Empresa Farmacéutica "8 de Marzo"

Desarrollo tecnológico de la suspensión oral de fenoximetilpenicilina 125 mg

María de los Ángeles Lorenzo,¹ María Antonia Serrate,² Ramón Arango³ e Isabel Pérez¹ 1 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.
2 Licenciada en Alimentos.
3 Licenciado en Bioquímica.

RESUMEN

Se describió el desarrollo tecnológico de una formulación de fenoximetilpenicilina suspensión oral 125 mg para uso pediátrico, utilizando la vía seca que se inicia con la mezcla del principio activo con los sabores, estabilizadores, edulcorantes y lubricantes hasta lograr un producto estable y con las características que lo hacen adecuado para el uso que se destina. Se estudió la estabilidad del producto terminado desde el punto de vista tecnológico y químico con resultados satisfactorios. El medicamento diseñado cumple con los requisitos más actuales para su comercialización y forma parte del surtido estable de producción de la Empresa Farmacéutica "8 de Marzo".

Descriptores DeCs: DESARROLLO TECNOLOGICO; PENICILINA V; ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; SUSPENSIONES; QUIMICA FARMACEUTICA; COMPOSICION DE MEDICAMENTOS.

La fenoximetilpenicilina es un anti-biótico del grupo de los b -lactámicos con acción antimicrobiana similar a la bencilpenicilina e igual modo de acción, carece de valor en infecciones causadas por estafilococos productores de penicilinasa.^1,2 Su uso está indicado en tratamiento de infecciones benignas o moderadamente graves. La virtud de la penicilina V en comparación con la penicilina G es la de ser más estable en medio ácido, por lo tanto se absorbe mejor en el tracto gastrointestinal. Con una base de dosis equivalente, el compuesto da concentraciones plasmáticas dobles a quíntuples que las de la penicilina G. Una vez absorbida la fenoximetilpenicilina se distribuye en el organismo y se excreta por el riñón igual que la penicilina G.³

Al tener en la Empresa Farmacéutica "8 de Marzo" la infraestructura necesaria para la producción de suspensiones orales y la experiencia en otras formulaciones, nos dimos a la tarea de desarrollar la fenoximetilpenicilina suspensión oral, en la dosis de 125 mg, usando sabores, estabilizadores y otros excipientes que ayudan a obtener un producto agradable y con la calidad requerida para el uso al que va a ser destinado.

Se inicia el trabajo de formulación a nivel de laboratorio y se prosigue con la escala semiindustrial e industrial.

Se obtiene un granulado adecuado para el trabajo en la dosificadora y a la vez con las características fisicoquímicas necesarias para que cumpla con la Farmacopea vigente.⁴ Se realiza el estudio de estabilidad a 3 lotes fabricados en 1990 por un tiempo de 18 meses, almacenados a temperaturas entre 15 y 25 oC. Se logran resultados satisfactorios al cabo del tiempo estudiado. Se realiza también estudio de estabilidad al producto reconstituido para fijar sus parámetros una vez que se inicia el consumo por el paciente.

MÉTODOS

Se utilizaron materias primas aprobadas según especificaciones de calidad farmacéutica.

Se realizaron múltiples ensayos que contenían el 7,2 % del principio activo (fenoximetilpenicilina) y diferentes composiciones en las sustancias auxiliares, con el objetivo de lograr una fórmula estable y que satisfaciera la calidad química y organoléptica, al ser ésta un medicamento para uso pediátrico.

Para la obtención del granulado la sacarosa se tamizó por el granulador malla 1 mm, los excipientes se micropulverizaron utilizando el molino Manesty con malla 5001, los sabores se tamizaron por malla 26 de forma manual.

Todos los excipientes ya procesados se mezclaron en el mezclador bicónico durante 20 min. El producto se llevó a la máquina dosificadora, se llenaron a 25 g los frascos ámbar con capacidad de 60 mL, se taparon con pilfer proof, se etiquetaron y envasaron en estuches individuales y éstos a su vez en cajas de cartón por 60 frascos.

Controles de proceso realizados

1. Caracterización del granulado, fluidez, densidad y granulometría (Procedimientos normalizativos de operación. Empresa Farmacéutica "8 de Marzo", La Habana, 1995:3.14.001-005).
2. Prueba de homogeneización al granulado, tomando muestras al inicio, intermedio y al final del proceso de mezclado.

Se escogieron 3 lotes industriales y se realizó el estudio de estabilidad a temperaturas entre 15 y 25 oC, con frecuencia trimestral según la USP XXII. Se realizó la estabilidad al producto reconstituido.

RESULTADOS

En la tabla 1 se presentan los resultados de la prueba de homogeneización realizada al granulado; nótese que la diferencia no es significativa en las diferentes porciones del granulado. TABLA 1. Prueba de homogeneización  

	LOTES
Valoración	0016		0074		0061
Inicial	106,4	103,2	102,3	100,4	101,9	100,6
Intermedia	105,5	105,7	103,6	102,1	101,5	102,7
Final	107,0	107,6	101,2	103,1	100,5	100,4

Se logró un granulado homogéneo y con las características adecuadas para el trabajo en la dosificadora.

La tabla 2 nos muestra los resultados granulométricos, de densidad y fluidez del granulado. En los 3 lotes la densidad fue similar y la fluidez igual (promedio de 3 paralelas); en la granulometría aproximadamente el 75 % del granulado tuvo una distribución de partículas que osciló entre 250 y 630 ?, aspecto éste importante para lograr una homogeneidad y una distribución en el mezclado, que garantice que el principio activo esté homogeneamente repartido en la masa con el tiempo de mezclado que se determinó.

TABLA 2. Fluidez, densidad y granulometría

	Densidad	Fluidez	Granulometría
Lote	(g/mL)	(mL/s)	Micras	%
0016	0,9	33,3	800	18,6
			630	36,3
			250	37,6
			200	2,4
			< 200	5,5
0074	0,92	32,5	800	15,6
			630	35,3
			250	39,6
			200	2,7
			< 200	6,6
0061	0,92	33,4	800	17,5
			630	37,2
			250	38,5
			200	3,0
			< 200	5,0

En la tabla 3 se observa el estudio de estabilidad en estante a temperatura entre 15 y 25 oC. En el período analizado, 18 meses, los valores de los ensayos realizados se encuentran en los límites establecidos. En ningún caso el contenido de agua excede el valor del límite, lo cual comprueba que tanto el cierre de los frascos como las características de la tapa son adecuados. La valoración en 2 de los lotes, 0016 y 0061, varía del inicio al final entre el 7,4 y 8 % pero nunca fuera de los límites establecidos. TABLA 3. Estudio de estabilidad a temperaturas entre 15 y 25 oC  

Lotes	Fecha de fabricación	Fecha de análisis (meses)	Descripción	Contenido de agua (%)	pH	Valoración (%)
0016	6/90	Inicial	R	0,25	6,7	103,9
		3	R	0,2	6,55	98,2
		6	R	0,25	6,7	104,8
		9	R	0,3	6,6	100,6
		12	R	0,45	6,5	99,0
		15	R	0,40	6,4	96,9
		18	R	0,2	6,6	95,9
0074	9/90	Inicial	R	0,25	6,65	111,2
		3	R	0,3	6,55	108,0
		6	R	0,6	6,5	108,1
		9	R	0,4	6,35	106,1
		12	R	0,6	6,65	108,6
		15	R	0,6	6,4	112,9
		18	R	0,3	6,5	112,9
0061	9/90	Inicial	R	0,6	6,55	104,5
		3	R	0,4	6,55	103,4
		6	R	0,4	6,55	106,4
		9	R	0,4	6,6	104,1
		12	R	0,3	6,9	102,3
		15	R	0,6	6,6	96,5
		18	R	0,7	6,6	96,9
Límites	Polvo o granulado blanco	< 1	5-7	90-120

R: responde.

En la tabla 4 se muestra la estabilidad del producto reconstituido; el comportamiento fue dentro de los límites establecidos para los 7 d estudiados. El producto una vez reconstituido se almacena en refrigeración para ser usado por el paciente durante el tratamiento indicado.

TABLA 4. Estabilidad del producto reconstituido

Lote	Tiempo  (d)	Valoración  (%)	Descripción	pH
0016	1	111,4	R	3,9
	5	103,1	R	4,0
	7	103,9	R	3,8
0074	1	106,6	R	3,8
	5	103,1	R	3,5
	7	104,2	R	3,8
0061	1	103,6	R	3,9
	5	103,1	R	4,0
	7	104,2	R	3,9
Límites	90,0-120,0	Suspensión homogénea blanca	2-4

R: responde.

DISCUSIÓN

El desarrollo de esta formulación abarcó diferentes ensayos en la formulación desde la selección de los excipientes hasta la prueba de los sabores, para garantizar que a nivel industrial el producto tuviera el comportamiento deseado, lo cual se demuestra en los resultados expresados en las tablas. Se tuvieron en cuenta parámetros como pH, valoración, contenido de agua, estabilidad del producto en el envase propuesto, así como su estabilidad después de reconstituida la suspensión.

Todo el trabajo realizado nos permitió lograr una formulación que cumple con los requerimientos exigidos para esta forma farmacéutica.

En conclusión, se logró un producto terminado con características fisicoquímicas adecuadas. La mezcla logra un granulado homogéneo durante 20 min en el mezclador.

El producto almacenado a temperaturas entre 15 y 25 oC es estable durante 18 meses y después de reconstituido se mantiene 7 d con la valoración adecuada.

SUMMARY

The technological development of an oral formulation containing 125 mg of phenoxymethylpenicillin oral suspension for pediatric use is described. The formulation was obtained by a dryness procedure which is initiated mixing the active ingredient with flavours, stabilizings, edulcorates and lubricants until attaining a stable product having the characteristics which make the product being adequate for being used. The stability of the end product was studied from the technological and chemical point of view with satisfactory results. The drug produced complies with the most current requirements for its commercialization and forms part of the stable stock of "8 de Marzo" Pharmaceutical Enterprice.

Subject headings: TECHNOLOGICAL DEVELOPMENT, PENICILLIN V; DRUG STABILITY; SUSPENSIONS; CHEMISTRY; PHARMACEUTICAL; DRUG COMPUNDING.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Martindale W. The extra pharmacopoeia. 29 ed. London: The Pharmaceutical Press, 1989:282-4.
2. Goodman Gilman A. Las bases farmacológicas de la terapéutica. La Habana: 1984,t 3:1111-3. (Edición Revolucionaria).
3. Physican's Desk Reference. 44 ed. New Jersey: Medical Economics Company Orodell, 1990:2153-4.
4. United States Pharmacopeial Convention. USP XXII. United States Pharmacopeia. 22 ed. Easton: Mack Printing, 1990:1038.

Recibido: 12 de febrero de 1997. Aprobado: 19 de marzo de 1997.

Lic. María de los Ángeles Lorenzo. Empresa Farmacéutica "8 de Marzo". Ave Monumental km 22 1/2, municipio Cotorro, La Habana, Cuba.