Artículos Originales

Empresa Farmacéutica "8 de Marzo"

Desarrollo de la formulación de dicloxacilina, suspensión oral 125 mg

María de los Ángeles Lorenzo¹ y María Antonia Serrate²

1. Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.
2. Licenciada en Alimentos.

RESUMEN

Se describe el desarrollo de la formulación de dicloxacilina sódica, suspensión oral 125 mg para uso pediátrico mediante la técnica de elaboración del granulado por la vía humeda. Se logró un producto estable por el tiempo de vida útil de 24 meses y después de reconstituido 10 d.

Descriptores DeCS: DICLOXACILINA; QUIMICA FARMACEUTICA/métodos; SUSPENSIONES; ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS.

Por la necesidad de abastecer el mercado de un antibiótico de amplio espectro antibacteriano y además resistente a la acción de la penicilina estafilocócica para la población infantil, se desarrolla la tecnología de la suspensión oral de dicloxacilina 125 mg.

La dicloxacilina, antibiótico penicilánico perteneciente al grupo de los isoxazólicos, es estable en medio ácido y se absorbe adecuadamente después de su administración por vía oral. Se considera la más activa de las sales isoxazólicas, posee una vida media entre 30 y 60 min, por lo que los intervalos entre dosis no necesitan variarse para los pacientes con insuficiencia renal.^1,2

Dicho antibiótico se usa en el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio, piel, tejidos blandos y huesos, tracto urinario, otitis, meningitis y septicemias. Debe administrarse antes de las comidas, pues en presencia de alimentos reduce su absorción. Se excreta sin cambios en la orina y puede usarse concomitantemente con probenecid, lo que provoca un aumento de su concentración sérica.³

Los granulados para suspensión oral tienen 2 vías de obtención, una seca y la otra húmeda; en nuestro caso se utiliza la vía húmeda, ya que contamos con el equipamento necesario y porque después de haber ensayado a nivel de laboratorio varias propuestas, la forma que aquí se propone logra un medicamento eficaz, estable y con características físico-químicas que lo hace adecuado para su uso.

Como todo desarrollo tecnológico, se escaló en las 3 etapas requeridas: laboratorio, semi-industrial e industrial; de esta última escala se montó el estudio de estabilidad, sometiendo 3 lotes de producción a almacenamiento a temperaturas entre 15 y 25 EC por 2 años y al producto reconstituido 10 d en refrigeración (t = 2-8 EC). La formulación obtenida resultó ser físico-química y microbiológicamente estable.

MÉTODOS

Todas las materias primas y excipientes presentaron la calidad farmacéutica descrita en las farmacopeas.

Para el desarrollo de la formulación se tuvieron en cuenta las compatibilidades de los excipientes utilizados con el principio activo y material del envase primario utilizado.

Se utilizó la dicloxacilina en forma de sal sódica procedente de la firma Antibióticos SA Española y se combinó con agentes aglutinantes, sabores, edulcorantes, buffer, etcétera, que en las proporciones adecuadas garantizan un producto agradable y de buena calidad terapéutica.

Preparación del granulado. El edulcorante y el preservo se pasan por el molino micropulverizador Fix-Mill malla 5001, posición de las cuchillas en martillo. Después se pesan en las cantidades que requiere la formulación de acuerdo con el tamaño del lote; luego se vierte en la empastadora VIANI, la dicloxacilina, los sabores, la sacarosa y los excipientes micropulverizados del paso anterior. Se mezclan en seco durante 2 min y se añade la solución aglutinante hasta lograr una masa húmeda homogénea.

El granulado obtenido se seca en lecho fluidizado VIANI a temperatura entre 42 y 45 EC hasta humedad residual # 2 %, determinado por el método de Karl Fisher.

EL producto seco se tamiza en molino Fix-Mill usando malla 183, posición cuchilla, se recoge en doble bolsa de polietileno y se embala en un tanque con tapa correctamente identificado.

Proceso de llenado. El granulado obtenido de color rosado se lleva a la máquina dosificadora-tapadora (MAR) y se llenan los frascos a 30 g " 2,5 % en peso, se tapan con pilfer proof, se etiquetan y se embalan en estuches y caja de cartón por 60 frascos.

Caracterización del granulado. Se le realizaron pruebas de caracterización al granulado: densidad y velocidad de vaciamiento (Procedimientos normalizativos de operación. Empresa Farmacéutica "8 de marzo". La Habana, 1995: 3. 14:004-005).

Para el estudio de estabilidad se escogieron 3 lotes industriales; los análisis se realizaron con una frecuencia semestral hasta 24 meses y la temperatura escogida fue entre 15 y 25 EC. Se analizaron los resultados según la USP XXII³ y se analizó la estabilidad del producto reconstituido hasta los 10 d de haber iniciado el tratamiento a temperatura de refrigeración.

RESULTADOS

La tabla 1 refleja el resultado de las pruebas de caracterización de densidad y velocidad de vaciamiento, lo que demuestra que el producto obtenido en los 3 lotes estudiados es homogéneo, ya que las densidades oscilan entre 0,8 y 0,9 g/mL; se realizaron 3 paralelas por lote y prácticamente no existe diferencia significativa entre ellos, con este valor de densidad alto en los granulados para suspensiones orales. TABLA 1. Caracterización del granulado

Lote	Densidad (g/mL)	Velocidad de vaciamiento (mL/s)
0075	0,9	29,0
	0,8	28,5
	0,9	29,0
0095	0,85	29,2
	0,90	28,5
	0,90	29,0
0115	0,85	28,0
	0,9	27,0
	0,9	28,5

La velocidad de vaciamiento oscila entre 27,0 y 29,0 mL/s, lo que garantiza un correcto trabajo en el equipo ya que el paso a través de las tolvas se realiza sin dificultad y la variación de dosis está por debajo del 2,5 % del peso neto que fijamos para el llenado.

En la tabla 2 se muestra el estudio de estabilidad de 3 lotes industriales almacenados a temperaturas entre 15 y 25 EC por 24 meses. Tanto la valoración del principio activo como la humedad se mantienen dentro de los límites de la farmacopea, con un valor mínimo en sólo uno de los lotes del 94,7 %.

TABLA 2. Estudio de estabilidad a temperatura entre 15 y 25 EC

Lote	Fecha de fabricación	Fecha de análisis (meses)	Valoración	Descripción	Aspectos de la suspensión	Humedad
0075	Abril/1990	Inicial	104,1	R	R	1,22
		6	101,1	R	R	1,54
		12	100,0	R	R	1,45
		18	97,0	R	R	1,30
		24	106,1	R	R	1,62
0095	Abril/1990	Inicial	103,9	R	R	1,43
		6	103,7	R	R	1,31
		12	103,2	R	R	1,58
		18	100,3	R	R	1,38
		24	103,2	R	R	1,21
0115	Abril/1990	Inicial	110,7	R	R	1,22
		6	100,2	R	R	1,49
		12	94,29	R	R	1,45
		18	95,4	R	R
		24	94,7	R	R	0,82

R: responde.

El resultado de la humedad está dentro de parámetros, lo que nos asegura que la tapa escogida es la adecuada, ya que al ser el principio activo una sal monohidratada es ávida de captar humedad y esto no sucede aquí.

La tabla 3 presenta el resultado de la valoración y el pH del producto reconstituido hasta los 10 d, conservando los valores en los límites establecidos por la farmacopea.

TABLA 3. Estabilidad del producto reconstituido

Lote	Días	Valoración	pH
2001	1	110,1	6,2
	5	100,6	-
	7	95,1	6,4
	10	91,3	6,0
2002	1	106,6	6,3
	5	100,0	-
	7	94,0	6,5
	10	91,0	6,1
2003	1	108,3	6,0
	5	98,3	-
	7	95,0	6,3
	10	92,5	6,1

DISCUSIÓN

Con los valores de densidad obtenidos se logra una buena reconstitución del producto para la capacidad del frasco recomendado; la fluidez en la máquina es buena y no hay obstrucción del producto en las tolvas; la tapa escogida con linner de polespan garantizan que el producto no adquiera humedad, parámetro éste muy importante por ser el principio activo higroscópico.

Durante el estudio se analizaron el comportamiento de la valoración, el pH, la descripción, todos con valores aceptados según los límites establecidos.

La formulación presentada cumple los requerimientos para una formulación farmacéutica, la cual se mantiene estable por 2 años a las temperaturas entre 15 y 25 EC, y durante 10 d después de reconstituido el producto a las temperaturas entre 2 y 8 EC.

SUMMARY

It is described the development of the sodium dicloxacillin formulation, oral suspension for pediatric use by using the technique of elaboration of the granulate by wet way. It was obtained a stable product with a useful life of 24 months, and of 10 days after being reconstituted.

Subject headings: DICLOXACILLIN; CHEMISTRY PHARMACEUTICAL/methods; SUSPENSIONS; DRUG STABILITY.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Goodman Gilman A. Las bases farmacológicas de la terapéutica. La Habana: 1984;t2:1122. (Edición Revolucionaria).
2. Physicans' Desk Reference. 44 ed. New Jersey: Medical Economics Company Orodell, 1990:2402.
3. United States Pharmacopeial Convention. USP XXII. United States Pharmacopeia. Easton: Mack Printing, 1990:422.
4. Martindale W. The extra pharmacopoeia. 29 ed. London: The Extra Pharmaceutical Press, 1989:216.

Recibido: 28 de mayo de 1997. Aprobado: 30 de junio de 1997.

Lic. María de los Ángeles Lorenzo. Empresa Farmacéutica "8 de Marzo". Ave Monumental km 22 1/2, municipio Cotorro, Ciudad de La Habana, Cuba.