Revisión

Hospital Ginecoobstétrico “Ramón González Coro”

Rol de las citoquinas en la patogenia de la preeclampsia-eclampsia

Dr. Sergio Carballo Casas,1  Dr. Davide Casagrandi Casanova2  y  Dr. César Sánchez Jaramillo3

Resumen

La preeclampsia-eclampsia (PEE) es un síndrome de carácter sistémico caracterizado  por la presencia de hipertensión durante la gestación asociado a otros signos; constituye  una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materna y perinatal. Aunque el conocimiento de su patogenia es aún incompleto, las citoquinas parecen desempeñar  un rol importante en las alteraciones patogénicas del síndrome. Se realizó una revisión documental de artículos presentes en bases de datos bibliográficas  que caracterizaran diferentes aspectos de las citoquinas y su relación con los eventos patogénicos presentes en la  PEE.  Se concluye que las citoquinas están involucradas en la patogenia de la enfermedad en diferentes momentos: regulando el desarrollo del trofoblasto y contribuyendo a la disfunción endotelial característica de la PEE

Palabras clave: Preeclampsia,  citoquinas,  patogenia.

La preeclampsia-eclampsia (PEE) es un síndrome de carácter sistémico caracterizado  por la presencia de numerosos síntomas y signos maternos y fetales, entre los que se destacan la hipertensión arterial (HTA) y la proteinuria. Por lo general, es reconocida clínicamente en el tercer trimestre de la gestación, a pesar de que las alteraciones patogénicas están presentes desde etapas tempranas de la gestación y son locales a nivel de la placenta.1 Sigue siendo uno de los   principales problemas que enfrenta la perinatología contemporánea, tanto en los países desarrollados como en los subdesarrollados.2-10 En los países desarrollados se considera la principal causa de prematuridad. 4,8 Voss y otros 10 señalan a la entidad como la principal causa de mortalidad y morbilidad materna y fetal y como responsable  del 25 % de los recién nacidos (RN) con peso inferior a 1 500 g.  Su patogenia es compleja y constituye  un enigma que históricamente ha preocupado y ocupado a clínicos e investigadores y que ha motivado incontables estudios para intentar develarlo, de ellos se han originado numerosas hipótesis sin que hasta la fecha alguna de ellas haya podido  esclarecer plenamente la génesis de tan complejo trastorno, por lo que las causas permanecen desconocidas.5,11-20 Esta es una de las razones principales para que la incidencia haya tenido pocas variaciones y que las estrategias de prevención hayan resultado infructuosas. A pesar de ello en los últimos años, y como fruto de estos esfuerzos investigativos, se han demostrado un número de alteraciones que parecen estar presentes entre las pacientes con la afección. Entre ellos se encuentra la pérdida de inmunotolerancia que caracteriza al embarazo no complicado con PEE, deficiente migración trofoblástica, isquemia útero-placentaria secundaria a la migración inadecuada del trofoblasto, incremento del estrés oxidativo y disfunción endotelial sistémica.21-23 Es interesante que en la aparición de todas estas alteraciones tienen un papel protagónico las citoquinas, por esa razón en los últimos años se ha publicado mucha información relacionada con este tema,24-34 y nosotros  nos propusimos  hacer una revisión de las principales características de estas sustancias y como las mismas se involucran  en la patogenia de la PEE.

Metodología

Se realizó una revisión documental de artículos y libros publicados sobre la temática. Para la obtención de los artículos se consultaron las bases de datos bibliográficas “Pubmed”, “SCielo” y “Cochrane”. Para localizar los artículos se hizo la búsqueda empleando los términos “preeclampsia”, “citoquinas”, “cytokines”, “patogenia”, “pathogenesis”; mediante los operadores pertinentes.

Desarrollo

Reciben el nombre de citoquinas un grupo de glicoproteínas que actúan de modo no enzimático, liberadas por muchas células, principalmente linfocitos y macrófagos y que regulan la función de otros grupos celulares. En dependencia del grupo celular que las origina o sobre las que actúan, reciben las siguientes denominaciones: monocinas, si se derivan de monocitos; linfocinas, si se derivan de los linfocitos; interleucinas; si ejercen sus acciones sobre los leucocitos; e interferones, si tienen efectos antivirales.

Entre las principales propiedades atribuidas a las citoquinas se encuentran:

• Se producen durante las respuestas inmunitarias e inflamatorias y tienen funciones importantes en la hematopoyesis.
• Su secreción está fuertemente regulada y tiene un carácter transitorio.
• Son pleiotrópicas, pues tienen múltiples funciones biológicas.
• Son heterogéneas, ya que la mayor parte de ellas comparte poca homología estructural o de aminoácidos.
• Tienen peso molecular intermedio (10-60 kDa).
• Son multifuncionales: una misma citoquina puede dar lugar a acciones reguladoras positivas y negativas.
• Actúan de manera autocrina y paracrina más que endocrina.
• Son potentes en extremo en concentraciones bajas y entran en interacción con receptores de alta afinidad que son específicos para cada citoquina.
• Su fijación a receptores originando transducción de señales a las cuales siguen cambios en la expresión génica, cambios en la proliferación celular y conducta celular alterada o ambas.
• Entre sus principales efectos biológicos se encuentran los siguientes: producir  alteraciones estructurales y funcionales del endotelio, desencadenar la agregación y cebado de neutrófilos, favorecer la liberación de radicales libres de oxigeno y aumentar la síntesis de ácidos grasos y la masa de lipoperóxidos circulantes.

Teniendo en cuenta sus acciones biológicas en otros grupos celulares, las citoquinas suelen dividirse en los siguientes grupos:

• Citoquinas que intervienen en la inmunidad natural: interleucinas 1 y 6(IL-1, IL-6), factor de necrosis tumoral α. (FNT- α.), interferones de tipo 1.
• Citoquinas que regulan el crecimiento, la activación y la diferenciación de los Linfocitos: interleucinas 2, 4, 5, 10, 12 y 15(IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-15), factor de transformación del crecimiento β (TGF- β), factor estimulante de las colonias de granulositos y macrófagos (GM-CSF), factor individual de la leucemia (LIF).
• Citoquinas que activan las células inflamatorias: interferón δ (IFN- δ), factor de necrosis tumoral α (FNT- α), linfotoxina β (FNT- β), factor inhibidor de la emigración (IL-1).
• Citoquinas que influyen en la movilidad de los leucocitos (quimiocinas): quimiocinas C-C, quimiocinas C-X-C.
• Citoquinas que estimulan la hematopoyesis: factor estimulante de las colonias (CSF), factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Factor de las células precursoras.

Esta división de las citoquinas en grupos funcionales, aunque cómoda, es algo arbitraria, porque muchas de ellas como IL-1, FNT- α e IFN- δ son pleiotrópicas, es decir, que tienen múltiples funciones, por tanto pudieran ser incluidas en varios de estos grupos.35 Las citoquinas son producidas fundamentalmente por las células del sistema inmune: linfocitos T, macrófagos y monocitos (expresan moléculas MHC de clase II y son células presentadoras de antígenos eficaces del grupo de las células T CD 4) y  linfocitos B. También pueden ser producidas por otros grupos celulares como células endoteliales, células tumorales, células epiteliales y células del tejido conjuntivo.

Los linfocitos T desempeñan una función central en la generación de respuestas inmunitarias, al actuar como células auxiliares en las respuestas inmunitarias, tanto humorales como celulares, y al actuar como células efectoras en las respuestas celulares. Existen 2 subgrupos de células T maduras que son diferentes  desde el punto de vista fenotípico y funcional:

• Células T auxiliares e inductoras: expresan el marcador de superficie celular CD 4.
• Células T supresoras y citotóxicas: expresan el marcador de superficie CD 8.

Las células T CD 4 se dividen a su vez en 2 subgrupos:

• Células Th-1: secretan un grupo de citoquinas que favorecen la inflamación y pueden actuar negativamente sobre el trofoblasto al inhibir la síntesis de su ADN, las principales incluidas en este grupo son las siguientes: IL-2, IL-12, FNT-α. y IFN δ y α.
• Células Th-2: se vinculan con producciones de anticuerpos y también de citoquinas, que pueden inhibir la síntesis de otras citoquinas y la presentación de antígenos, por tanto inhiben la inmunidad, estas tienen un efecto estimulante del crecimiento del trofoblasto; las más importantes son: IL-4, IL-6, IL-10, GM-CSF, LIF y TGF.

Rol de las citoquinas en la patogenia de la PEE

La participación de las citoquinas en la patogenia de la PEE se hace evidente desde etapas tan tempranas como el inicio de la migración  del trofoblasto, pues su desarrollo se ve favorecido o afectado según sea el grupo de ellas que se expresen. Durante el proceso de implantación del embrión humano, el trofoblasto invade las arterias espirales. Esta invasión no está restringida únicamente a la decidua, sino que se extiende dentro del miometrio y origina cambios degenerativos en la pared arterial que afectan todas las capas de estos vasos. Este fenómeno es vital para el desarrollo normal del embarazo al permitir un adecuado aporte sanguíneo a la unidad feto-placenta y además, que las arterias invadidas se hagan refractarias a las sustancias vasoactivas circulantes. El hecho de que el sistema inmunitario materno permita la implantación de un embrión sin complicaciones representa una manifestación de tolerancia inmunológica. Varios son los mecanismos propuestos para que sea aceptado el aloinjerto fetal y, por tanto, un desarrollo trofoblástico normal, pero entre ellos destaca la expresión de citoquinas del tipo Th-2, cuando predominan las Th-1 existe una especie de hostilidad inmunológica al trofoblasto, lo que hace que su   migración sea insuficiente, esto permite a su vez que las arterias espirales conserven las paredes intactas, lo que las convierte en vasos de alta resistencia y con la capacidad de responder a las sustancias presoras; se produce entonces una disminución del flujo sanguíneo a la unidad feto-placentaria y aparece una zona de isquemia.11,13-17,20, 22, 26, 33, 36-38 Los embarazos complicados con PEE se caracterizan por la expresión aumentada de citoquinas Th-1 y, por tanto, un desarrollo trofoblástico anormal. Defectos en el desarrollo del trofoblasto se observan además en otras entidades obstétricas como: restricción del crecimiento fetal, pérdida gestacional recurrente, desprendimiento prematuro de la placenta normoinserta, muerte fetal y parto pretérmino.26,39  Después que aparece  una  isquemia uteroplacentaria  se produce una activación endotelial sistémica que causa: vasoespasmo, aumento de la permeabilidad vascular y activación de la coagulación. Cabe preguntarse entonces de que forma las alteraciones que ocurren en la zona de isquemia uteroplacentaria pueden conducir a una disfunción endotelial sistémica que conduce al síndrome multiorgánico que conocemos como PEE. Para dar respuesta a esta interrogante se admite la existencia de  factores plasmáticos que producidos localmente sean capaces de activar el endotelio de una forma sistémica y persistente, lo que termina por causar daño celular. La existencia de esos factores parece cierta, pues el plasma de mujeres con PEE tiene la capacidad de producir un efecto citotóxico sobre las células endoteliales o causar su activación.18,21,23 37 Las citoquinas también se relacionan con la disfunción endotelial observada en la PEE. La hipoxia es un estímulo en la síntesis de citoquinas como FNT α y β e IL-1.25,27,34 Algunos  de estas citoquinas como FNT- α tienen la capacidad de inducir alteraciones funcionales y estructurales del endotelio, favorecer la liberación de radicales libres de oxígeno intramitocondriales y aumentar la síntesis hepática de ácidos grasos, lo que elevaría la masa de lipoperóxidos circulantes. La generación de radicales libres es un proceso natural resultante de distintas reacciones enzimáticas fisiológicas, pero puede aumentar en situaciones de hipoxia e inflamación y constituir entonces un mecanismo de daño celular. La PEE está asociada a estrés oxidativo, definido por el disbalance entre elementos prooxidantes y antioxidantes, a favor de los primeros, así aumentan los lipoperóxidos, mientras que los antioxidantes endógenos están disminuidos. Este aumento de lipoperóxidos se ve favorecido directamente por la síntesis de citoquinas  proinflamatorias que se produce en un ambiente  hipóxico-isquémico, originado a su vez  por el  defecto de la migración trofoblástica. Estas  citoquinas actúan  también indirectamente por activación de neutrófilos, importante fuente de estrés oxidativo, a través de su actividad inflamatoria.32,40-45 Por último, se ha demostrado que los niveles del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) están elevados en el suero de mujeres con  PEE, sobre todo en aquellas con un trastorno grave,46 lo que puede activar  las células endoteliales: de manera similar puede operar el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).

En resumen, los fenómenos hipóxico-isquémicos secundarios al proceso de placentación defectuoso inducen liberación de elementos circulantes, que ejercen su acción citotóxica en el endotelio vascular, originan vasoespasmo generalizado, aumento de la permeabilidad vascular y alteraciones de los sistemas que regulan la coagulación y la fibrinolisis, favoreciéndose un estado procoagulante  y el depósito de fibrina  en los diferentes órganos de la economía, estas a su vez son las alteraciones patogénicas que causan todas las manifestaciones clínicas y humorales que observamos en la enfermedad. Un rol importante en todo este complejo proceso que significa el desarrollo de la PEE como entidad clínica lo desempeñan las citoquinas, las que están involucradas en el mismo de forma decisiva  en 3 momentos diferentes:

• Facilitando el desarrollo trofoblástico normal y, por tanto, impidiendo la aparición de la enfermedad (cuando predomina la expresión de citoquinas Th-2).
• Contribuyendo al  desarrollo trofoblástico anormal y, por tanto, facilitando la aparición de la enfermedad (cuando predomina la expresión de citoquinas Th-1).
• Contribuyendo a la disfunción endotelial sistémica responsable de las principales alteraciones patogénicas observadas en la enfermedad.

Summary

Role of cytokines in the pathogeny of preeclampsia-eclampsia

Preeclampsia-eclampsia (PEE), a systemic syndrome which features new onset hypertension during pregnancy, associated to other signs, represents one of the most important causes of maternal and perinatal morbidity and mortality. The aetiology of the disorder is still poorly understood, but cytokines seem to play a key role in the pathogenesis of PEE. This is a review of some of the articles published in the literature regarding the role of cytoquines in the pathogenesis of PEE, and their relation with some of the most importat events of the disorder. Cytoquines are related with the onset of PEE in different moments throughout pregnancy, most importantly in the regulation of trophoblastic tissue and endothelial disorder.

Key words:  Preeclampsia, cytokines, pathogeny.

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Recibido: 4 de febrero de 2006. Aprobado:10 de mayo de 2006.
Dr. Sergio Carballo Casas. Hospital  Ginecoobstétrico “Ramón GonzàlezCoro”. Calle 21 entre 4 y 6, El Vedado, Ciudad de La Habana,  Cuba.

1Especialista de I Grado en Ginecología y Obstetricia. Profesor Asistente.
2Especialista de II  Grado en Ginecología y Obstetricia. Profesor Auxiliar. Máster en Genética Prenatal y Medicina Fetal.
3Residente de cuarto año de Ginecología y Obstetricia.