Artículo de Revisión

Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas

Agentes trombolíticos en el infarto agudo del miocardio

Lic. Manuel Cué Brugueras<1>

RESUMEN

Se presenta un revisión bibliográfica sobre los agentes trombolíticos y su uso en el infarto agudo del miocardio con el objetivo de actualizar a los farmacéuticos y otros profesionales de la salud en la terapéutica de este importante problema de salud a nivel internacional. Se revisaron las bases de datos MEDLINE (1985-9/1994), Excerpta Medica (1985-1993), Internacional Pharmaceutical Abstracts (1970-9/1993) y Predicast (1992-11/1993). En la revisión se abordan los beneficios y riesgos de la terapéutica trombolítica, los factores locales y sistémicos que contribuyen a la trombogénesis, las características de los agentes trombolíticos, así como las tendencias en el desarrollo de nuevas tecnologías y la existencia de la estreptoquinasa recombinante cubana como un producto comercialmente competente y que constituye un logro del Sistema Nacional de Salud.

Palabras clave: INFARTO DEL MIOCARDIO/quimioterapia. TERAPIA TROMBOLITICA/uso terapéutico.

INTRODUCCION

El proceso de coagulación de la sangre y la reparación de tejidos constituyen un mecanismo de defensa que protege la integridad del sistema vascular después de la lesión de los tejidos. El proceso es muy complejo e incluye la interacción del endotelio, componentes celulares de la sangre (plaquetas y leucocitos) y las proteínas envueltas en la coagulación y la fibrinólisis.1

La coagulación sanguínea implica la formación de fibrina por la interacción de más de 12 proteínas en una serie en cascada de reacciones proteolíticas. A cada paso un factor coagulante sufre proteólisis limitada y se convierte en una proteasa activa. Esta enzima activa el siguiente factor coagulante hasta que se forma un coágulo insoluble de fibrina, cuyo precursor soluble, el fibrinógeno, circula libre en la sangre.2

El fibrinógeno es un sustrato para la enzima trombina, una proteasa que se forma durante el proceso de coagulación por activación de una proenzima circulante, la protrombina, la cual es convertida a trombina por el factor X, que a su vez, es activado por el factor V, Ca++ y fosfolípidos.3

La trombogénesis es un estado alterado de la hemostasia, por el cual se forma un trombo intravascular como resultado de un disturbio patológico de la coagulación. El trombo arterial o blanco se inicia con la adherencia de las plaquetas circulantes a una pared vascular. Esta adherencia inicial y la liberación de difosfato de adenosina (ADP) de las plaquetas están seguidas de interacción o agregación plaqueta-plaqueta. El trombo puede crecer hasta alcanzar proporciones oclusivas en las áreas de menor flujo arterial. Cuando el trombo ocluye finalmente el vaso sanguíneo, se produce hemostasia y se forma un trombo rojo alrededor del trombo blanco, que puede obstruir una arteria coronaria de forma total originando el infarto agudo del miocardio.3

El objetivo de este trabajo es el de presentar una revisión bibliográfica acerca de los agentes trombolíticos y su uso en el infarto agudo del miocardio, el cual constituye uno de los principales problemas de salud y causa de muerte a nivel mundial.

Para la determinación de los artículos más relevantes sobre el tema se revisaron las bases de datos: MEDLI NE (1985-9/1994), Excerpta Medica (1980-1993), Internacional Pharmaceu tical Abstracts (1970-9/1993) y Predicast (1992-11/1993).

BENEFICIOS Y RIESGOS DE LA TERAPIA TROMBOLITICA EN EL INFARTO DEL MIOCARDIO

La mayoría de los infartos del miocardio son causados por un trombo que obstruye una arteria coronaria.4 Entre el 50 y el 75 % de estos trombos pueden ser disueltos por los agentes trombolíticos.5-10 La trombolisis temprana del infarto agudo del miocardio puede reducir la mortalidad entre el 20 y el 50%.11-14 Además, la terapia trombolítica reduce el daño al miocardio y el deterioro de la función miocárdica y de ese modo el decrecimiento de la incapacidad después de un evento agudo.15-17 Por tanto, el tratamiento trombolítico del infarto agudo del miocardio incrementará la calidad de vida después del "episodio" agudo.18-20

La trombolisis deberá ser aplicada a todos los pacientes cuando existan grandes sospechas de que tienen un infarto agudo del miocardio, manifestado con dolor en el pecho y cambios típicos en el electrocardiograma,12 pero la eficacia de la trombolisis está relacionada con el tiempo transcurrido entre el comienzo del infarto miocárdico y el restablecimiento del flujo a través de la arteria coronaria ocluida,12,14,21,22 lo cual depende, en buena medida, de la demora entre el comienzo de los síntomas y la aplicación del tratamiento.23

La selección del agente trombolítico y la estrategia usada puede, también, influir en la rapidez y eficacia de la disolución del trombo (reperfusión) y el restablecimiento y preservación de un flujo coronario adecuado,5,7,9,24,25 así como las combinaciones con ácido acetilsalicílico13 y heparina,21,26,27 los que influyen en la eficacia de los agentes trombolíticos. También influyen en el uso de la terapia trombolítica, los efectos adversos de este tipo de trata miento, en particular, los síncopes hemorrágicos y los sangramientos mayores no cerebrales, así como el incremento de los factores de riesgo, sobre todo, en pacientes ancianos con presión sanguínea alta o historia previa de accidentes vasculares encefálicos (AVE), sangramientos gastrointestina-les o úlcera péptica.28,29

FACTORES LOCALES QUE CONTRIBUYEN A LA TROMBOGENESIS

La severidad de las lesiones de las paredes de los vasos (área y profundi dad) es probablemente una de las causas más importantes que influyen en el desarrollo, el tamaño y la estabilidad de los trombos. Investigaciones experimentales han demostrado que, en las lesiones ligeras, la pared de los vasos deendotelializados se expone a la sangre con lesiones vasculares tipo II suaves, las cuales inducen una deposición baja de las plaquetas y un trombo más lábil. Mientras que lesiones más grandes o profundas, con exposición de colágeno tipo I y III, unido a placas arterioscleróticas en la arteria, incrementan la deposición de las plaquetas y el trombo final no se libera y se adhiere a la superficie.30

FACTORES SISTEMICOS CONTRIBUYENTES A LA TROMBOGENESIS

Estudios epidemiológicos en gran des poblaciones han establecido que el incremento de los niveles y actividad del fibrinógeno y el factor VII son mayores en el infarto agudo del miocardio, independientemente de los factores de riesgo de las enfermedades cardiovascu lares. Estos estudios han demostrado que los niveles de fibrinógeno en rangos superiores a los consideraciones como normales están asociados con un incre mento de los riesgos de infarto del miocardio.31,32

CARACTERISTICAS DE LOS AGENTES TROMBOLITICOS ESTREPTOQUINASA (SK, siglas en inglés)

Es un polipéptido que puede ser obtenido a partir del Estreptococo betahemolítico. No tiene actividad enzimática propia, pero se transforma en una enzima activa cuando se enlaza con el plasminógeno circulante. El complejo SK-plasminógeno transforma al plasminógeno en plasmina, que es la verdaderamente activa y la que destruye los trombos de fibrina e influye en los factores de la coagulación, como el fibrinógeno.33

La SK tiene una vida media de aproximadamente 20 min y se administra por vía intravenosa (iv), en dosis de 1,5 millones de UI durante 60 min, en el tratamiento del infarto agudo del miocardio. Produce trastornos de la coagulación por alrededor de 24 h después de su administración, pero no origina muchos riesgos de sangramientos por la brevedad de su acción, sino que son las reacciones alérgicas su principal problema, pues se presentan en el 4 % de los pacientes tratados, debido a la producción de anticuerpos neutralizantes, que pueden ser detecta dos en niveles significativos desde los 5 días hasta 4 años después del tratamiento y que hacen no recomendable su repetición durante este tiempo por el riesgo de crear estados alérgicos y reducirse su eficacia.34-36 Puede también producir hipotensión, la cual puede ser reversible interrumpiendo el tratamiento y continuándolo más lentamente.13,14,27,36

Marcas comerciales: Streptase (Hoechst, Alem.), Kabikinase (Kabi Vitrum, Suecia), Awelysin (Germed, Alem.)37,38

ACTIVADOR DEL PLASMINOGENO, TISULAR RECOMBINANTE (rt-PA, siglas en inglés: ALTEPLASA)

Es un activador del plasminógeno producido por tecnología recombinante del DNA, idéntico al que se sintetiza en las células endoteliales del ser humano. Es más específico sobre la fibrina e influye menos en los factores de la coagulación, como el fibrinógeno, pero origina un incremento del riesgo de hemorragia intracraneal, aunque el riesgo de sangramientos mayores parece reducirse.12,27,36

El rt-PA tiene una vida media corta, de aproximadamente 5 min, y se administra por vía iv, en dosis en 100 mg durante 90 min. Al disminuir sus efectos más rápidamente que los de otros agentes trombolíticos, se recomienda combinar el tratamiento con la administración de heparina, después del rt-PA para reducir el riesgo de retrombosis.21,26 La hipotensión es menos común y son raras las reacciones alérgicas si se repite el tratamiento.13,14,27,36

Marcas comerciales: Activase (Genetech, EUA), Actylise (Boehringer Ingelhein, Alem.).37,38

COMPLEJO ACTIVADOR ESTREPTOQUINASA-PLASMINOGENO ANISOILADO (APSAC: ANISTRE PLASA)

Es un complejo de SK y plasminógeno humano, cuya parte activa está bloqueada por acilación. Se administra por vía iv durante 5 min.

El complejo se libera lentamente en la sangre por desacilación obteniéndose una vida media de aproximadamente 70 min. Por tanto, es activo por más tiempo que la SK, después de una administración por vía iv de 5 min.33

El APSAC parece tener una mayor eficacia trombolítica que la SK, pero el riesgo de sangramiento es también más elevado,8,9 aunque en el estudio ISIS-327 la mortalidad fue similar. Es raro que produzca hipotensión,14,23 mientras que el riesgo de originar reacciones alérgicas es semejante al de la SK.14,27

Marcas comerciales: Eminase (Beecham, EUA).37,38

UROQUINASA (UK, siglas en inglés)

Es un activador humano del plasminógeno obtenido de las células renales, el cual ejerce una activación directa. Su vida media es de aproximadamente 15 min, después de administrarse por vía iv, en dosis de 2 millones de UI durante 60 min. El riesgo de producir reacciones alérgicas es pequeño, por tanto, permite repetir los tratamientos y su eficacia parece ser comparable a la de otros agentes trombolíticos, aunque las experiencias son más limitadas.

Marcas comerciales: Abbokinase (Abbott, EUA), Urokinase (Leo, G.B.), Ukidan (Serono, Italia).37,38

Una revisión de las propiedades y eficacia de los agentes trombolíticos se presentan en la tabla.

Las ventajas de la SK son: un riesgo menor de AVE, que no requieren tratamientos adicionales con heparina y su costo es mucho más bajo. Las desventajas incluyen: procesos frecuentes de hipotensión y, en todos los casos, formación de anticuerpos, los que reducen su eficacia cuando el tratamiento se repite y pueden causar reacciones de hipersensibilidad. La SK es el compuesto preferido cuando el balance entre supervivencia y riesgo de AVE es menos favorable; se recomienda como el agente de primera elección en pacientes con:39

• Alto riesgo de AVE, por ejemplo: edad por encima de 75 años, hipertensión o AVE previo.
• Pequeños infartos del miocardio y comienzos tardíos del tratamiento (más de 6 h).

Las ventajas del t-PA incluyen: mayor rapidez de reperfusión y una mayor eficiencia clínica. Como el t-PA no es una sustancia extraña al organismo, hay muy pocos riesgos de formación de anticuerpos, por lo que permite repetir el tratamiento sin que disminuya su eficacia y, al mismo tiempo, el riesgo de reacciones de hipersensibilidad es bajo y son raros los descensos de la presión sanguínea. Las desventajas del t-PA son: riesgo ligeramente más alto de hemorragia cerebral, necesidad de administración de heparina para reducir el riesgo de reoclusión y un costo más elevado de los tratamientos. El t-PA es más apropiado en pacientes que requieren una terapéutica más larga y en aquellos casos en que la SK puede ser menos efectiva; así, el t-PA, se recomienda como el agente trombolítico de primera elección en:39

• Evolución de infartos anteriores.
• Si el paciente ha recibido tratamiento anteriores con SK.
• Cuando ha transcurrido poco tiempo antes de la aplicación del tratamiento (menos de 4 h).

Las diferencias en el efecto al utilizar uno de estos agentes trombolíticos, parecen ser menores en pacientes que no se hallan en las categorías citadas, y es cuando el costo tiene una influencia mayor en la elección del medicamento.39

FUTURO DE LOS AGENTES TROMBOLITICOS

Una vertiente de la lucha comercial en el mercado de los agentes trombolíticos, es la búsqueda de nuevas tecnologías, como la encapsulación de SK en liposomas, por la University of Oklahoma, buscando mayor rapidez de acción, o la obtención de nuevos principios activos que tengan una vida media mayor o un aumento de la afinidad por la fibrina, como es el caso del bat-PA, extraído de la saliva de los murciélagos por la firma Merck Sharpe and Dohme (EUA). Otras firmas como la Eisai (Japón) asociada a la Novo-Nordisk (Dinamarca) desarrollaron un t-PA recombinante de segunda generación, denominado E6010; la Shiseido (Japón) describió un nuevo trombolítico presen te en la orina humana, el cual denominó Fu-PA; y la Catholic University of Leuven (Bélgica) ha obtenido un t-PA de tercera generación, que se dice ser mucho más eficiente, en el cual está interesado la firma Genenteck.41-44

De estos compuestos los más interesantes hasta la fecha son los activadores del plasminógeno de murciélago y la estafiloquinasa.

La saliva de murciélago contiene varios activadores diferentes del plasminógeno, con una gran afinidad por la fibrina, los cuales pueden ser producidos por tecnología recombinante en suficientes cantidades para usarse en pacientes. La estafiloquinasa, producida por ciertas cepas de Estafilococos, tiene interesantes propiedades activadoras del plasminógeno, pero por otra parte, parece ser muy inmunogénica.40

LA ESTREPTOQUINASA RECOMBINANTE CUBANA

Desde 1989 se empezó a producir por técnicas biotecnológicas, en el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB), una estreptoquinasa recombinante, comercializada como Heberkinase, la cual posee el 99,9 % de pureza.

Los bajos rendimientos que se obtienen en la producción de la SK normal y la patogenicidad del microorganismo productor fueron la razón principal para obtener esta importante proteína por vía recombinante.45 Los estudios efectuados han demostrado que la estreptoquinasa recombinante tiene similares efectos sobre la hemostasia y resultados clínicos en pacientes con infarto agudo del miocardio, al igual que sus reacciones adversas son comunes a las de la SK normal, puediendo ser menos inmunogénica, aspecto que se deberá corroborar en estudios más amplios.46,47

CONSIDERACIONES FINALES

Los beneficios del uso de los agentes trombolíticos en el tratamiento del infarto agudo del miocardio han sido ratificados en estudios de metaanálisis, que han demostrado sus posibilida des como salvadores de vida, así como el incremento de su uso y la combinación de la terapéutica trombolítica con la de otros medicamentos coadyuvan tes.48,49 En los EUA se estima que las vidas salvadas por esta terapia se deben triplicar de 7 200 a 21 950.50

En Cuba la posibilidad de poder contar con la estreptoquinasa recombinante, además de constituir un competente rubro exportable para nuestra economía, es ya un recurso terapéutico de mucho valor en poder del Sistema Nacional de Salud y al servicio del pueblo.

<1>Licenciado en Ciencias Farmacéuticas.

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Recibido: 9 de marzo de 1995. Aprobado: 22 de mayo de 1995.

Lic. Manuel Cue Burgueras. Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas. Calle 27 No. 110 entre M y N, Vedado, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.