Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana

Utilización de quitina en formas farmacéuticas. II Tabletas

Sol A. Fernández Monagas,¹ Ofelia Bilbao Revoredo,² Olga M. Nieto Acosta² y Ruth D. Henríques Rodríguez³

1. Master en Ciencias en la Especialidad de Tecnología y Control de Medicamentos. Profesora Auxiliar.
2. Doctora en Ciencias Farmacéuticas. Profesora Titular.
3. Doctora en Ciencias. Profesora Titular.

Resumen

Se realizó una evaluación de la quitina como excipiente de compresión directa mediante las propiedades de flujo de los polvos, así como de las propiedades físico-mecánicas de las tabletas elaboradas, lo que demuestra que este polímero natural presenta características adecuadas para ser utilizado con esta finalidad.

Descriptores DeCS: QUITINA; EXCIPIENTES FARMACEUTICOS; COMPRIMIDOS; TECNOLOGIA FARMACEUTICA; QUIMICA FARMACEUTICA.

Las aplicaciones que en los últimos años ha tenido la quitina (glicosaminoglicano) obtenida de los carapachos de crustáceos, ha estimulado su estudio y utilización con fines biomédicos y en industrias como la farmacéutica.1-5

Cuba cuenta con un significativo volumen de captura de langostas entre otros crustáceos, lo cual permite valorar este importante polímero, entre otros usos, como material auxiliar en la elaboración de tabletas.

Estudios realizados en nuestros laboratorios permitieron la obtención y caracterización de quitina suficientemente pura.

En la fabricación de tabletas, el método de compresión directa ha centrado el interés de muchos investigadores, al igual que el análisis de sustancias que sirvan como vehículo con esta finalidad.

El polvo de quitina obtenido y caracterizado desde el punto de vista químico-físico permitió realizar un estudio evaluativo de sus características para ser utilizado como material auxiliar en la obtención de tabletas por el método de compresión directa (Nieto OM. Obtención de rasgos físico-químicos de la quitina aislada de carapachos de crustáceos. Tesis de Especialidad. Facultad de Biología. Universidad de La Habana, 1977).

Para evaluar con estos fines los polvos de quitina se emplearon la velocidad de flujo, el ángulo de reposo, las densidades aparente y real, la porosidad y el porcentaje de humedad residual. Las tabletas elaboradas se evaluaron mediante las determinaciones de peso, dureza, friabilidad, abrasividad y tiempo de desintegración.

Métodos

Se empleó como materia prima quitina suministrada por los laboratorios "Mario Muñoz" del Ministerio de Salud Pública (MINSAP) donde se procesa a escala semiindustrial a partir de carapachos de langostas, según el procedimiento desarrollado por Henríques y Nieto.6

Para la fabricación de las tabletas se utilizó quitina con un tamaño de partícula de 80-125 µm.

En el análisis granulométrico y la densidad aparente se utilizaron los métodos descritos por V. Gorodviskiev; la velocidad de flujo fue calculada según reporta V. Iegorova y para el ángulo de reposo se empleó el método descrito por M.L.Iezerskii (Iraizoz A. Utilización de la dextrana técnica cubana en tabletas. Tesis para la obtención del grado de Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Leningrado, URSS, 1985).

La densidad real fue determinada mediante la técnica de picnometría (Martin N. Fundamentos de físico-química para farma-cia y biología, 1970).

Se empleó una estufa para humedad residual Sechmellbestimer, a una temperatura de 110 °C.

La evaluación tecnológica de las tabletas se realizó mediante la determinación de las propiedades físico-mecánicas y tecnológicas, como son peso promedio, altura, dureza, friabilidad y la relación dureza-friabilidad (HFR), según la metodología indicada (Iraizoz A, Barrios MA, Bilbao O. Conferencias de tecnología farmacéutica II. La Habana: Ministerio de Educación Superior, 1990).

El tiempo de desintegración fue determinado mediante un digestor analógico Erweka modelo ZT-4 a una temperatura de 37 °C, según se plantea en la USP XXII.7

Para evaluar la efectividad de la quitina como excipiente de compresión directa en la elaboración de tabletas, se realizó un diseño factorial de optimización compuesto central tridimensional con alfa igual a 1, donde se tenían en cuenta 3 variables con 3 niveles diferentes:

• Tamaño de partícula (160-125, 125-100 y 100-80 µm).
• Porcentaje de talco-estearato de magnesio 6: 4 (3, 2 y 1 %).
• Porcentaje de aerosil (1,5, 1 y 0,5 %).

La forma del modelo fue:

bo + b1X1 + b2X2 + b3X3 + b11X12 +b22 X22 + b33 X32 + b12 X1X2 + b13 X1X3 + b23 X2X3

Los coeficientes fueron calculados mediante el sistema matricial usual:

B = X´X -1 X´Y

donde:

B = bo, b1, b2, b3, b11, b22, b33, b12,b13, b23 = vector de coeficiente.

X = matriz de las variables independientes.

Y = vector de rendimientos experimentales.

Resultados

Los resultados del análisis granulométrico para las 15 formulaciones cumplen el ajuste a la distribución normal según la prueba de Kolmogorov-Smirnov, donde de la desviación máxima se obtuvo un valor no significativo para cada formulación.

Al analizar la influenza de las variables consideradas en la formulación con respecto al parámetro velocidad de flujo, el cálculo de los coeficientes del modelo sólo dio como significativo el coeficiente bo = 8,2.

La variable cuyo coeficiente está más cercano al intervalo del 95 % de confianza (b1 = 0,46) es X1, con un signo positivo.

En relación con las propiedades tecnológicas de las tabletas se puede concluir que para el caso de la dureza el modelo obtenido fue:

Dureza = 8,3 - 1,2X2 - 0,43X3 - 1,6X12 + +0,8X1X2 - 1,4X1X3 + 0,6X2X3

Para la friabilidad se obtuvo el modelo:

Friabilidad = 0,99 + 1,5X12 + 1,23X22 - 2,56X1X2 + 2,66X1X3 -2,72X2X3

En la tabla se resumen los resultados obtenidos para aquellas formulaciones cuyas propiedades avalan la calidad tecnológica por encima de las restantes.

TABLA. Resumen de las propiedades de polvos y tabletas para las formulaciones I, VI, XI y XIII

Formulación	Velocidad  de flujo  (g/cm2 s)	HFR	Tiempo  de desintegración  (s)
I	7,7	88	8
VI	7,4	1040	25
XI	7,5	754	15
XIII	6,1	142,5	12

Se determinó el tiempo de desintegración para las tabletas elaboradas con estas 4 formulaciones; se obtuvieron valores bajos, como se puede observar en la tabla, los cuales oscilan entre 8 y 25 s.

Discusión

El hecho de que para la fluidez sólo resulte significativo el coeficiente bo, indica que en las condiciones estudiadas no hay afectación de ninguna de las variables, por lo que todas las muestras fluyen. Como la variable X1 posee un coeficiente con signo positivo, se puede decir que con tamaños de partícula mayores mejora ligeramente la velocidad, por lo que podemos concluir que la velocidad de flujo no va a determinar la selección.

Las 3 variables analizadas tienen influencia sobre la dureza; la variable X2 (% talco-estearato de magnesio) es la que mayor influencia ejerce, como efecto lineal, por lo que resulta conveniente que esté en el nivel más bajo, de manera que se obtienen los mejores valores de dureza en las formulaciones que tienen talco-estearato de magnesio en la relación 6:4 en el nivel más bajo; entre las que se destaca la formulación VI. La variable X1 muestra un fuerte efecto cuadrático y negativo (b11 = -1,6), por lo que deberá tomar el valor 0, con lo que anularía las interacciones con X2 y X3. Finalmente, como X2 es negativa, X3 conviene negativa.

La variable que mayor influencia ejerce sobre la friabilidad, como efecto lineal y cuadrático, es X2 (% talco-estearato de magnesio 6:4), que es conveniente que se mantenga al 1 % en la formulación, aunque las interacciones tienen un fuerte efecto, por ejemplo, como X2 conviene baja para disminuir la friabilidad, X3 convendrá también baja (b23 = -2,7). Pero con respecto a X1 convendrá el nivel 0 para eliminar el efecto cuadrático positivo y el efecto contrario de las interacciones con X2 y X3.

Si se analizan que b12 = -2,6, y b13 = 2,7 de forma integral, el criterio de selección debería ser la friabilidad o el índice dureza/friabilidad (HFR); en este sentido la formulación VI cumple de manera favorable todos los requisitos.

Como se puede observar en la tabla, las formulaciones I, VI, XI y XIII presentan óptimos valores de dureza y friabilidad y un alto valor para el HFR, teniendo todas una buena fluidez. Los tiempos de desintegración resultan muy inferiores a lo establecido para el fármaco empleado, clorhidrato de papaverina, que es de 30 min.

De los resultados anteriores se puede concluir que se han obtenido tabletas con una calidad tecnológica satisfactoria, con el empleo como excipiente de compresión directa quitina y como fármaco clorhidrato de papaverina; la variable más significativa en la formulación es la cantidad de talco-estearato de magnesio en la relación 6:4, la que debe permanecer al 1 % para garantizar una adecuada calidad tecnológica.

Summary

Chitin was evaluated as a direct compression vehicle using the powder flowing properties and the physical-mechanical properties of the manufactured tablets, which proves that this natural polymer has suitable characteristics for being used for this end.

Subject headings: CHITIN, PHARMACEUTIC, AIDS; TABLETS; TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL; CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL.

Referencias Bibliográficas

1. Allan GG, Gilmarti EJ, Struszczy H. Biomedical applications of chitin and chitosan. Chitin, chitosan and related enzymes. New York: Pergamon; 1984.
2. Sawayanagi Y, Nambu N, Nagai T. Directly compressed tablets containing chitin or chitosan in addition to lactose or potato starch. Chem Pharm Bull 1982;30(8):2935-40.
3. Sawayanagi Y, Nambu N, Nagai T. Directly compressed tablets containing chitin or chitosan in addition to mannitol. Chem Pharm Bull 1982;30(11):4216-8.
4. Sawayanagi, Nambu N, Nagai T. Enhancement of dissolution properties of griseofulvin from ground mixtures with chitin or chitosan. Chem Pharm Bull 1982;30(12):4464-7.
5. Muzzarelli RAA. Chitin. New York: Pergamon; 1977.
6. Henríques RD, Nieto OM. Método para la obtención de quitina suficientemente pura. C 08 B 37/08. Solicitud de Patente No. 34222 (06.03.75). Boletín oficial de la Oficina Nacional de Invenciones, Información Técnica y Marcas, No. 62, 1976. Certificado de concesión No. 20760 (01.07.80);1980.
7. United States Pharmacopeial Convention. USP XXII: United States Pharmacopeia. Rockville: Mack Printing; 1990:1577.

Recibido: 20 de septiembre de 1997. Aprobado: 17 de febrero de 1998.

M.Sc. Sol A. Fernández Monagas. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. San Lázaro y L, El Vedado, municipio Plaza de La Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.