Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR)

Resultados del tratamiento inductivo en el cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado

Dr. Dagmar Paredes López,1 Dr. Edelberto Fuentes Valdés2 y Dr. Juan C. Collado Otero3

 

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RESUMEN

Se evaluaron 44 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado que recibieron radioquimioterapia basada en platino para la inducción de la cirugía. Nueve pacientes (20,5 %) tuvieron respuestas radiológicas completas y en 17 pacientes (38,6 %) se logró una reducción mayor o igual que la mitad del diámetro inicial del tumor en su eje mayor. La respuesta radiológica completa o parcial fue predictiva de resecabilidad (p = 0,048) y se asoció a mejores respuestas patológicas (p = 0,031). Cuatro pacientes (9,9 %) alcanzaron remisiones histológicas y 25 (31,3 %), respuestas patológicas parciales. En 23 (74,1 %) de 31 pacientes con afectación inicial se logró la esterilización patológica de los grupos ganglionares. Se alcanzaron resecciones completas en 39 pacientes (88,6 %), la morbilidad fue aceptable y no se produjeron muertes posoperatorias. El tratamiento neoadyuvante fue útil en este grupo de pacientes, pues indujo la respuesta patológica y aumentó también las posibilidades de resecabilidad.

Palabras clave: Tratamiento neoadyuvante, tratamiento inductivo, radioquimioterapia concurrente basada en platino.

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El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte entre todas las de origen tumoral. En términos de mortalidad por cáncer y de años de vida perdidos, el efecto del cáncer de pulmón es peor que el de los tumores malignos de mama, próstata, colon y recto juntos. En nuestro país, al igual que en el resto del mundo, este es un problema de salud significativo.

El carcinoma pulmonar no microcítico o de células no pequeñas (CPCNP), del inglés ‘non small cell lung cancer’, representa  las tres cuartas partes de los cánceres de este órgano. En el momento del diagnóstico, cerca del 50 % de los pacientes con este tipo de cáncer, tienen extensión extratorácica y un 10 a 15 % de ellos presentan enfermedad localmente avanzada en la pared torácica, el diafragma o el mediastino.1 En estos pacientes la cirugía no constituye el abordaje óptimo inicial, y estos pueden ser incluidos en esquemas de tratamiento con la asociación de radioterapia (RTP) torácica y quimioterapia.2 Después del tratamiento de inducción se evalúa la respuesta tumoral y ganglionar mediante pruebas de imagen o pruebas invasivas, y los pacientes con respuesta parcial o completa se pueden rescatar para cirugía, con una supervivencia (SV) a los 5 años superior a los controles históricos.3 Ello sugiere que el tratamiento neoadyuvante jugará un papel creciente en el tratamiento de esta enfermedad.2,3

El presente estudio pretende demostrar que, en general, en estos pacientes se puede observar una respuesta radiológica y patológica objetiva, e incluso, la remisión histológica.

 

MÉTODOS

Se realizó un estudio descriptivo, longitudinal y de carácter retrospectivo, en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado, quienes recibieron tratamiento inductivo de la cirugía, durante el período comprendido entre enero de 2000 y diciembre de 2005, en los servicios de cirugía esplácnica del Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR) y de cirugía general del Hospital Clínicoquirúrgico «Hermanos Ameijeiras».

Se revisaron 137 expedientes clínicos. Las causas que provocaron la exclusión de 93 enfermos (68 % del total de evaluados) correspondieron a:

• estado funcional de Karnofsky menor de 70 %;
• historia de angina inestable o infarto en los 6 meses previos al diagnóstico;
• flujo espiratorio predictivo posoperatorio 1 s menor que 40 % u 800 mL;
• evidencia clínica de derrame pleural, enfermedad ganglionar contralateral (C) N3 o metástasis M1, confirmada no más de 4 semanas antes de iniciar el tratamiento (incluye metástasis cerebral o adrenal única o en otro lóbulo pulmonar).

Por lo que la muestra del estudio quedó conformada por 44 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado estadificados clínicamente en T3 N0-1, pacientes con toma de la pared, pacientes con tumor de Pancoast (T3 del surco superior) o cercanos a la vía aérea principal, con tumores localizados en bronquio principal a menos de 2 cm de la carina traqueal y sin separación mediastinal, con enfermedad ganglionar mediastinal N2 aislada, múltiple o voluminosa y pacientes estadificados en T4.

Se buscó la asociación entre los indicadores que definen control local (respuesta radiológica, patológica y resecabilidad del tumor). Se empleó la prueba de χ2 de Pearson y, además, el test de kappa (α = 0,05) para medir la concordancia entre la estadificación preoperatoria y posoperatoria.

La estadificación preoperatoria fue imagenológica en 36 pacientes y N fue determinada por el tamaño del ganglio en la tomografía axial computadorizada (TAC) y definida como mayor de 1 cm, y por (mediastinoscopia y citología transtraqueal) en 8. El criterio diagnóstico para tumores del surco superior (TSS) fue: tumores del vértice pulmonar con invasión de primera segunda o tercera costillas y dolor en los dermatomas (C8, T1 o T2).

Todos los pacientes recibieron poliquimioterapia, concurrente, a dosis radiosensibilizante cada 21 días, en 4 ciclos, basada en platino: cisplatino (100 mg/[m2 ∙ día]; IV; 1-2 h de infusión) o carboplatino (AUC 5 o 350 mg/[m2 ∙día]; IV; 2h de infusión) y vinblastina (6 mg/[m2 ∙día]; dosis máxima de 10 mg; IV bolo). La RTP fue planificada por TAC bidimensional. Se empleo la técnica de reducción de campo, con campos grandes paralelos contrapuestos anteroposteriores y posteroanteriores (AP/PA-0-180º), designados para la irradiación del tumor primario más 2 cm de margen, la región hiliar homolateral, la región supraclavicular y ambas cadenas de los compartimentos mediastinales superior y medio. Se administró una dosis adicional en campos oblicuos más pequeños, solo al tumor primario y a los campos ganglionares comprometidos, y se limitó la dosis acumulativa para médula espinal en ambos campos a 50 Gy.

Se realizó toracotomía exploradora  a todos los pacientes con algún grado de respuesta radiológica previamente definido, o al menos estabilización de las dimensiones tumorales, y se desestimaron  para cirugía a aquellos con progresión de la enfermedad a estadios más avanzados. El procedimiento estandarizado fue la resección pulmonar  R0 (con márgenes negativos microscópicos) correspondiente y de pared costal y la biopsia de los ganglios mediastinales por linfadenectomía mediastinal reglada o por mapeo de los compartimentos ganglionares, indistintamente, la cual fue utilizada para la estadificación posoperatoria del mediastino. En todos los casos la sección del bronquio se realizó con máquina grapadora. El cuidado posoperatorio de los pacientes sometidos a resección pulmonar se basó en un control estricto del balance hídrico, analgesia adecuada, fisioterapia respiratoria y movilización precoz desde las primeras horas del período posoperatorio.

 

RESULTADOS

La tabla 1 refleja las características generales de los pacientes incluidos en nuestra investigación. En la serie fue encontrada una respuesta radiológica global de 59,1 %. Nueve pacientes (20,5 %) alcanzaron respuestas imaginológicas completas. Diecisiete (38,6 %) tuvieron respuestas parciales, mientras que en 18 (40,9 %), la respuesta fue pobre. En 3 pacientes solo se estabilizaron las dimensiones tumorales iniciales. No se observó progresión de la enfermedad en ningún paciente. La respuesta radiológica parcial o completa fue predictiva de resecabilidad (p = 0,048) (tabla 2) y se relacionó de manera estadísticamente significativa con mejores respuestas patológicas (p = 0,031).

Tabla 1. Características generales de los pacientes

Características	n = 44 (%)
Media de edad	58 (rango de 40 a 78)
Sexo	Masculino	25 (56)
	Femenino	19 (44)
Histología	Adenocarcinoma	26 (59)
	Carcinoma de células escamosas	16 (37)
	Indiferenciado de células grandes	2 (4)
Localización	Surco superior	26 (59)
	T3 (< 2cm de la carina traqueal)	10 (30)
	Lóbulo superior	8 (11)
Quimioterapia	Cisplatino y vinblastina	13 (29)
	Carboplatino y vinblastina	31 (71)
Radiación	Dosis media acumulada (Gy)	55 (rango de 40 a 66)

 

Tabla 2. Distribución de pacientes según respuesta radiológica y resecabilidad del tumor

Respuesta radiológica	Resecabilidad
	Sí		No
	Núm.	%	Núm.	%
Respuesta completa o parcial	25	64,1	1	20,0
Respuesta pobre o nula	14	35,9	4	80,0
Total	39	100	5	100

χ2 de Pearson = 3,566; p = 0,048 (significativa)
Fuente: Expedientes clínicos.

Se logró la esterilización patológica de los grupos ganglionares en 23 (74,1 %) de 31 pacientes con afectación inicial. En 6 pacientes (75 %) de los 8 pacientes con N2 patológico, probado preoperatoriamente por mediastinoscopia o citología transtraqueal, se logró la esterilización ganglionar por el tratamiento inductivo. Un paciente mantuvo enfermedad N2 persistente y el restante, enfermedad N1 residual. La dosis acumulada de cobalto sobre el tumor primario y cadenas ganglionares afectadas fue de 59,1 Gy (óptima) para el subgrupo que mejor respondió y de 47,6 Gy (subóptima) para el de menor respuesta. Los mayores diámetros tumorales iniciales (45,9 cm frente a 35,36 cm) se relacionaron con respuestas patológicas pobres o ausentes. El subgrupo de peor respuesta patológica se sometió a exploración quirúrgica con un número de días transcurridos entre fin del tratamiento neoadyuvante y la cirugía de 46,2 días contra 33,53 días en el grupo de mejor respuesta. En todos los casos no hubo asociación de significado estadístico (p > 0,05).

Veintinueve pacientes (68,75 %) alcanzaron algún grado de respuesta patológica. Cuatro de ellos (9,1 %) exhibieron remisiones histológicas o respuestas patológicas completas. Ningún paciente sufrió progresión de la enfermedad (figura). Desde el punto de vista estadístico hay ausencia de concordancia entre los momentos clínicos y patológicos (test de kappa con p = 0,084), lo que nos permite señalar que hubo mejoría significativa en la serie en función de la reducción del tumor y la esterilización ganglionar.

Figura. Distribución de los pacientes según la modificación de la estadificación.

Se alcanzaron resecciones completas en 39 pacientes, lo cual significa una tasa de resecabilidad de 88,6 %. Fueron realizadas 30 lobectomías (77 %): 11 izquierdas y 19 derechas, 6 de las cuales fueron bilobectomías. Se necesitaron 9 neumonectomías (23 %), 6 derechas y 3 izquierdas, para tratar lesiones T3 cercanas a la vía aérea principal a menos de 2 cm de la carina, sin infiltrarla, que no tenían separación mediastinal antes del tratamiento inductivo (cáncer hiliar avanzado). En otros 2 casos se practicaron debido a la presencia de lesiones que infiltraban la cisura pulmonar. Hubo 23 lobectomías que requirieron resección en bloque de al menos 2 costillas y otras 3, de algún tronco del plexo braquial. Tres de las 9 neumonectomías fueron intrapericárdicas, y en una ocasión hubo que resecar una porción de la aurícula izquierda. En 4 neumonectomías se asoció plastia del muñón bronquial (una con pericardio, 2 con grasa mediastínica y otra con pleura parietal). El tipo de cirugía denotó una tendencia en cuanto al número de neumonectomías (7; 77,7 %) a favor del grupo de pacientes que recibió dosis de radioterapia radical (mayor de 59 Gy).

Ocho pacientes (18,2 %) tuvieron algún evento que complicó el período posoperatorio. Dos pacientes presentaron complicaciones mayores: uno sufrió el síndrome de dificultad respiratoria del adulto tras neumonectomía izquierda y el otro, la dehiscencia del muñón bronquial con fístula broncopleural y empiema, que precisó tratamiento antibiótico y drenaje del tórax. No hubo mortalidad posoperatoria en esta serie.

 

DISCUSIÓN

Según reportan Rosell y Roth,4,5 se observa una respuesta imaginológica completa o parcial en el 70 % de los pacientes, con remisiones histológicas entre el 14 y el 20 %, indicadores de control local superiores a los nuestros. Ello guarda relación con la aparición de nuevos agentes quimioterápicos activos contra el CPNCP,6 entre ellos el paclitaxel,7 el docetaxel,7 la gencitabina,8 la vinorelbina9 y el irinotecan10 ―fármacos que en monoterapia, en combinaciones entre ellos o con productos más difundidos, parecen ofrecer ventaja adicional―, y con el uso de modernos aceleradores lineales de de 4-18 mV, que han permitido escalar la dosis de cobalto y administrar mayor número de pequeñas dosis en el mismo tiempo, lo que aumenta de ese modo la dosis total (hiperfraccionamiento o mantenimiento del número total de fracciones), pero con reducción del tiempo de tratamiento (fraccionamiento acelerado).11,12

La posibilidad de resección total en CPNCP localmente avanzado luego de la inducción con radioquimioterapia fluctúa, en las diferentes series revisadas, entre el 65 % y 90 %. Nuestra tasa de resecabilidad estuvo dentro de estos valores aceptados en el ámbito internacional. En cambio, la cifra correspondiente para los enfermos sin tratamiento neoadyuvante se sitúa entre el 6 % y el 23 %.4,5 

La evolución de los pacientes tratados demostró que las complicaciones y la mortalidad asociadas a este régimen terapéutico están dentro de los parámetros aceptados internacionalmente y nos permitió calificarlo como seguro y bien tolerado. Se estima que es alrededor del 20 %, con una mortalidad en torno al 2 % para una lobectomía y cerca del 5 % si se trata de una neumonectomía.13 En estos estudios, el índice de Karnofsky bajo y la edad avanzada fueron factores predictivos de mortalidad. En cuanto a morbilidad, además de los anteriores, resultaron ser factores predictivos las alteraciones ecocardiográficas y la ausencia de cobertura del muñón bronquial.4,5

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summary

Forty-four patients with locally advanced non-small cell lung cancer, who had received platinum-based radiochemotherapy for surgery induction, were assessed. Nine patients (20,5 %) had complete radiological responses and 17 patients(38,6 %) achieved a reduction higher than or equal to half of the tumor´s initial diameter in its greater axis. The complete or partial radiological response was predictive of resectability (p = 0,048) and associated to better pathological responses (p = 0,031). Four patients (9,9 %) reached histological remission whereas 25 (31,3 %) had partial pathological responses. Pathological sterilization of the ganglionary groups was observed in 23 (74,1 %) of 31 affected subjects. Complete resection was applied in 39 patients (88,6 %), morbidity was acceptable and no post-operative deaths occured. The neoadjuvant treatment was useful for this group of patients since it induced the pathological response and also increased the resectability possibilities.

Key words: neoadjuvant treatment, inductive treatment, platinum-based concurrent radiochemotherapy.

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 7 de diciembre de 2006. Aprobado: 15 de marzo de 2007.
Dr. Dagmar Paredes López. Calle 29 y F, El Vedado. La Habana, Cuba.
Correo electrónico: [e-mail]

 

1 Especialista de I Grado en Cirugía General.
2 Especialista de II Grado en Cirugía General Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Jefe del Servicio de Cirugía General del Hospital Clinicoquirúrgico «Hermanos Ameijeiras».
3 Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesor Asistente. Investigador Auxiliar. Jefe del Servicio de Cirugía Esplácnica del INOR.