Empresa de Productos Biológicos "Carlos J. Finlay"

Racionalización de la técnica para la determinación de la concentración de lidocaína al 2 %

María Victoria Licea Tornés¹ y Marcía Martínez de Santelices Cuervo²

1. Licenciada en Química. Aspirante a Investigadora.
2. Licenciada en Química. Investigadora Agregada.

RESUMEN

El clorhidrato de lidocaína es un anestésico local que se utiliza tanto por vía endovenosa como subcutánea, en dependecia de su forma de presentación, con o sin preservo respectivamente. La determinación de la concentración de clorhidrato de lidocaína en el inyectable se realiza mediante un método anhidrovolumétrico que requiere un gasto considerable de reactivo de importación. Para racionalizar esta técnica, se realizaron ensayos preliminares en los cuales se varió el volumen de extrayente y el número de extracciones. Los mejores resultados se obtuvieron con 10 mL de cloroformo en 3 extracciones, lo que permitió un ahorro aproximado del 70 % de este solvente.

Descriptores DeCS: LIDOCAINA/análisis; QUIMICA FARMACEUTICA/métodos; DISEÑO DE DROGAS; INYECCIONES.

El clorhidrato de lidocaína (figura 1) es uno de los inyectables que se produce actualmente en la Empresa de Productos Biológicos "Carlos J. Finlay". En el Laboratorio de Aseguramiento de la Calidad se realizaron los ensayos cualitativos y cuantitativos, según el Procedimiento Normalizado de Operación (PNO) para este inyectable:

- Comprobación de las características organolépticas.
- Identificación de lidocaína.
- Identificación de cloruros.
- Identificación de parabenos.
- Determinación del contenido mínimo de inyectable envasado.
- Determinación de pH.
- Determinación de la concentración de clorhidrato de lidocaína. FIGURA 1. Fórmula estructural del clorhidrato de lidocaína

Este último ensayo se realiza mediante un método anhidrovolumétrico basado en la valoración del nitrógeno como base en un medio protogénico de ácido acético,² el cual requiere un gasto considerable de solvente orgánico para la extracción del principio activo del medio acuoso, por lo que el objetivo de este trabajo consiste en la racionalización de la técnica, con el propósito de disminuir las extracciones y el volumen del solvente.

MÉTODOS

La determinación de la concentración de clorhidrato de lidocaína en el producto final, con o sin preservo, se realiza actualmente según lo establecido en el Procedimiento Normalizado de Operación 3.02.024.94. de la Empresa de Productos Biológicos "Carlos J. Finlay". De acuerdo con el diagrama de flujo (figura 2) se efectuaron los ensayos preliminares para reducir de 20 a 10 mL el volumen de cloroformo y de 5 a 2 el número de extracciones.²

Para evaluar la concentración del clorhidrato de lidocaína se emplea como valorante una solución de ácido perclórico 0,1 mol/L disuelto en ácido acético glacial, el cual debe ser previamente valorado. Para el cálculo de dicha concentración se utiliza la expresión siguiente:

C = (Vm B Vb) * f * 28,88 (%)                           50

donde:

Vm = volumen de solución de ácido perclórico 0,1 mol/L consumido por la muestra (mL).

Vb = volumen de solución de ácido perclórico 0,1 mol/L consumido por el blanco (mL).

f = factor de la solución de ácido perclórico.

28,88 = deciequivalente de clorhidrato de lidocaína.

50 = factor para el cálculo.

Esta determinación se realiza por triplicado.

El comportamiento de la técnica al realizar estas variantes fue similar en los casos de 3, 4 y 5 extracciones, independientemente del volumen de cloroformo utilizado, no así en el caso de 2 extracciones. En todos los casos se obtuvieron concentraciones dentro del límite de aceptación del producto (1,8 a 2,2 %). Teniendo en cuenta estos resultados se seleccionó el régimen de extracción más rápido y económico.

Se utilizó el lote 5054 del clorhidrato de lidocaína con preservo para realizar un estudio comparativo entre la variante seleccionada y la planteada en el PNO correspondiente, para lo cual se realizaron 10 réplicas de cada variante durante 3 d. Los resultados obtenidos fueron evaluados estadísticamente mediante un estudio de análisis de varianza (ANOVA).¹

FIGURA 2. Diagrama de flujo.

RESULTADOS

El régimen de extracción estudiado fue comparado con el establecido en nuestra empresa. Los resultados de dicha comparación se muestran en la tabla 1. TABLA 1. Comparación de los regímenes de extracción

Parámetros	Actual	Propuesto
No. de extracciones (n)	5	3
Volumen de extrayente (mL)	20	10
Volumen de extrayente por muestra (mL)	100	30
Tiempo de trabajo por análisis (min)	30	10

Los valores de concentración de clorhidrato de lidocaína obtenidos para las variantes 1 (n = 5) y 2 (n = 3), durante 3 d consecutivos se observan en la tabla 2. El análisis estadístico de éstos se muestran en la tabla 3. TABLA 2. Evaluación del lote 5054 del clorhidrato de lidocaína

	Variante 1	Variante 2
	(5 extracciones)	(3 extracciones)
	C (%)	C (%)
1er día	2,01	1,98
	2,04	1,98
	2,04	2,01
	2,01	1,98
	1,98	2,01
2do día	2,01	2,01
	2,01	2,01
	2,01	2,04
	2,01	2,05
	2,01	2,04
3er día	1,98	1,98
	2,01	1,98
	2,07	2,08
	2,11	2,11
	2,04	2,05

TABLA 3. Análisis estadístico. ANOVA de clasificación simple

	Medias/muestras	Estimado
	Media 1	2,023
	Media 2	2,021
	F. de fabricación gl	SC	CM	F
Entre muestras	1	6,866455E-05	6,866455E-05	0,050 NS
Dentro de muestras	28	3,839111E-02	1,371111E-03
Total	29	3,845978E-02

Variable analizada: concentración; No. de muestras a comparar: 2.

DISCUSIÓN

En la tabla 1 se muestra una comparación entre los parámetros analizados para el régimen de extracción seleccionado y el actual, donde se observó una reducción apreciable del volumen de cloroformo, así como del tiempo empleado en el régimen propuesto.

El uso de la variante propuesta permitió un ahorro aproximado del 70 % de cloroformo. A continuación se muestra el consumo del solvente en el 1er semestre de 1995 y el que se hubiera tenido que utilizar con la variante propuesta.

Total de lotes analizados 1er semestre 1995: 63

Volumen (L) de cloroformo (variante 1): 19
Volumen (L) de cloroformo (variante 2): 6
Ahorro (%): 70

Los valores de la concentración de clorhidrato de lidocaína en el inyectable para ambas variantes (tabla 2), calculados según la expresión previamente planteada, no difieren estadísticamente para un nivel de significación de 0,001 (tabla 3), lo que demostró que la variante seleccionada puede ser utilizada para la determinación de la concentración de clorhidrato de lidocaína.

La variante propuesta no difiere significativamente de la establecida en el PNO correspondiente y permite la cuantificación de clorhidrato de lidocaína en el producto final, con un ahorro considerable de solvente orgánico.

Se recomienda el estudio de la variante propuesta para su aplicación a regímenes de extracción similares al sistema en estudio.

SUMMARY

The lidocaine chlorhydrate is a local anesthestic that may be used by endovenous or subcutaneous route, depending of its form of presentation, with or without preserve. The concentration of lidocaine chlorhydrate in the injection is determined by an anhydrovolumetric method that requires a considerable use of imported reactive. Preliminary assays were made in which the volumen of extraction as well as the number of extractions were varied in order to rationalize this technique. The best results were obtained with 10 mL of chloroform in 3 extractions, which allowed the saving of 70 % of this solvent.

Subject headings: LIDOCAINE/analysis; CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL/methods; DRUG DESING; INJECTIONS.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Norma de Empresa. Medicamentos. Inyección lidocaína 2 %. Especificaciones de calidad. NESP 1758-091. La Habana: Empresa Carlos J. Finlay, 1988.
2. International Pharmacopeia. Lidocain Injection. 2 ed. Ginebra: OMS, 1971;vol 2:331.
3. Espi N, Granda M. Métodos de separación y concentración. La Habana: Editorial Pueblo y Educación, 1981:28-9,59-70.
4. Sigarroa A. Biometría y diseño experimental. La Habana: Editorial Pueblo y Educación, 1985:483-97.

Recibido: 26 de mayo de 1997. Aprobado: 30 de junio de 1997.

Lic. María Victoria Licea Tornés. Empresa de Productos Biológicos "Carlos J. Finlay". Infanta No. 1162, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.