Artículos de Revisión

Centro Provincial de Investigaciones Estomatológicas

Efectos secundarios del tratamiento inmunosupresor con cyclosporina. Revisión bibliográfica

Dra. Lilia Aquino Medina¹

1. Especialista de I Grado en Parodontología.

RESUMEN

Se presenta una revisión bibliográfica sobre los efectos secundarios del tratamiento con cyclosporina. La cyclosporina es una sustancia inmunosupresora de tipo selectivo que actúa sobre las células de la inmunidad celular. Ocasiona varios efectos secundarios, algunos de ellos de interés para la estomatología y, como son: la hiperplasia gingival, la hiperestesia perioral transitoria, el retraso en la erupción dentaria y severas hipoplasias del esmalte, entre otros; no existe unanimidad de criterios en cuanto a la relación con la dosis tiempo de tratamiento, la edad, el sexo, la concentración en sangre periférica o sinergismo con bloqueadores de los canales de calcio. Aunque algunos no refieren mejoría de las lesiones con elcontrol de la placa, algunos obtuvieron beneficios con ésta por medios químicos o con el tratamiento quirúrgico en los casos necesarios.

Palabras clave: CYCLOSPORINA/efectos adversos; HIPERPLASIA GINGIVAL/etiología.

INTRODUCCION

La cyclosporina es un agente inmunosupresor que ha sido utilizado exitosamente para prevenir el rechazo a órganos trasplantados, en el tratamiento de la diabetes mellitus Tipo I, en las glomerulopatías, así como en otras enfermedades autoinmunes como la uveítis endógena, artritis reumatoidea, síndrome de Sjögren's, miastenia gravis, psoriasis, etcétera.

Previéndose que esta terapéutica irá en aumento progresivo en el futuro, para incluir otras enfermedades, se hace necesario conocer tanto sus efectos beneficiosos, como los indeseables; entre estos últimos encontramos la hipertensión arterial, la disfunción renal, el tremor y la hipertrichosis. Para los estomatólogos es de particular interés algunas manifestaciones en la cavidad bucal, como son la hiperplasia gingival y la hiperestesia perioral transitoria, principalmente,^1-4 aunque también ha sido descrito un caso de Kaposi oral asociado a esta terapia;⁵ además de hiperpigmentación melánica en la mucosa de la boca.⁶ En niños con trasplantes de hígado se reportaron hipoplasias del esmalte y pigmentación dental intrínseca, así como retrasos en la erupción dentaria.⁷

La cyclosporina es un metabolito producido por el Topocladium inflamatium hongus, sustancia que produce una inmunosupresión de tipo selectivo sobre las células T, con efecto mínimo sobre la inmunidad humoral.^8,9 Este es un polipéptido lifofílico cíclico que produce calcio, dependencia específica e inhibición reversible de transcripción de Interleukina 2, y otras citosinas; además, es notable su acción sobre los linfocitos T helper; esto reduce la producción de un rango de citosinas inhibiendo la activación y la maduración de varios tipos de células, incluyendo las involucradas en la inmunidad celular.¹⁰

CARACTERISTICAS CLINICAS Y ANATOMOPATOLOGICAS DE LAS LESIONES

La hiperplasia gingival es una entidad clínica que ha sido asociada a la terapia con la fenitoína, la cyclosporina y la nifedipina; últimamente se nombran otros bloqueadores de los canales de calcio, como posibles inductores de esta enfermedad, aunque por mecanismos poco conocidos clínicamente.

La lesión se encuentra confinada a la encía ibre o la papila interdental. No se manifiesta en zonas edentes, con una superficie rugosa con pequeñas fisuras, extremadamente frágil y sangramiento al sondaje suave, los cuales sólo disminuyen ligeramente de tamaño con el control de la placa.^8,11 El examen anatomapatológico revela áreas de colágeno denso que alternan con cambios mixomatosos con infiltrado inflamatorio de células plasmáticas en diferentes estados de maduración, sin evidencia de aumento de fibroblastos en los especímenes examinados.¹² Otros autores se refieren a que aunque muchos fibroblastos se encuentran presentes, existe particular abundancia de sustancia amorfa comparada con la fibrosa.¹³

MECANISMOS DE ACCION

Diferentes mecanismos de acción se sugieren; algunos autores consideran que el aumento del fluido crevicular producido durante la inflamación gingival, permite el secuestro de los bloqueadores de los canales de calcio, lo que predispone los tejidos a un efecto tóxico.¹⁴

Ha sido postulado que la cyclosporina, altera la actividad fibroblástica a través de su efecto sobre las interleukinas; no obstante, los mecanismos moleculares involucrados en la proliferación del tejido conectivo son aún de naturaleza preliminar. Trabajos realizados en este sentido muestran niveles aumentados de la proteína IL-6 y la IL-6_m RNA en la hiperplasia de las encías, inducida por cyclosporina, lo cual indica que la acción de esta droga sobre la expresión del gen IL-6 in vivo pudiera explicar en parte los mecanismos moleculares responsables de esta entidad.¹⁵

Existen también aumento en los grados de deposición de proteoglicanos, dentro de la matriz extracelular gingival por los fibroblastos de pacientes tratados con cyclosporina.¹⁶

Por otra parte, hallazgos encontrados en biopsias de encías en sitios donde existía la hiperplasia, se observaban además, grandes cantidades de placa dentobacteriana. Ello reveló que los fibroblastos proliferaban en menor grado y producían menos proteínas que las células tomadas de sitios sanos. Esto pudiera reflejar una alteración sitioespecífica en la actividad fibroblástica e indicar que la lesión se relaciona con factores locales exacerbados por la terapia con cyclosporina.¹⁷

Debido a que la estructura de las drogas que inducen esta enfermedad son diferentes, los cambios gingivales pueden resultar de productos del metabolismo de éstos, más que de las drogas en sí, comportamiento similar de estos metabolitos pudieran encontrarse involucrados luego en este fenómeno.¹⁸ Otro factor analizado ha sido el efecto de la cyclosporina sobre la actividad colagenolítica de 14 tipos de fibroblastos de las encías de individuos sanos. Existió marcada heterogenicidad dentro de los individuos en niveles basales de la actividad de la colagenosa; existieron también marcadas diferencias dentro de las subpoblaciones derivadas de cada especie, variando significativamente la actividad colagenolítica entre los diferentes individuos. En la mayoría de las especies la cyclosporina disminuyó ésta, pero en algunos individuos la droga no ocasionó cambios significativos. La heterogenicidad de esta respuesta pudiera explicar parcialmente la susceptibilidad de sólo algunos individuos a esta droga.¹⁹

Otro mecanismo involucrado en la patogénesis de la hiperplasia, serían los lipopolisacáridos de las bacterias del surco gingival, por un efecto sinérgico con metabolitos de la cyclosporina.²⁰

También se ha investigado el efecto de la cyclosporina sobre la incorporación de 3H timidina y su relación con la producción de colágeno y niveles de m RNA en cultivos de fibroblastos obtenidos en encías sanas. Esta no modificó la incorporación de ella después de 24 y 72 horas de incubación. Sin embargo, después de las 24 horas aumentaron significativamente los niveles de 3H contenidas en las proteínas del medio, además de aumentar las cadenas de procolágeno alfa, por encima de 3 veces, lo cual estuvo relacionado con una elevación en los niveles de procolágeno tipo I.

El efecto de la cyclosporina sobre los fibroblastos fue marcadamente reducido por la cyclohexidina (un inhibidor de la síntesis de proteínas), la cual se correlacionaba bien con el incremento de m RNA procolágeno tipo I; todos estos datos indican una acción estimuladora directa de la cyclosporina sobre la síntesis de colágeno, pero no de la síntesis de DNA en fibroblastos de encías humanas.²¹

EPIDEMIOLOGIA

La prevalencia de la hiperplasia secundaria, seguida a la administración de cyclosporina varía según diferentes autores entre el 8 y el 70 %, Allman et al. en 26 niños encontraron el 84,6 % afectados.²² Seibel et al. estudiaron 12 perros a los cuales se les administró el medicamento y 5, desarrollaron hiperplasia gingival.²³

Thomason et al. refieren que en 32 pacientes trasplantados medicados con esta droga, además de nifedipina durante 3 meses, el 40 % presentaban un grado severo de hiperplasia que requirió un tratamiento quirúrgico.²⁴ Este autor reporta una prevalencia del 30 % en pacientes trasplantados renales, tratados con cyclosporina solamente.²⁵ Pernee et al. señalaron que en 35 casos trasplantados renales, presentaban afectaciones gingivales graves el 35 % de los tratados con cyclosporina y dihydropyridina. (El 24 % de los tratados con cyclosporina solamente y el 21 % los que ingerían dihydropyridina); se concluye que el tratamiento combinado de ambas drogas aumenta significativamente la severidad, pero no la prevalencia entre los pacientes susceptibles.²⁶ Wondimu et al. encontraron el 13 % de pacientes con hiperplasia en 32 niños tratados con cyclosporina postrasplante.²⁷ King et al. obtuvieron resultados en el 49 % de los pacientes aquejados por la hiperplasia sin que existieran diferencias significativas entre los tratados a terapia con cyclosporina solamente en los que se utilizó el método conjunto con otros antagonistas del calcio, como la difedipina o el deltiazem.²⁸ Schultz A. et al. estudiaron 80 pacientes trasplantados renales, de los cuales el 34 % mostraba al menos hiperplasia gingival leve en el sector anterior y el 9 % involucraba los sectores posteriores, teniendo los jóvenes y las mujeres significativamente más riesgo de desarrollar la enfermedad.²⁹ Gunay et al. investigaron 137 casos, 30 adolescentes y 107 adultos, tratados con cyclosporina entre 17 y 2,461 días después del trasplante; en ellos la severidad de la hiperplasia aumentó con el tiempo de ingestión del medicamento, independientemente de la dosis. Los adolescentes fueron afectados en el 66,7 % con alta severidad, aunque en ambos grupos los valores medio de los índices gingivales estuvieron aumentados.³⁰

Daley et al. en 100 pacientes jtratados durante 2,5 años el 70 % al menos, presentaba una hiperplasia leve.³¹

Schincaglia et al. reportan en 19 enfermos una prevalencia del 88 % con el 35,9 % de sitios afectados.³² Con relación a la edad y el sexo, algunos autores refieren que es independiente de ambos^22,26; pero otros obtuvieron resultados con mayor prevalencia en niños, adolescentes y jóvenes que en adultos. El sexo femenino estuvo más afectado.^29,30

Otro asunto de interés es la influencia de la higiene bucal y la aparición y gravedad de la hiperplasia en estos pacientes; resulta contradictoria la bibliografía consultada en este sentido ya que algunos autores refieren que en el tratamiento, las medidas clínicas de control de la placa y aún las de prevención, resultaron insatisfactorias.^{25,28,29,32,33} Otros opinan que la placa dentobacteriana interviene en la etiopatogenia de la enfermedad, interactuando con fibroblastos sensibles y metabolitos de la droga.^17,34,35

Sin embargo, algunos trabajos realizados muestran que en algunos casos el control de la placa mejoró ligeramente el tamaño de las lesiones o disminuyó la severidad de la enfermedad, aunque no la prevalencia.^{11,18,22,24,31,32}

Se ha tratado de investigar también la relación entre la dosis diaria o total administrada del medicamento y la alteración gingival, pero resultan contradictorios los datos obtenidos. Algunos autores notaron una mayor prevalencia y gravedad según aumentaba la dosis^27,33; mientras en otros trabajos no se evidenció este hecho.^{17,24,26,29,30-32} Igual sucede con el tiempo de tratamiento, diversos autores afirman que no existe relación con estas variables,^{17,21,22,26,28,32,34} otros obtuvieron diferentes resultados, y refirieron un aumento en la severidad de la hiperplasia en relación con el tiempo de tratamiento.^30,36

La concentración de la droga en sangre periférica en pacientes que desarrollaron la hiperplasia resultó ser mayor, según los resultados obtenidos por algunos autores.^23,37,38 Otros no coincidieron con estos resultados.^22,28-31

Resulta importante lo referido en la bibliografía consultada acerca del sinergismo de la cyclosporina con otras drogas antagonistas del calcio como la nifedipina, nitrendipina, deltiazem, etcétera; de los cuales existen evidencias que provocan independientemente, hiperplasia gingival,²⁸ pero cuando se administra conjuntamente con la cyclosporina, su efecto conjunto ocasiona una mayor gravedad en esta enfermedad.^24-26,38 También debemos destacar que otros investigadores no encontraron esta relación.^22,24,25,28

TRATAMIENTO

Los métodos terapéuticos varían según los diversos autores. Algunos obtuvieron mejoría sólo al reducir la dosis al cesar la terapia.^24,31-33 Otros utilizaron el tratamiento quirúrgico bajo anestesia general, pero las lesiones recidivaron más tarde.^9,12

Algunos refieren algún grado de control de las lesiones al mantener un alto estándar de higiene bucal, además de la eliminación de los irritantes locales.^11,18,31

Otro protocolo utilizado incluyó el control químico de la placa con un gel con clorhexidina³⁹, aunque otros la utilizaron en enjuagatorios al 0,2 %.⁴⁰ Ambos lograron disminuir el grado de hiperplasia o al menos se detuvo el deterioro gingival.

El tratamiento mediante control químico y mecánico de la placa dentobacteriana, además del tratamiento quirúrgico con rayos láser, al utilizar enjuagatorios con folatos, en el posoperatorio, resultó efectivo en una investigación realizada.⁴¹

Algunos casos se han mantenido bien por espacio de 15 meses de observación, después de recibir la terapia parodontal.³⁶

SUMMARY

A bibliographic review on the sids effects of the treatment with cyclosporine is presented. The cyclosporine is an immunosuppressor substance of selective type acting on the cells of cellular immunity. Some of its side effects of interest for dentistry are: gingival hyperplasia, transitory perioral hyperesthesia, retardation of dental bud, and severe enamel hypoplasias, among others. There is no unanimity of criteria in connection with the relation existing between dosage, time of treatment, age, sex, the concentration of peripheral blood, or the synergism with blockers of the calcium ducts. In spite of the fact that some patients do not improve with the control plaque others and benefitted from this by chemical means or by surgical treatment when it is necessary.

Key words: CYCLOSPORINE/adverse effects; GINGIVAL HYPERPLASIA/etiology.

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Recibido: 19 de julio de 1996. Aprobado: 23 de julio de 1996.

Dra. Lilia Aquino Medina. Centro Provincial de Investigaciones Estomatológicas.