Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos

Respaldo de la reglamentación farmacéutica cubana para la intercambiabilidad terapéutica de los medicamentos genéricos

Celeste Aurora Sánchez González

Resumen

Se realizó una caracterización de la Reglamentación Farmacéutica Cubana durante los últimos 24 años, a partir del enfoque internacional sobre los requerimientos de respaldo para la intercambiabilidad terapéutica de los medicamentos genéricos o de múltiples fuentes. Se relacionaron las normativas emitidas sobre prácticas adecuadas de fabricación y control de calidad para medicamentos y para las inspecciones como vía para implementar su cumplimiento; del registro de medicamentos como instrumento sanitario del control de la comercialización en el que son evaluadas las características del producto farmacéutico en función del cumplimiento de los estándares vigentes para demostrar su calidad, seguridad y eficacia. Fueron identificadas las regulaciones a cumplimentar para la rotulación e información de los medicamentos y en particular los lineamientos para la demostración de intercambiabilidad terapéutica y bioequivalencia, en su condición de guías específicas para los genéricos. Fueron incluidos los niveles institucionales de las autoridades de salud nacionales de los instrumentos legales para las directrices y las acciones reglamentarias que amparan de forma general la equivalencia y sustitución clínica de los productos farmacéuticos multiorigen. Se concluyó el satisfactorio nivel normativo alcanzado y se mostró una figura con el resumen cuantitativo de eventos reguladores en el tiempo que evidencian la plataforma de aseguramiento para la intercambiabilidad terapéutica de los genéricos en nuestro país.

Palabras clave: Denominación Común Internacional (DCI), nombres comerciales de medicamentos, nombres genéricos de medicamentos, regulaciones cubanas sobre nombres de medicamentos.

El término de medicamento genérico implica en su significado exacto el producto farmacéutico que puede fabricarse y comercializarse libremente, ya que ha expirado la patente u otro derecho de exclusividad de la compañía innovadora que lo desarrolló; otros nombres como el de medicamentos similares han sido también muy utilizados. El nombre del genérico puede ser la Denominación Común Internacional (DCI) de su ingrediente farmacéutico activo1,2 o un nombre de fantasía o marca, y estos no siempre se presentan en la misma forma farmacéutica y/o fortaleza del producto innovador. Dado que muchos países no han implementado históricamente las leyes de patentes y han producido copias a productos con patentes vigentes, la denominación moderna de preferencia para el llamado genérico es la de "productos farmacéuticos multiorigen, o de fuentes múltiples" que hace alusión solamente a la diversidad de su origen y evita otro tipo de conflictos de carácter legal.

Tomando en consideración que las investigaciones que conlleva el desarrollo de un nuevo producto y el monopolio del mercado no conciernen al genérico o multiorigen, el precio es normalmente mucho menor que el del innovador y su disponibilidad en el mercado en los últimos años va en ascenso, resulta evidente su actual importancia. Con su empleo se favorece uno de los 3 pilares de toda política nacional de medicamentos: el acceso. Más del 80 % de los medicamentos de la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS cuenta con alternativas genéricas y en el caso de nuestro país, la producción nacional de genéricos supera esta cifra. Sin embargo, los medicamentos genéricos han suscitado importantes controversias; las principales críticas se les han realizado en el marco técnico, calificándolos de obsoletos y de faltos de calidad, con lo que se pone en duda su efectividad y más aun, que puedan sustituir en la práctica clínica al producto innovador, o sea, que sean equivalentes e intercambiables terapéuticamente.3

El mecanismo adecuado para el aseguramiento de calidad de estos productos y en general para todos los medicamentos, es la regulación farmacéutica y su efectiva implementación por la entidad sanitaria a cargo de su promulgación y puesta en vigor, la Autoridad Reguladora de Medicamentos Nacional (ARM) que en nuestro país es el Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED).

Este trabajo tiene como objetivo realizar una caracterización de las normativas de respaldo en Cuba para garantizar la calidad, seguridad y eficacia e intercambiabilidad de los productos genéricos que se emplean en nuestra terapéutica, ya sean de producción nacional o de importación.

Generalidades

Resulta común que se esperen idénticos resultados clínicos con el empleo de medicamentos que presentan la misma cantidad del mismo ingrediente activo, igual forma farmacéutica, vía de administración y el mismo o comparable estándar de calidad. Pero en realidad, estos productos son solamente equivalentes farmacéuticos y para concluir que son terapéuticamente equivalentes e intercambiables, deben demostrarlo. Así, son equivalentes terapéuticos 2 productos que parten de ser equivalentes farmacéuticos y cuyos efectos después de la administración en igual dosis molar con respecto a su seguridad y eficacia no difieren, derivados de estudios comparativos apropiados, como son los estudios in vivo de bioequivalencia, farmacodinámicos, clínicos o estudios in vitro como la disolución.4

La equivalencia terapéutica entre 2 medicamentos resulta obvia en determinadas situaciones, tal es el caso fundamentalmente de las soluciones acuosas en cualquier vía de administración y de los inyectables intravenosos que cumplen con determinadas condiciones. Sin embargo, los medicamentos sólidos de absorción sistémica por vía oral son típicamente tributarios de demostración de la intercambiabilidad mediante estudios in vivo o in vitro. El estudios in vivo por excelencia es el de bioequivalencia, que evalúa la biodisponibilidad relativa midiendo la cantidad y velocidad con la que un ingrediente activo contenido en una forma de dosis alcanza la circulación sistémica en comparación con un producto de referencia y aplicando a los resultados obtenidos normas y procedimientos estadísticos. Dado que esto no es siempre posible, en ocasiones es necesario para realizar la demostración con estudios farmacodinámicos e inclusive ensayos clínicos comparativos.

El mecanismo generalizado entre las ARMs como control precomercialización de los medicamentos es la autorización de comercialización o registro sanitario, que consiste en una evaluación de la calidad, seguridad y eficacia del producto, la consecuente información para pacientes y profesionales de salud que lo acompaña para su uso racional y la capacidad de su fabricante de garantizar el mantenimiento de estas características uniformemente y lote a lote. Como todo producto bajo el alcance de la regulación de medicamentos, los genéricos tienen que cumplir con los mismos estándares requeridos para el producto original y además brindar una razonable seguridad de que son, como se suponen, intercambiables clínicamente con los productos nominalmente equivalentes en el mercado.5 También requieren de una información compatible con su empleo clínico intercambiable. Esto implica que tomando en cuenta el enfoque de la OMS deben satisfacer en su registro los criterios referidos a:4

1. Cumplimiento por su fabricante de Buenas Prácticas de Fabricación o Manufactura (BPM) y Control de Calidad.
   
2. Características (de calidad seguridad y eficacia) del producto y de su rotulado e información.
   
3. Equivalencia terapéutica.

Examinando el entorno normativo internacional resalta que el respaldo regulador en lo que a BPM se refiere, es de los más antiguos. La primera regulación de la OMS al respecto vio su luz en 1975, se actualizó en 1992 y la vigente fue publicada en el 2003.6-8 En Estados Unidos de América las primeras guías de la Administración de Medicamentos, Alimentos y Cosméticos (FDA) datan de 1964. El entorno actual se completa con las BPM de la Unión Europea implementadas por los estados miembros desde 1992.9

Las exigencias relativas a las características del producto y de su rotulado se fortalecieron internacionalmente en la década de los 60 a raíz del desastre de la talidomida. Sin embargo, las regulaciones referidas a la intercambiabilidad terapéutica como tal son relativamente recientes, en concordancia con el auge de los genéricos a partir de la aceleración de la caducidad de las patentes. Resultan relevantes los "Lineamientos de Registro para establecer intercambiabilidad terapéutica de los productos farmacéuticos multiorigen de la OMS, publicados en 19964 y la de los Estados Unidos Mexicanos sobre medicamentos genéricos intercambiables en 1998;10 en Brasil con este enfoque se dictó en 1999 la Reglamentación de Medicamentos Genéricos (Resolución ANVS No. 391) y en Argentina entre 1999 y el 2000 se estructuró un cuerpo con múltiples disposiciones al respecto.11 Otros como Venezuela y Colombia también han normado sobre el tema. Los estudios de bioequivalencia son una de las vías in vivo para demostrar la intercambiabilidad terapéutica y las recomendaciones al respecto fueron emitidas años antes. Por ejemplo, la primera regulación de la de FDA se remonta a 1967,12 y la actual al 2000.13 La de los países nórdicos a 1987,14 y las vigentes de la Unión Europea son del 2001,15 sustituyendo a las promulgadas en 1991.

Caracterización de la Reglamentación Farmacéutica Cubana de Respaldo a la Calidad de los Medicamentos Genéricos (Multiorigen o de Fuentes Múltiples)

Buenas Prácticas de Fabricación y Control de Calidad. Las 3 primeras guías de buenas prácticas referidas a la fabricación y control de calidad de los medicamentos fueron promulgadas como Normas Cubanas Recomendadas mediante Resoluciones Conjuntas del extinto Comité Estatal de Normalización (CEN) y el Ministerio de Salud Pública (MINSAP) en 1992, tituladas Buenas Prácticas de Laboratorio,16 Buenas Prácticas de Producción de Productos Farmacéuticos,17 y como anexo de esta última las Buenas Prácticas de Producción de Estériles.18 En ese mismo año también se desarrollaron las Buenas Prácticas de Laboratorio y Garantía de Calidad en Ensayos Toxicológicos, publicadas en septiembre de 1992 por el MINSAP como su Resolución No.152/92. Posteriormente continuó la labor reglamentaria y normativa por el CECMED con la Regulación No. 6-94 sobre Buenas Prácticas de Producción de Productos Biológicos en 1994; la No. 7-97 de Buenas Prácticas para la Producción y Control de Citostáticos en 1997 y la No. 11-98 para Buenas Prácticas de Distribución de Medicamentos en 1998. La segunda edición de las Buenas Prácticas de Fabricación para Productos Farmacéuticos se publicó en octubre de 2000 con el amparo legal del MINSAP en su Resolución No. 167 y son las vigentes hasta la fecha. La más reciente de las regulaciones de este tipo, emitidas en el 2002, corresponden a las Buenas Prácticas para la Fabricación de Aerosoles Presurizados de Dosis Metradas para Inhalaciones y fueron aprobadas por la Resolución No. 03/2002 del Buró Regulatorio para la Protección de la Salud Pública (Buró).

La comprobación del nivel de implementación de las Buenas Prácticas por la industria y distribuidores nacionales se ejecuta por el CECMED mediante su función básica reguladora de inspecciones, con base legal en el Reglamento para la Inspección Estatal de Medicamentos del MINSAP de 199219 y en el Reglamento General de la Inspección Estatal.20 En agosto de 1994, al promulgarse la Resolución Ministerial No. 120 sobre las Funciones y Atribuciones del CECMED, quedó claramente establecida su responsabilidad de ejecutar la Inspección Estatal de la Calidad de los Medicamentos. Una segunda edición del Reglamento fue aprobada por la Resolución No. 172 del MINSAP en octubre de 2000, adoptando el enfoque de OMS al respecto, modificado posteriormente mediante la Resolución 03/2002 del Buró en junio de 2002 para incluir las medidas sanitarias de seguridad a adoptar ante incumplimientos.

En cuanto a los genéricos no producidos nacionalmente, la incorporación de Cuba al Esquema de Certificación de Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional de la OMS en 1997, respalda la garantía de calidad para los productos extranjeros que se importan a nuestro mercado, mediante la información de la ARM del país de origen sobre el estado legal del producto en ese país y la conformidad de su fabricante con las BPM.21

Estándares y control de los medicamentos y de su rotulado e información. Los requerimientos con los que deben cumplir los medicamentos se establecen a partir de su registro con base legal en Cuba al más alto nivel legislativo dado por la Ley de la Salud Pública dictada en 198322 y en su reglamento de 1988.23 Este requisito sanitario para la entrada al mercado posee un amplio respaldo legal normativo y metodológico que ha evolucionado a través del tiempo. Su primer reglamento fue emitido en 1979 con 2 emisiones posteriores en 1995 y el 2000, siendo este último el vigente. Los requisitos a cumplimentar se publicaron por primera vez en 1979 y fueron seguidos de emisiones cada vez más completas y concordantes con las tendencias internacionales en 1991, 1993, 1996, 1998 y el vigente en el 2000.24

Múltiples metodologías ampliaron su alcance y completaron la perspectiva del registro, entre ellas 3 regulaciones sobre las características de los estudios de estabilidad de ingredientes farmacéuticos activos, productos farmacéuticos nuevos y conocidos, y biológicos y biotecnológicos, aprobadas por el CECMED en sus Resoluciones 23, 24 y 25 de septiembre del 2000, todas vigentes. También los Requerimientos del Registro como Medicamentos de Productos Farmacéuticos con Vitaminas y Minerales oficializados con la Resolución 03/2000 en abril del 2001 y a este mismo nivel la No. 04/2002 "Directrices para la Delimitación entre Medicamentos y Equipos o Dispositivos Médicos," en agosto del 2002.

Han sido particularmente relevantes para establecer los patrones a seguir para el rotulado e información de los medicamentos las Normas Farmacológicas Cubanas, de 1998 25 compendio de las sustancias y sus asociaciones empleadas en los medicamentos usados en Cuba, tanto aceptadas como rechazadas, de acuerdo con el uso histórico; así como de las advertencias, contraindicaciones y precauciones trascendentes, asociadas con la acción farmacológica, que deben aparecer obligatoriamente en los textos para impresos e información para pacientes y profesionales de la salud. Como normativas específicas fueron empleadas desde 1987 hasta 1998 las "Regulaciones para la Elaboración de Textos y Modelos de Formatos de los Materiales de Envase Impresos Utilizados en Medicamentos y Otros Productos de la Industria Farmacéutica," siendo sustituidas en 1998 por los vigentes "Requerimientos de Textos para Impresos e Información de Medicamentos de Producción Nacional, " aprobadas por el CECMED como su Regulación No. 14-98.

Requisitos para la demostración de equivalencia terapéutica. En julio del 1999 se promulgó mediante la Resolución del CECMED No. 13/99 la Regulación No. 18-99 titulada "Requerimientos para los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia", como una herramienta importante para definir las características de los estudios válidos para la más común de las evidencias de intercambiabilidad terapéutica mediante estudios in vivo, los que ampliaron las exigencias del registro y los criterios de evaluación de los expedientes de los productos genéricos. La misma definió los términos aplicables, las condiciones de los ensayos de biodisponibilidad y bioequivalencia e incluyó una guía para el protocolo de esta última. Por su parte, los "Requerimientos de la Demostración de Intercambiabilidad Terapéutica para el Registro de los Productos Farmacéuticos Multiorigen," aprobados por el CECMED en su Resolución No. 20/2001 de junio del 2001, que establecieron el marco general en el que se insertan los estudios de bioequivalencia, identificando el genérico, las situaciones en las que resulta obvia la equivalencia, los casos en los que sí se requiere y el tipo de estudio aplicable. Ofreció detalles de la demostración in vivo de equivalencia, cuando la sustancia activa no puede encontrarse en concentraciones significativas en sangre u otro fluido biológico accesible mediante estudios clínicos y farmacodinámicos comparativos, así como las alternativas de demostración in vitro, fundamentalmente por disolución y preferentemente basados en correlaciones in vivo/ in vitro. Incluyó las especificidades de su rotulado y la lista de productos de referencia o comparación de la OMS que son los aceptados en Cuba26 y los criterios reguladores sobre cuándo pueden considerarse equivalentes los productos a partir de los resultados de los estudios; por ejemplo, un producto genérico con biodisponibilidad superior a la del producto de referencia (suprabiodisponible) no se acepta como intercambiable y deberá ser un nuevo producto, por razones de seguridad. Ambas regulaciones contaban con la garantía de las normativas para los ensayos en humanos dadas por las Buenas Prácticas Clínicas en marzo de 1992, cuya primera emisión tuvo el respaldo de la Resolución del MINSAP No. 48 y cuya última y vigente fue aprobada en octubre de 2000 mediante la Resolución del MINSAP No. 165/2000.

Estos aspectos han sido tomados en consideración en el proceso de Armonización de los Requisitos para el Registro de Medicamentos que se acomete entre el CECMED y la ARM venezolana, el Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel" con el acuerdo de una lista de sustancias para cuyos productos terminados ambas autoridades exigirán los estudios de bioequivalencia en el registro.

Dos documentos reguladores de gran importancia y alcance han establecido también pautas generales para los genéricos: el primero la Política Farmacéutica Nacional relacionada con el Control de Calidad de los Medicamentos y Diagnosticadores, exhaustiva plataforma en la que se expresan ordenadamente las perspectivas de trabajo del CECMED en todos los aspectos, emitida por el MINSAP en su Resolución No. 170 de octubre de 2000 y las Buenas Prácticas Reguladoras Cubanas, que con el respaldo del Buró en su Resolución No. 05-2002 en agosto del 2002, refirieron en su condición de nueva herramienta para el aseguramiento de calidad del sistema regulador de medicamentos en Cuba, las condiciones requeridas para el efectivo trabajo del CECMED como contribución a la garantía de intercambiabilidad de los productos de fuentes múltiples.

En la tabla se muestra un resumen numérico de los eventos reguladores de respaldo a la intercambiabilidad de productos genéricos a través del tiempo.

TABLA. Eventos reguladores de respaldo para los medicamentos genéricos y su intercambiabilidad en el tiempo (1979-2002)

	Hasta 1997	1998-1999	2000-2001	2002	Total
BPM	10	1	2	2	15
Registro y rotulado	8	4	11	2	25
Intercambiabilidad	-	1	1	-	2
Bases reglamentarias generales	5	-	2	1	8
Total	23	6	15	5	50

Conclusiones

La reglamentación farmacéutica cubana ha desarrollado consecuentemente las bases para el control de los genéricos y consta de normativas vigentes emitidas por los diferentes niveles de las autoridades sanitarias nacionales y en particular por el CECMED como su ARM, sobre todos los aspectos que respaldan las características requeridas para que estos productos farmacéuticos sean intercambiables desde el punto de vista terapéutico en la práctica clínica.

Summary

A characterization of the Cuban Pharmaceutical Regulation during the last 24 years was made, starting from the international approach on the supporting requirements for the theapeutical interchangeability of generic drugs or of multiple sources. The standards established on the adequate manufacturing practices and quality control for drugs and for inspections as a way to check their fulfillment, on the registry of drugs as a health tool to control commercialization, where the characteristics of the pharmaceutical were evaluated in relation to the fulfillment of standing parameters to prove its quality, safety and efficiency, were approached. The regulations that should be fulfilled for the rotulation of and information about drugs and, particularly, the guidelines showing the therapeutic interchangeability and bioequivalence as specific guides for the generic products were identified. The institutional levels of the national health authorities of the legal instruments for the guidelines and regulatory actions protecting in a general way the equivalence and clinical substitution of the multiorigen pharmaceuticals were included. It was concluded that the normative level attained was satisfactory and it was shown a figure with the quantitative summary of the events regulating the time that evidence the platform of assurance for the therapeutical interchangeability of the generic drugs in our country.

Key words: International Common Denomination (ICD), commercial names of drugs, generic names of drugs, Cuban regulations on drug names

Referencias Bibliográficas

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17. Buenas Prácticas de Laboratorio. Resolución Conjunta CEN-MINSAP No. 1-92 que pone en vigor la Norma Cubana NC 26-212: 92. Ciudad de La Habana, Marzo de 1992.
    
18. Buenas Prácticas de Producción de Estériles. Resolución Conjunta CEN-MINSAP No. 1-92 que pone en vigor la Norma Cubana NC 26-211-1. Ciudad de La Habana, Marzo de 1992.
    
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22. Ley de la Salud Pública, Ley No. 41/83. Gaceta Oficial de La República de Cuba. Ciudad de La Habana, Agosto de 1983.
    
23. Reglamento de la Ley de la Salud Pública. Decreto Ley No. 139/88. Gaceta Oficial de la República de Cuba. Ciudad de La Habana, Febrero de 1988.
    
24. Sánchez C, Pérez R. Evolución y perspectivas del Registro de Medicamentos en Cuba. Rev Cubana Farm 36(3):197-206.
    
25. Sánchez C, Orta S, Domínguez R. Normas Farmacológicas Cubanas. La Habana: Editorial de Ciencias Médicas; 1998.
    
26. List of Comparator Products. WHO Drug Inform 1999;13(3):159-62.
    

Recibido: 8 de noviembre de 2003. Aprobado: 11 de diciembre de 2003.
M. Celeste Aurora Sánchez González. Calle 1ra. Edificio D-1, Apto. 13, entre 168 y 170, Rpto. Flores, municipio Playa, Ciudad de La Habana. Cuba



Master en Tecnología y Control de la Calidad de los Medicamentos.