Servicio Nacional de Información sobre Teratología,
Centro Regional de Medicamentos y Terapéutica,
24 Claremont Place, Newcastle upon Tyne NE 2 4HH. Reino Unido

Teratógenos - Segunda parte*

Dra. Patricia McElhatton. MSc, PhD, Cbiol, MiBiol

En la primera parte se abordaron los principios generales y los agentes que actúan en el sistema nervioso central. En esta parte se estudian otros medicamentos, incluso warfarina, tetraciclina, derivados de la vitamina A, metotrexato y misoprostol, cuyos efectos nocivos para el feto se han comprobado.

Anticoagulantes

Aspirina en dosis bajas

La aspirina en dosis bajas, de 75 a 300 mg diarios, se ha empleado para prevenir la trombosis, mitigar el daiio placentario causado por la hipertensión durante el embarazo1 y reducir el riesgo de aborto espontáneo y de otras complicaciones en mujeres con anticuerpos contra la cardiolipina o contra los fosfolípidos. La aspirina no aumenta la incidencia de efectos adversos en la madre, el feto ni el recién nacido cuando se usa para prevenir la trombosis. Su capacidad para prevenir la preeclampsia sigue siendo un asunto polémico.2

Warfarina

Entre 5 y 10 % de los fetos expuestos a la warfarina o a otros derivados de la cumarina en el primer trimestre del embarazo sufren efectos adversos. El síndrome más común es la condrodisplasia punteada, que ocasiona anomalías en la formación de los cartílagos y los huesos. También se han citado casos de aumento del riesgo de aborto espontáneo, parto prematuro, dificultad respiratoria al nacer e hipoplasia nasal y mesofacial.3-5

La warfarina administrada en etapa avanzada del embarazo puede provocar pequeñas hemorragias intracerebrales repetidas, que pueden causar atrofia óptica, microcefalia, retraso mental, agenesia del cuerpo calloso y atrofia cerebelar. Se han notificado dos casos mortales de hemorragia intraventncular fetal diagnosticados en el periodo prenatal después del tratamiento de la madre con warfarina.6

Heparina y compuestos afines

La heparina no cruza la placenta por su peso rnolecular alto y su carga negativa, y la frecuencia de anomalías congénitas, aborto espontáneo, mortinatalidad y premadurez no parece aumentar mucho en las mujeres tratadas con dosis normales. El uso de heparina durante el embarazo aumenta el riesgo de hemorragia materna, osteoporosis y trombocitopenia provocada por heparina.

Se dispone de pocos datos sobre el resultado del embarazo en que se emplea heparina de bajo peso molecular. Esta clase de heparina tiene menos posibilidades de causar complicaciones maternas que la heparina no fraccionada. La heparina de bajo peso molecular empleada para tromboprofilaxis no parece cruzar la placenta y no hay pruebas claras de ningún aumento del riesgo de malformación ni de aborto espontáneo.7,8

En general, la heparina es el anticoagulante preferido en el embarazo para la mayoría de las indicaciones en que se ha determinado su eficacia. Se recomienda administrar aspirina en dosis bajas junto con heparina de peso molecular bajo para la prevención de la pérdida fetal en las mujeres con anticuerpos contra los fosfolipidos y antecedentes de pérdida fetal. En pacientes con prótesis mecánicas de las válvulas cardíacas, puede considerarse la posibilidad de administrar anticoagulantes por vía oral desde el principio del embarazo hasta las dos semanas anteriores al parto por causa del alto riesgo de complicaciones trombóticas.

Vitamina K, (fitomenadiona)

La fitomenadiona no parece cruzar la placenta y los lactantes tienen una carencia relativa de esta vitamina. Se usa en recién nacidos para prevenir la enfermedad hemorrágica neonatal. En general, no todos los investigadores comparten la preocupación de que la vitamina K administrada por vía parenteral a los recién nacidos aumente el riesgo de cáncer en la infancia.3

Antiinfecciosos

Arninoglucósidos

Los aminoglucósidos cruzan rápidamente la placenta y, en su mayoría, pueden lesionar el nervio auditivo fetal y causar pérdida congénita de la audición.9 Por lo tanto, no se recomiendan para uso parenteral durante el embarazo a menos que haya una infección potencialmente mortal. En esos casos, conviene vigilar con cuidado las concentraciones séricas de la madre y ajustar la dosis, si es necesario.

Tetraciclinas

La exposición a la tetraciclina antes de las 15 semanas de embarazo no se ha vinculado en forma clara a un riesgo mayor de toxicidad fetal,9 pero ese producto se liga estrechamente al calcio y se incorpora a los dientes y los huesosdespuésde15 semanas. Puede causar manchas de color pardo amarillento y formación de bandas en los dientes y retraso reversible del crecimiento de los huesos largos.

Trirnetoprirna

Las concentraciones bajas de folato se han vinculado a un riesgo mayor de malformaciones en algunos embarazos.9
La trimetoprima puede limitar la disponibilidad de ácido fólico para el feto y afectar el desarrollo normal. Por ende, se debe evitar su empleo en mujeres con carencia establecida de ácido fólico o poco consumo alimentario de este nutriente o tratadas con otro antagonista del folato, a menos que se administre también un suplemento de folato. En mujeres bien nutridas con una concentración normal de folato, es poco probable que el uso terapéutico de trimetoprima por un periodo breve produzca carencia de folato.

Quinolonas

Casi todos los datos disponibles sobre las quinolonas se refieren a ciprofioxacina y noríloxacina. El uso en el primer trimestre de embarazo no se ha relacionado con lesión fetal.10,11 Las quinolonas daiian el cartílago de los animales inmaduros y de sus fetos y causan disfunción osteomuscular en el ser humano adulto, pero no se encontraron informes de esos efectos en el embarazo humano. Están contraindicadas en el embarazo, a menos que haya infección grave resistente a otros antibióticos.9

Tratamiento antihipertensivo

Aunque la hipertensión es una de las complicaciones más comunes del embarazo, la selección del tratamiento sigue siendo un asunto polémico.12

Diuréticos

Los diuréticos reducen la perfusión placentaria, suelen estar contraindicados en el embarazo y deben usarse solamente en casos raros, como insuficiencia cardíaca.13

Metildopa

Los resultados de un estudio de seguimiento de 7,5 años hecho con hijos de madres hipertensas tratadas con metildopa durante el embarazo no fueron concluyentes.14-16 Sin embargo, no hay pruebas claras de un riesgo mayor de malformaciones directamente atribuibles al medicamento, de manera que la metildopa es uno de los medicamentos preferidos para el tratamiento de la hipertensión durante el embarazo.

Antagonistas de los receptores adrenérgicos b

Los antagonistas de los receptores adrenérgicos b no son teratógenos conocidos.17 El atenolol retrasó mucho el crecimiento al compararlo con acebutolol, pindolol y labetalol, pero no con un grupo testigo. Hay un riesgo teórico de bloqueo de los receptores adrenérgicos b en el periodo neonatal que causa bradicardia neonatal, hipotensión e hipoglucemia.12,18 Se ha notificado dificultad respiratoria y apnea en el periodo neonatal después de la exposición al propranolol in utero, pero esos efectos adversos son raros.19

El labetalol, propranolol y metoprolol se han usado por mucho tiempo y están entre los productos medicamentosos de primera línea preferidos para tratar la hipertensión durante el embarazo. Las gotas oftálmicas de timolol pueden emplearse para tratar el glaucoma durante el embarazo.20

Antagonistas del calcio

La nifedipina y el verapamilo son los antagonistas del calcio mejor estudiados en el embarazo humano.21 No hay datos sustanciales que indiquen que los antagonistas del calcio causan un aumento significativo de la fetotoxicidad en el embarazo humano.22,23 En el primer trimestre, los antagonistas del calcio se consideran como tratamiento de segunda línea. No se debe usar nifedipina por vía sublingual ni junto con sulfato de magnesio puesto que ambos causan un descenso rápido de la presión arterial.

lnhibidores de la ECA

Los inhibidores de la ECA, como captopril y lisinopril, tomados durante el embarazo pueden causar oligohidramnios, disgenesia tubular renal, anuria neonatal, hipocalvaria, hipoplasia pulmonar, conducto arterial persistente, retraso del crecimiento intrauterino y muerte.fetal o neonatal. Eso se ha atribuido a una acción directa de los inhibidores de la ECA en el sistema de renina-angiotensina fetal, isquemia debida a hipertensión materna y reducción subsiguiente de la corriente sanguínea placentana del feto.24

Antagonistas de los receptores de la angiotensina-II

Se cree que los antagonistas de los receptores de la angiotensina-II, como losartán y valsartán, tienen un efecto semejante al de los inhibidores de la ECA25 en el metabolismo renal del feto y se sospecha que causan lesiones fetales similares.25-29

Medicamentos empleados en casos de tiro toxicosis

Se considera que el propiltiouracilo es el medicamento preferido durante el embarazo, sobre todo en el primer trimestre.30 El carbimazol y el metimazol, su metabolito activo, cruzan la placenta y pueden causar hipotiroidismo en el feto o el recién nacido.30,31 A esos productos se atribuyen varios casos de un defecto congénito del cuero cabelludo llamado aplasia cutánea,32 pero esto no se ha confirmado en una revisión de casi 50.000 embarazos.33 Se ha visto un patrón de atresia de las coanas (a menudo con atresia esofágica o fístula traqueoesofágica), características dismórficas leves de la cara y la piel, y retraso del crecimiento y desarrollo (embriopatía causada por metimazol)34 después del tratamiento materno con carbimazol o metimazol, pero no se ha establecido una relación causal definitiva.35

Otros medicamentos

Derivados de la vitamina A

Se calcula que los riesgos generales de las malformaciones fetales, incluso defectos congénitos de la región craneofacial, del timo y del corazón en niños nacidos vivos expuestos a isotretinoína in utero por el uso sistémico de la madre es de 20 a 30 %. La incidencia de aborto espontáneo es superior a 20 %. Cerca de 30 % de los lactantes sin malformaciones graves presentan retraso mental y hasta 60 % tienen deficiencias de la función neuropsicológica.36 La posible persistencia de isotretinoína en la grasa materna podría aumentar el riesgo de embriopatía durante días o semanas después del tratamiento.37 En la actualidad se recomienda confirmar una prueba de embarazo con resultados negativos antes de comenzar el tratamiento y usar un método anticonceptivo eficaz mientras dure. La isotretinoína se debe suspender al menos 1 mes antes de tratar de concebir, aunque la farmacocinética indica que hay poco riesgo al cabo de 10 días.17 Son escasos los datos disponibles para evaluar los posibles efectos fetotóxicos después del uso tópico de icotretinoína, pero los datos obtenidos en animales son alentadores.38-40

Misoprostol

En Brasil y América Central, el misoprostol se usa mucho como abortivo.41-45 Los hijos de las mujeres que han tratado de provocarse un aborto con misoprostol sin éxito al comienzo del embarazo pueden tener el síndrome de Mobius (parálisis congénita del sexto par craneal y de otros pares)46-48 e hidrocefalia, holoprosencefalia, extrofia vesical, bandas amnióticas, defectos por reducción de la parte terminal de las extremidades en un plano transversal y artrogriposis49 con más frecuencia de la prevista.49 Se ha propuesto que algunas de esas malformaciones pueden ser el resultado de defectos vasculares,49 pero otros estudios no han permitido confirmar estos descubrimientos.50,51 Se debe evitar la administración de misoprostol a las mujeres con potencial reproductivo.

Metotrexato

El riesgo de toxicidad fetal relacionado con la exposición al metotrexato en el embarazo parece estar relacionado con la dosis.52 La exposición en el primer trimestre guarda relación con una tasa alta de aborto espontáneo53 y con un patrón característico pero muy raro de anomalías congénitas, entre ellos craneosinostosis, fontanelas grandes, ojos separados y defectos óseos. También puede ocurrir retraso mental. La aminopterina, un agente estrechamente relacionado, causa un patrón similar. Se desconoce el efecto que pueda tener en el feto el tratamiento materno con metotrexato en el segundo o tercer trimestre del embarazo. No se observó ningún aumento aparente de la frecuencia de anomalías congénitas en más de 750 embarazos en mujeres con tratamiento previo con metotrexato contra neoplasmas gestacionales o de otra índole.54

Leflunomida

La leflunomida, un inhibidor de la biosíntesis de la pirimidina empleado para tratar la artritis reumatoide, está contraindicado en el embarazo porque los estudios hechos en animales muestran grave lesión embrionaria cuando se administra en dosis bajas.55 Por causa de preocupaciones por la exposición a este producto durante el embarazo, en el prospecto se recomienda el tratamiento con colestiramina durante 11 días para intensificar su eliminación y la obtención de dos concentraciones plasmáticas con 14 días de intervalo que no muestren una cantidad detectable del medicamento antes de que una mujer trate de concebir.

Bifosfonatos

Los estudios hechos con animales muestran que las dosis de bifosfonatos mucho mayores que las empleadas en el ser humano causan malformaciones óseas. Puesto que algunos bifosfonatos tienen una semivida de eliminación en los huesos hasta de 10 años (datos del fabricante), estos agentes no pueden recomendarse para las mujeres con potencial reproductivo.

Abuso de sustancias

El abuso de sustancias causa graves problemas de salud y suscita dilemas éticos, médico-legales y emocionales para los padres de familia y los médicos sobre la conveniencia de continuar o interrumpir el embarazo.56

Nicotina

El tabaquismo durante el embarazo causa retraso del crecimiento intrauterino y un riesgo mayor de aborto espontáneo, premadurez, mortalidad perinatal y deficiencias del desarrollo posnatal.57 El tratamiento de sustitución de la nicotina acarrea cierto riesgo para el feto, ya que todavía ocurre exposición a la nicotina, pero la goma de mascar, los inhaladores y los aerosoles evitan la exposición continua y pueden ser preferibles al hábito de fumar. Conviene usar la dosis mínima eficaz por el periodo más breve posible como ayuda para mantener la abstinencia de la nicotina.

Etanol

Hay definiciones conflictivas del consumo excesivo, moderado y escaso de bebidas alcohólicas.56,58 El síndrome de alcoholismo fetal, con características faciales anormales, retraso del crecimiento y alteraciones psicomotoras se observa solamente en los hijos de madres adictas al etanol. No están claros los riesgos del consumo excesivo y moderado de bebidas alcohólicas durante el embarazo.59-62 Para reducir al mínimo el riesgo para el feto, las mujeres embarazadas y las que deseen quedar en ese estado deben limitar el consumo a 1 6 2 unidades de alcohol una o dos veces por semana y evitar la intoxicación.56

Éxtasis (rnetilendioximetanfetarnina, MDMA)

Se han publicado pocos datos sobre la fetotoxicidad del éxtasis.63, 64 El Servicio Nacional de Información sobre Teratología ha recolectado datos prospectivos de seguimiento del resultado de 136 embarazos en el Reino Unido con exposición a la MDMA. Aumentaron mucho los defectos congénitos (15 %; IC 95 %, = 8 a 25), especialmente las anomalías cardiovasculares (26 % por 1000; 3 a 90) y osteomusculares (38 por 1000; 8 a 109).63

Cocaína

La exposición a la cocaína durante el embarazo aumenta la frecuencia de hemorragia intracraneana de la madre y el niño, de desprendimiento prematuro de la placenta y, posiblemente, del síndrome de muerte súbita del lactante.56,65 El uso de cocaína al comienzo del embarazo puede guardar relación con un riesgo mayor de defectos genitourinarios y otras anomalías del feto.66

Conclusiones

Se desconocen la mayoría de los efectos de los medicamentos recién autorizados para el feto humano en desarrollo, a pesar de las numerosas pruebas exigidas por las autoridades de reglamentación. Los medicamentos pueden tener efectos adversos en cualquier etapa del embarazo. Todavía ocurre exposición inadvertida y muchas mujeres no se dan cuenta de su embarazo hasta mucho después de iniciarse la organogénesis. Los médicos deben determinar si los medicamentos que recetan a las mujeres en edad reproductiva serían inocuos en caso de embarazo. Cuando un medicamento acarree un riesgo alto de toxicidad fetal, como sucede, por ejemplo, con el tratamiento con antiepilépticos o retinoides, conviene discutir los riesgos con las pacientes antes de que consideren la posibilidad de un embarazo. Los profesionales de la salud también deben estar conscientes del daño potencial que puede causar al feto el abuso de sustancias como el alcohol y el tabaco.

Los médicos del Reino Unido pueden obtener más información dirigiéndose al Servicio Nacional de Información sobre Teratología. Los detalles para entrar en contacto con ese servicio se encuentran en el British National Formulary y en http://www.ncl.ac.uk/pharmsc/entis.htm .

Summary

Occupational health or occupational hygiene is aimed at promoting and maintain the highest degree of physical, mental and social well-being of workers in every profession. In the bibliographic review it is observed how the psychological conflicts and the inadaptation of man to work can generate negative states of mind, emotional unbalances and other malaises affecting not only mental health, but also the neurovegetative functioning of the organism. That's why occupational stress is one of the problems related to the health-disease binomy that has called the attention of researchers in the last 20 years. Working is one of the most useful sources of psychological and social well-being for human beings and provides most of the meaning and structure of the adult, as many authors assert. In the investigations, it is stressed the duality of its effects on health and well-being. This paper allows to deal with new criteria on the psychosocial factors intervening in the working area and its impact on the worker's health, and to search for new diagnostic tools for the future.

Subject headings: OCCUPATIONAL HEALTH; STRESS, PSYCHOLOGICAL; WORKING CONDITIONS; HEALTH DISEASE PROCESS.

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*Tomado de: Adverse Drug Reaction Bulletin 2002;No.214 junio:26-31.