Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

Cáncer de cuello uterino: aspectos inmunológicos y genéticos de mayor relevancia

Lic. Grettell León Cruz1 y Dra. María Elena Faxas2

Resumen

Se hizo una revisión del tema sobre el cáncer de cervix, problema de salud no resuelto al nivel mundial. Se ha comprobado que, a pesar de existir varios programas de detección precoz , las cifras de incidencia y mortalidad continúan alarmando a la comunidad científica dado que, clínicamente, aún cuando la lesión es localizada, del 15 al 20 % de las pacientes presentan recurrencias. En la iniciación y progresión de este tipo de cáncer se asocian alteraciones genéticas, del sistema inmune y la presencia de microorganismos, como los virus, que traen como consecuencia el establecimiento del tumor. Se ha demostrado, mediante estudios epidemiológicos, que su principal factor de riesgo es la infección por el virus del papilomavirus humano (HPV). El comportamiento de los mecanismos efectores varía según el estadio y el tipo de HPV que infesta. En esta localización se ha reportado la existencia de un desbalance en el patrón de interleuquinas producidas por las células T donde se afecta el patrón Th1 (linfocitos T cooperadores) y se detectan niveles de interferón gamma (INF-g) disminuidos y un aumento de la interleuquina 10 (IL-10), que se corresponde con el patrón Th2. Estas alteraciones inducen trastornos en la secuencia de cambios necesarios para que la respuesta inmune, tanto humoral como celular, sea efectiva.

Palabras clave: Cáncer cervico-uterino, infección por papiloma virus, sistema inmune.

El cáncer de cervix persiste como un problema de salud no resuelto al nivel mundial. Después del cáncer de mama, es el más frecuente en el sexo femenino y ocupa el séptimo lugar entre todas las neoplasias malignas que afectan a ambos sexos, y se reporta la mayor incidencia en las mujeres con edades comprendidas entre los 40 y 50 años.1 Cada año son diagnosticados 437 000 casos nuevos al nivel mundial, y, aproximadamente, la mitad muere.2

La causa de la aparición del cáncer de cuello uterino ha sido objeto de estudio por más de 150 años. La etiología es aún desconocida, aunque se asocia a varios factores de riesgo. Se presenta con mayor frecuencia en mujeres que han comenzado la actividad sexual precozmente, con embarazos a temprana edad.1-5 La vida sexual activa incrementa la frecuencia de la enfermedad de forma importante, sobretodo en aquellas mujeres que la inician antes de los 12 años.5 La promiscuidad, sin ser sinónimo de cáncer de cérvix, parece ser el factor de riesgo de mayor importancia. Aunque numerosos factores han sido sugeridos para explicar la relación entre el riesgo de padecer la enfermedad y los diversos elementos asociados con las relaciones sexuales, la transmisión de agentes infecciosos (trichomonas,6 Gardnerella,7 Herpes virus tipo II [HSV-2],8 clamidia8) continúa como uno de los más importantes. Una de las hipótesis considera como principal agente causal a los carcinógenos presentes en el semen masculino, proteínas específicas que alteran las células epiteliales y subepiteliales e inducen transformación neoplásica.9

Otros factores asociados incluyen el número de embarazos,5,10 deficiencias de vitaminas A, E y C,11 ß-carotenos, inmunodeficiencias, el número de parejas sexuales1-5 y el hábito de fumar.12 También se ha discutido la mayor frecuencia de la aparición del carcinoma adenoescamoso de cérvix en pacientes que utilizan o han utilizado por largos períodos hormonas como anticonceptivos orales.13-15

Papel de los virus en el desarrollo del cáncer de cervix

Los virus oncogénicos desempeñan un papel etiológico de extrema importancia en varios de los tumores malignos que afectan al hombre.16 Los estudios moleculares han demostrado la relación entre las células intraepiteliales y escamosas de cérvix y numerosas infecciones inducidas por los virus Epstein Barr, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), herpes virus tipo II (VSH-2), citomegalovirus (VMC) y, particular y mayormente, por papiloma virus (HPV).17

En el 80-90 % de los casos diagnosticados con cáncer cérvico-uterino se ha identificado el ADN transcrito y los productos proteicos del HPV. En este virus han sido aislados, secuenciados y clonados al menos 100 tipos y, de ellos, 50 están asociados al tracto genital femenino.18 Este virus ha sido clasificado en cepas de "alto riesgo" y/o de "bajo riesgo," según el grado de transformación maligna que ocasiona en la célula infectada. Entre los más comunes, los que representan al grupo de bajo riesgo incluyen a los tipos 6 y 11 que usualmente causan verrugas benignas y que, ocasionalmente, se asocian a lesiones invasivas; mientras que los tipos HPV-16 y HPV-18, se corresponden con los de "alto riesgo" por su gran potencial carcinogénico. El HPV-16 es el tipo que aparece, fundamentalmente, en los tumores invasivos y en los de alto grado de malignidad; el HPV-18 se relaciona con el carcinoma pobremente diferenciado y con un mayor compromiso de los ganglios linfáticos, lo cual puede variar en dependencia de la localización geográfica. Los tumores HPV-18+ progresan más rápidamente que los relacionados al HPV-16. Tanto el HPV-18 como el HPV-16 pueden encontrarse como viriones, integrados en el ADN celular o de forma episomal.1,18,19

Una lesión en cualquier punto del espectro de progresión maligna puede ser invasiva y los estudios histológicos son muy limitados para predecir el riesgo de progresión maligna. Sin embargo, el papel de la infección por HPV y la interacción con las células del Sistema Inmune (SI) parece tener consecuencias importantes en el curso de la enfermedad.20

Respuesta inmune

La respuesta inmune está considerada como un mecanismo efector en la resistencia a los tumores y está relacionada desde la fase de iniciación hasta el crecimiento y progresión de éstos.21 Importantes evidencias sugieren que el sistema participa en la eliminación de las células malignas que aparecen en el huésped, probablemente, como resultado de mutaciones espontáneas, exposición a carcinógenos del medio ambiente y activación viral. Además, tiene una crucial implicación en la progresión de tumores ya establecidos, son más agresivos, generalmente, en aquellos pacientes que sufren inmunodepresión.22 Numerosos reportes establecen que en la respuesta del huésped a la infección intervienen tanto los componentes celulares como humorales del sistema inmune.23

Respuesta inmune celular

La respuesta inmune celular local detectada en estas lesiones se caracteriza por un moderado infiltrado y una invertida y disminuida relación Th/Tc (CD4/CD8), con capacidad de proliferación dismunuida.24,25 Actualmente se ha detectado un desbalance en el patrón de interleuquinas Th1/Th2, dado por un aumento en las interleuquinas (IL) tipo II (IL-4,IL-5,IL-6, IL-10, supresoras de la respuesta inmune celular) y una concomitante reducción en las interleuquinas tipo I (IL-2, INF-g) en muestras HPV+26. Diversos estudios muestran un incremento en la concentración de IL-10 y una disminución del IFN-g, tanto al nivel transcripcional como proteíco.27 Estas alteraciones traen como consecuencia una pérdida del control sobre determinados genes del HPV 16 y HPV 18 y una desregulación en los mecanismos de presentación antigénica, la expresión de los antígenos leucocitarios humanos (HLA) se muestra reducida o ausente.26-28 En esta entidad existe una ausencia parcial o total de células de Langerhans, consideradas como las presentadoras de antígenos fundamentales en la respuesta inmune contra el tumor.29

El infiltrado inflamatorio tumoral relacionado con el carcinoma cervical está formado por linfocitos, macrófagos y eosinófilos, estos últimos ocupan el 40 % del infiltrado. Ciertas interleuquinas como la IL5, e indirectamente la IL4, tienen efecto en la quimiotaxis de los eosinófilos. Además de la producción de interleuquinas por las células tumorales, los linfocitos T y los macrófagos producen estas interleuquinas lo que induce a pensar que el infiltrado de eosinófilos refleja una respuesta Th2.30,31

El IFN-g y la IL-2, propios del patrón Th1, son esenciales en la respuesta antitumoral. La IL-2 es el elemento fundamental en la cascada de interleuquinas liberadas durante la respuesta inmune. Aunque muchos linfocitos la producen, son los Th las células productoras por excelencia, en este sentido, la reducción de las células CD4 es significativo, de lo cual resulta una disminución de la respuesta citotóxica.32

El reconocimiento antigénico de las células con capacidad citotóxica está mediado por receptores. En los linfocitos T este receptor recibe el nombre de "TCR", el cual está formado por un heterodímero de cadenas ab/dg y por 4 cadenas (e, d, g, e ), que en su conjunto son reconocidos como "CD3". Estos receptores se encuentran asociados, a su vez, con 2 cadenas "zetas ", que son las responsables de la transmisión de las señales de activación al interior de la célula. Estas cadenas zetas también se encuentran presentes en el receptor para antígenos de las células asesinas naturales (NK).33

Recientes estudios moleculares han evidenciado una disminuida expresión del dímero formado por la cadena zeta, tanto de linfocitos T como células NK, lo que contribuye a la ineficiencia de los mecanismos efectores del infiltado linfocitario presente en las lesiones de esta localización. Estos procesos son regulados por factores locales derivados de las células tumorales. Al existir un desbalance de interleuquinas en el microambiente de estas lesiones, pueden detectarse ciertas afectaciones al nivel transcripcional.34 El infiltrado linfocitario presente en las lesiones de cuello uterino refleja una respuesta inmune ineficiente.

Aunque se acepta generalmente que los linfocitos T desempeñan una función principal en la inmunidad específica contra el tumor, existen evidencias que las células asesinas naturales (NK) proporcionan una resistencia temprana contra las infecciones virales, el crecimiento de tumores y de metástasis.35 Los estudios en pacientes con cáncer de cérvix muestran que las funciones NK están deterioradas en todos los estadios y que, una vez infectadas las células por el HPV, se vuelven resistentes a la lisis por las NK.36

Respuesta inmune humoral

En cuanto a la respuesta humoral, ha sido encontrada variabilidad en los títulos de anticuerpos, independientemente de los altos valores de inmunocomplejos circulantes, sobre todo en aquellas pacientes en estadios más avanzados. En estadios tempranos de la enfermedad, se muestran altos niveles de IgG contra las proteínas oncogénicas E6 y E7 del HPV, como resultado de mayor estimulación antigénica, con una relación IgG1/IgG2 disminuida, reflejo del desbalance Th1/Th2.37 En los tumores avanzados, los títulos más elevados son los de IgA e IgM, que disminuyen proporcionalmente mientras avanza la enfermedad, quizás por el deterioro del SI.38,39

Alteraciones genéticas

La acumulación de alteraciones genéticas, incluyendo inactivación de genes supresores de tumores y activación de oncogenes y cambios en los mecanismos de apoptosis y adhesión celular, contribuyen a la base molecular para la progresión en multipasos del cáncer.40

En la patogénesis del cáncer del cuello uterino, la infección por HPV de alto riesgo condiciona la pérdida de las funciones de algunas vías de regulación celular. Las oncoproteínas HPV-E6 y HPV-E7 forman complejos e inactivan funcionalmente a las proteínas p53 (encargada de la reparación del ADN y la inducción de apoptosis cuando fallan los mecanismos de reparación) y Rb (proteína supresora de tumor), respectivamente. Como consecuencia, y al igual que en otras malignidades no asociadas a la infección por HPV, las señales de transducción reguladas por estas proteínas son afectadas lo que contribuye a la inestabilidad genómica.19,41

El factor de crecimiento endotelial (VEGF) reconocido como uno de los inductores más importantes en la angiogénesis, en muestras HPV-16+ está regulado negativamente por los oncogenes ras, EGF-R, Rb, B2/Her2, c-myc y v-src, los cuales se muestran sobreexpresados en esta patología, lo que es asociado, en estadios tempranos, con mal pronóstico y alto riesgo de metástasis.42

Se detectan otras alteraciones no relacionadas con la infección por HPV también. El gen bcl-1 es capaz de unir a Rb, sobreexpresarse y amplificarse activado por el CSF-1R. Igualmente ocurre con el gen bcl-2 (protege contra la apoptosis y diferenciación), cuya sobreexpresión conduce al bloqueo de la apoptosis lo que podría explicar la persistencia de la lesión y la inevitable evolución a carcinoma invasivo.41 Ademas, se ha detectado aumento en la síntesis y actividad de proteasas capaces de degradar la matrix extracelular y, por tanto, aumentar la invasión.43

Si bien el diagnóstico de certeza de un tumor depende del estudio anatomo-patológico, el conocimiento e identificación de los cambios genéticos e inmunológicos como indicadores biológicos enriquecen y precisan el diagnóstico individual, estos resultados son complementarios a los convencionalmente ya establecidos. La correlación de estas alteraciones específicas con el curso clínico definen el pronóstico con mayor precisión y permiten añadir a los tratamientos habituales nuevos adjuvantes que optimizan la terapéutica convencional.

Summary

A review was made on the topic of cervix uteri cancer, a health problem that has not been solved in the world yet. It has been proved that despite the existance of various programs for early detection, the figures of incidence and mortality are still alarming the scientific community from the clinical point of view, since even when the lesion is located, between 15 and 20 % of the patients present recurrences. At the beginning and during the progression of this type of cancer, genetic alterations, alterations of the immune system, and the presence of microorganisms, such as viruses, that bring about the establisment of the tumor, are associated. It has been demonstrated that by epidemiological studies that its main risk factor is the infection caused by the human papilomavirus (HPV). The behavior of the effector mechanisms varies according to the stage and type of the infecting HPV. In this localization, it has been reported the existance of a disbalance in the pattern of interleukins produced by T cells, where the Th1 pattern ( cooperative T-lymphocites) is affected, and reduced levels of interpheron gamma (INF-g) are detected, as well as an increase ofthe interleuking 10 (IL-10) that corresponds with Th2 pattern. These alterations induce disorders in the sequence of changes necessary for the humoral and cellular immune response to be effective.

Key words: Cervical cancer, Papiloma virus infection, immune system.

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Recibido: 13 de marzo de 2003. Aprobado: 17 de noviembre de 2003.
Lic. Grettell León Cruz. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, Calle 29 y F, El Vedado, Ciudad de La Ha bana, Cuba.

1 Licenciada en Bioqúimica.
2 Doctora en Ciencias Médicas.