Artículos Originales

Empresa Laboratorio Farmacéutico "Oriente"

Escalado por modelación en la producción farmacéutica

Zoe Lemus Rodríguez,¹ Aimée Rodríguez Carbonell,¹ Marlen Vistel Vigo y Amaury Chong Quesada^2
1 Ingeniera Química.
² Licenciada en Química.
³ Técnico en Química Industrial.

RESUMEN

Se estudia el escalado de los procesos de mezclado y secado según el flujo tecnológico instalado en un laboratorio de producción farmacéutica, haciendo uso del principio de semejanza (rigurosa para el mezclado y extrapolada para el secado), fundamento de la teoría de los modelos. A partir de las metodologías aplicadas, se obtienen ecuaciones de escala convenientemente validadas, que permiten predecir a partir del laboratorio el comportamiento de los procesos considerados.

Descriptores DeCS: TECNOLOGIA FARMACEUTICA/métodos; MODELOS TEORICOS; INDUSTRIA FARMACEUTICA; DISEÑO DE DROGAS. Las razones para ensayar un proceso a escala pequeña pueden originarse en la falta de datos y de una teoría coherente, que permita predecir el comportamiento de un proceso a escala industrial solamente basado en cálculos matemáticos.

En la actualidad ha sido universalmente aceptado que la mejor arma teórica para enfrentar el escalado de procesos es la teoría de los modelos, la cual se complementa con métodos estadísticos de diseño de experimentos.

En el presente trabajo se propone, haciendo uso del principio de semejanza, fundamento de la teoría de los modelos, una metodología para el escalado de los procesos de mezclado y secado según el flujo tecnológico instalado en una planta farmacéutica.

MÉTODOS

Por convención se le llama al equipo industrial "prototipo" y se le denota con exponente coma, y al equipo de laboratorio, "modelo". En todos los casos se trabaja con sistemas homólogos, siendo la razón de escala de la dimensión característica de 4,650 y 4,825 para las mezcladora de aspas y tambor respectivamente.

Prototipos ! Mezcladora horizontal de aspas Manesty 300, capacidad: 80 kg.
! Mezcladora de tambor Mark III Manesty, capacidad: 80 kg.
! Secador de lecho fluidizado Calmic, capacidad: 80 kg. Modelos ! Mezcladora horizontal de aspas de fabricación nacional (diseñada y fabricada en el Departamento de Investigación y Desarrollo de la planta), capacidad: 0,8 kg.
! Mezcladora de tambor de fabricación nacional (diseñada y fabricada en el Departamento de Investigación y Desarrollo de la planta), capacidad: 0,8 kg.
! Estufa de tiro forzado Memmert, ca-pacidad: 2,0 kg. Los materiales y equipos analíticos utilizados fueron: ácido clorhídrico ppa Merck, balanza analítica Sartorius, balanza de humedad Sartorius, espectrofotómetro Cifa-26, URSS, higrómetro On Inglaterra, materias primas de calidad farmacéuticas y tomamuestras de polvos y granulados.

Metodología de escalado del tiempo de mezclado. Partiendo de la necesidad de obtener semejanza dinámica y por ende cinemática, entre prototipo y modelo, se considera como criterio de semejanza el flujo de circulación del material barrido por las aspas por unidad de volumen en la mezcladora horizontal y el número de Froude, que relaciona las fuerzas inerciales y gravitacionales en la mezcladora de tambor; igualando ambos criterios en prototipo y modelo, se obtienen las ecuaciones de escala de cada sistema. La velocidad angular (r.p.m.) de los equipos de laboratorio se fija según la ecuación de escala correspondiente en cada caso (ecuaciones 1 y 3, tabla 1), y de igual manera se define la relación de escala del tiempo de mezclado (ecuaciones 2 y 4, tabla 1).

TABLA 1. Criterios de semejanza y ecuaciones de escala

Sistema	Criterio de semejanza	Ecuación de escala
Mezcladora	Q' = Q	Cn = 1 ..(1)
horizontal de aspas	V' = V	Ct = 1 ..(2)
Mezcladora de tambor	F'r = Fr	Cn= 1/ ÖC1 = 4,555...(3)
		Ct= 1/ Cn = 2,200...(4)

C₁; C_n; C_t: razón de escala de la dimensión característica(1), velocidad angular (n) y tiempo entre prototipo y modelo (t); F'_r; F_r: número de Froude en prototipo y modelo; Q/V'; Q/V: flujo de circulación del material a mezclar por unidad de volumen del equipo mezclador en prototipo y modelo.

Mediante un método gráfico se halla el tiempo efectivo de mezclado en el laboratorio, a partir de las curvas que representan la calidad del mezclado (M) en función del tiempo (t), siendo la calidad del mezclado M la relación entre la desviación estándar de n valores del parámetro respuesta seleccionado (contenido de la droga expresado en por ciento de la dosis declarada en diazepam, tabletas), hallados según un muestreo aleatorio de la mezcla a un tiempo dado (S) con respecto a la desviación estándar correspondiente a la mezcla completamente aleatorizada (Sa), según lo cual: M = S/Sa². El contenido de la droga se determina por un método espectrofotométrico (Expediente de formas terminadas de diazepam-5, tabletas, del Laboratorio Farmacéutico "Oriente", 1993).

Metodología de escalado del tiempo de secado. Al no existir semejanza rigurosa, en este caso, entre prototipo y modelo, la técnica de escalado utilizada se basa en la extrapolación del principio de semejanza, o "semejanza extrapolada". Este método consiste en sustituir en las ecuaciones criteriales los criterios de semejanza basados en la constancia de los grupos adimensionales, por el criterio basado en la constancia del valor del producto de potencias de dichos grupos. Ello equivale a aceptar como condición de semejanza las ecuaciones criteriales obtenidas empíricamente, considerando el rango de las variables en que fueron obtenidas.¹

De la revisión bibliográfica realizada se obtuvo una ecuación criterial que relaciona el número de Nusselt con una potencia del número de Reynolds de las partículas, mediante una constante que depende del campo experimental y que se ajusta a nuestras condiciones, denominada ecuación de Khotari.²

Evaluando la constante del secador industrial mediante un plan experimental adecuado que involucra corridas con productos conocidos,³ puede calcularse el Nusselt de las partículas del material en estudio y mediante éste , el coeficiente de transferencia de calor h entre el aire y dicho material.

Mediante un balance de calor del proceso de secado fluidizado se obtiene la velocidad total de evaporación, y a partir de ésta la velocidad de secado en el primer período del proceso, o sea, en el período de velocidad constante.

Dado que la cinética del secado es diferente en prototipo y modelo, se hace necesario utilizar una aproximación, en este caso el método de generalización de curvas de secado planteado por Romankov,⁴ que se fundamenta en que las curvas experimentales de secado de un material dado obtenidas para diferentes regímenes del proceso, a partir de un mismo contenido de humedad inicial, prácticamente coinciden en una sola curva, construidas en las coordenadas (h-heq) vs No.t, siendo h y heq la humedad del material en cualquier punto y en el punto de equilibrio respectivamente, y No.t el producto de la velocidad de secado No en el primer período del proceso y el tiempo t empleado en alcanzar una misma humedad final.

La curva generalizada así obtenida mediante los datos experimentales del modelo (estufa), permite reconstruir la cinética del secado del prototipo y de este modelo escalar el tiempo de secado del material en estudio, conocida la velocidad de secado en el primer período del proceso y la humedad residual final.

RESULTADOS

Los tiempos de mezclado escalados son de 8 min en la mezcladora de aspas y de 11 min en la mezcladora de tambor, los cuales corresponden con el comienzo del cambio más brusco en la caída de la pendiente⁵ (figuras 1 y 2). FIG. 1. Calidad del mezclado en función del tiempo. Mezcladora horizontal. FIG. 2. Calidad del mezclado en función del tiempo. Mezcladora de tambor.

El tiempo obtenido utilizando la curva generalizada (figura 3) en el escalado del secado es de 42 min, como se observa en la tabla 2.
 

TABLA 2. Escalado del secado

A	Rep	Nup	No.t	t(min)
9,8 x 10^3	59,8	2,1	0,154	42

A: constante del secador industrial; Re_p: número de Reynolds de las partículas; Nu_p: número de Nusselt de las partículas; No._t: masa de agua evaporada por unidad de masa seca a tiempo t; t: tiempo de secado escalado.

DISCUSIÓN

La consistencia de la data experimental obtenida se demuestra mediante las curvas de S (desviación estándar muestral de la mezcla) versus t (tiempo de mezclado) hallados, que se corresponden con los encontrados en la literatura sobre el tema.² Los tiempos de mezclado escalados fueron validados según el criterio del ensayo de uniformidad de unidades de dosis de la Fármacopea de los Estado Unidos,⁶ aplicados a tabletas obtenidas a partir de las mezclas resultantes en ambos equipos con el tiempo escalado en cada caso. En la tabla 3 se muestra la validación realizada, lo que demuestra la adecuación del método propuesto. FIG. 3. Generalización de curvas experimentales de secado a 2 regímenes diferentes.

La validación del tiempo de secado se realizó mediante la comparación con el tiempo de secado real del producto estudiado (difenhidramina), obtenido en dichos procesos. Los valores obtenidos (calculado y experimental) son de 42 y 50 min respectivamente, considerándose el grado de aproximación conseguido ( 16 % de error) dentro del rango permisible en la ingienería de procesos.

En conclusión, se han obtenido métodos de escalado fiables que permiten predecir, a partir del laboratorio, el comportamiento de los procesos de mezclado y secado en la producción de granulados farmacéuticos.

TABLA 3. Validación del tiempo de mezclado

Equipo	t(min)	t'(min)	X'(%)	S'(%)	RSD (%)	Criterio de uniformidad de unidades de dosis USP 23
Mezcladora horizontal de aspas	8	99,55	99,55	4,74	4,76	Cumple
Mezcladora de tambor	5	11	100,11	4,74	4,47	Cumple

t: tiempo de mezclado en el modelo; t': tiempo de mezclado escalado en el prototipo; X': contenido medio (n=20) de diazepam obtenido en la mezcla a t' en el prototipo; S': desviación estándar muestral en la mezcla a t'; RSD: desviación estándar relativa.

SUMMARY

The scale-up of the mixing and drying processes in studies according to the technological flow installed in a pharmaceutical production laboratory, making use of the resemblance principle (rigorous for mixing and extrapolated for drying), which is the basis of the theory of models. Conveniently validated scale ecuations are obtained from the applied methodologies, allowing to predict, starting from the laboratory, the behaviour of the processes under consideration.

Subject headings: TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL/methods; MODELS, THEORETICAL; DRUG INDUSTRY; DRUG DESIGN.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Rosabal J. Teoría de los modelos en Ingeniería de los procesos. Santiago de Cuba: Editorial Oriente; 1988: 12-7.
2. Bisio A, Kabel R. Scaleup of chemical processes: conversion from laboratory scale test to sucessful commercial size design. New York: John Wiley and Sons Inc; 1985:365-8.
3. Cochran W, Cox BM. Diseños experimentales. (Versión al español). México DF: Editorial F. Trillas SA; 1965.
4. Romankov PG, Raschkovskaya NB, Frolov BF. Procesos de intercambio de masa en la tecnología química (sistemas con fase sólida). Leningrado: Editorial Química; 1975:258-64.
5. Lieberman HA, Lachman L. Pharmaceutical dosage forms: tablets. New York: Marcel Dekker Inc; 1981; vol 2:1-52.
6. United States Pharmacopoeial Convention. USP XXIII: United States Pharmacopoeia. 23 ed. Rockville: Mack Printing; 1994:1617.

Recibido: 2 de junio de 1997. Aprobado: 30 de septiembre de 1997.

Ing. Zoe Lemus Rodríguez. Calle C, edif. 6, apto. C e/ C y D, Reparto Sueño, Santiago de Cuba, Cuba.