un problema a nivel mundial, lo que hace necesario la búsqueda de nuevos antimicrobianos que formen parte del arsenal de medicamentos usados para tratar infecciones provocadas por estas bacterias (Waglechner & Wright, 2017); (Davies & Behroozian, 2020).
La OMS refiere que los análisis anuales del 2021, mostraron que se reportaban 27 nuevos antibióticos en desarrollo clínico contra patógenos que se consideran prioritarios, señala la necesidad de hacer inversiones urgentes y concertadas en investigación y desarrollo de nuevos antimicrobianos, para acelerar y ampliar la oferta de antibióticos. Dentro de este grupo de nuevos antibióticos se encuentran los referenciados en este artículo, que tratan infecciones causadas por bacterias tanto grampositivas como gramnegativas (OMS, 2022).
En la actualidad el desarrollo de un nuevo antimicrobiano debe recorrer un largo camino hasta la aprobación, conlleva un alto coste y bajas tasas de éxito, se tardan entre 10 y 15 años en conseguir que un candidato a antibiótico pase de la fase preclínica a la clínica. La investigación de nuevos medicamentos tiene que estar encaminada desde la etapa de investigación y desarrollo a lograr que estos lleguen y beneficien a los pacientes (AEMPS, 2018). La necesidad de disponer de nuevos antibióticos por la creciente resistencia microbiana ante algunos de ellos, que limita su eficiencia, justifica incurrir en gastos tan elevados para la creación de nuevos antibióticos (OMS, 2022).
La resistencia microbiana ha llevado a la búsqueda de innovadoras alternativas para su contención, la OMS en el informe anual del 2021, señala que de los 77 antibacterianos en fase de desarrollo clínico, 45 son "tradicionales" y 32 son "no tradicionales"(OMS, 2022). La sistematización realizada del tema muestra alternativas terapéuticas que permite nuevas oportunidades para afrontar las infecciones por bacterias resistentes a los antimicrobianos desde diferentes ángulos.
Al evaluar los resultados obtenidos en cuanto a alternativas terapéuticas se puede plantear que se identificaron dentro de este grupo los péptidos, no sólo por sus características intrínsecas antimicrobianas, sino por las interacciones sinérgicas y antagónicas que presenta con otros mediadores inmunológicos son una buena opción (Guevara et al,2021).
Los bacteriófagos, nanomateriales y metales, antimicrobianos derivados de plantas también son nuevas alternativas. Existen otras opciones como las bifosfocinas (Wong, DiTullio, Parkinson, 2015), y los hidrogeles (Sheng et al, 2022), que están siendo parte de investigaciones que buscan solucionar esta crisis sanitaria a la que el mundo entero se está enfrentando y que conocemos como bacterias resistentes (Wong, DiTullio, Parkinson, 2015); (Pragya et al, 2019); (Sheng, et al, 2022); (Khare, 2021); (Nainu et al, 2021).
CONCLUSIONES
Se evidenció que existe un constante trabajo para promover el uso racional de los antibióticos. Existen nuevas alternativas que pueden ser utilizadas en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias resistentes a los antibióticos que podría formar parte, ahora o en el futuro, de un nuevo arsenal terapéutico.
