Farmacodivulgación

Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas

El exemestano, un inhibidor de aromatasa, nueva opción en el tratamiento del cáncer de mama

Manuel Cué Brugueras

El exemestano, un inhibidor de aromatasa, se convierte en una nueva esperanza para muchas mujeres con cáncer de mama, al evitar la reaparición de tumores de forma más efectiva que el tamoxifeno, medicamento que actualmente se usa en primera línea como terapia hormonal para combatir esta enfermedad, en un ensayo clínico, aleatorizado y a doble ciego, que involucró a 4 742 pacientes de 37 países.1,2

El estudio fue coordinado por el Imperial College London, bajo los auspicios del Breast International Group y patrocinado por el consorcio farmacéutico Pfizer, actual propietario del Aromasin, nombre comercial del exemestano, obtenido originalmente por la empresa Pharmacia.3

Cáncer de mama

Las neoplasias de mama comprenden un conjunto de enfermedades que varían en severidad desde las benignas a las altamente malignas, aunque el 80 % de la totalidad de los tumores de mama son benignos.4

El cáncer de mama es el más frecuente en las mujeres y la segunda causa de muerte por cáncer en pacientes del sexo femenino, según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Para el año 2000, la Asociación Americana del Cáncer (ACS) estimó que habría 184 200 nuevos casos y 41 200 muertes por esta afección en los Estados Unidos. Su incidencia es muy superior en los grupos de mayor edad y de estado socioeconómico alto (posiblemente debido a niveles de estrógeno más elevados por una mejor nutrición, menarquia temprana y una ingesta excesiva de grasas). La incidencia del cáncer de mama aumenta después de los 40 años, y aproximadamente el 80 % de todos los casos se da en mujeres mayores de 50 años. La edad media del diagnóstico es de 64 años.4

En Cuba la incidencia de cáncer de mama fue la primera por localización en el sexo femenino en 1999, con 2 324 casos, para una tasa ajustada de 34,8 por 100 mil habitantes, y en el 2000 fue la segunda (después del cáncer de piel), con 2 067 casos y una tasa ajustada de 30,0 por 100 mil habitantes. Mientras que la mortalidad fue de 1 118 muertes en el 2001 y 1 121 en el 2002 (provisional), superior a la de los años 1970 y 1980, en los cuales fue de 427 y 663 muertes, respectivamente. La tasa por 100 mil habitantes fue de 10,2 (1970), 13,3 (1980) y 19,9 (2001 y 2002).5,6

Antecedentes

Numerosas investigaciones demostraron que el estrógeno estimula el crecimiento de las células cancerosas en las mamas y, ya en 1896, George Beatson había observado que los tumores de mama en mujeres premenopáusicas se reproducían a veces después de practicar la ooforectomía, por lo que se establecieron 3 estrategias para reducir la llegada del estrógeno a su receptor: la acción bloqueadora de los receptores de estrógeno en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas (tamoxifeno, raloxifeno); la disminución del nivel de estrógeno en sangre en mujeres posmenopáusicas, por la acción de los inhibidores de aromatasa (anastrozol, letrozol, exemestano); y la destrucción de los receptores de estrógeno en mujeres posmenopáusicas (fulvestrant).7

El tamoxifeno es un modulador selectivo de los receptores de estrógeno, y es lo que se denomina un agonista-antagonista (posee efectos antiestrogénicos en algunos tejidos, como el mamario, y efectos proestrogénicos en órganos como el útero, el corazón y los huesos). Se emplea desde hace años como tratamiento de primera línea para tratar cánceres de mama y prevenir la recurrencia de la enfermedad, pero a menudo pierde su eficacia al cabo del tiempo y puede de nuevo estimularse el crecimiento del cáncer de mama. Esto motivó que en los últimos años se desarrollaran otros medicamentos, como los inhibidores de aromatasa y el antagonista de los receptores de estrógeno, fulvestrant, además de probarse como terapia dosis bajas de estradiol en tumores de mama resistentes al tamoxifeno.8,9

Inhibidores de aromatasa

La enzima aromatasa convierte normalmente el andrógeno en estrógeno, en mujeres posmenopáusicas, por lo que la acción de los inhidores de aromatasa es la de impedir esa transformación.10

La eficacia de los inhibidores de aromatasa en el tratamiento del carcinoma de mama ya era conocida desde la introducción de la aminoglutetimida, en los inicios de la década de los 80. Esta demostró su eficacia al compararse como tratamiento de primera o segunda línea con tamoxifeno o progestágenos, pero la incidencia y severidad de sus efectos colaterales (en parte por su inhibición no específica de la aromatasa, al afectar la síntesis adrenal de glucocorticoides y mineralocorticoides) limitó de manera significativa su uso.11

La disponibilidad de nuevos inhibidores de aromatasa de tercera generación más selectivos, como anastrozol y letrozol (no esteroidales de acción reversible), y más recientemente exemestano (esteroidal de acción irreversible), con un perfil de toxicidad menor, permitió abrir nuevas fronteras en su uso. Los trabajos iniciales se realizaron comparando su eficacia y toxicidad con las del acetato de megestrol, tratamiento estándar hasta ese momento, en pacientes que recaían tomando tamoxifeno, y con receptores estrogénicos positivos o desconocidos e intervalos libres de enfermedad o de progresión más o menos prolongados. Los 3 demostraron en estudios fase III su superioridad con respecto al acetato de megestrol, tanto en términos de respuesta, como de sobrevida libre de progresión y sobrevida global.11,12

Exemestano

El exemestano (Aromasin) salió al mercado en 1999 y ya en los primeros años de la presente década comenzaron a publicarse los primeros artículos sobre sus resultados favorables en el control del cáncer de mama metastásico.12,13

En el último ensayo clínico que comparó el exemestano con el tamoxifeno, publicado en la New England Journal of Medicine del 11 de marzo de 2004; la muestra abarcó a 4 742 mujeres de 37 países, que habían tenido cáncer de mama unilateral y llevaban tratándose con tamoxifeno 2-3 años, de las cuales fueron asignadas aleatoriamente 2 362 al tratamiento con exemestano (25 mg/día oral) y 2 380 para continuar recibiendo tamoxifeno (20 mg/día oral). Los resultados a los 30,6 meses fueron los siguientes: 449 casos tuvieron recurrencia local o metastásica, cáncer de mama contralateral o muerte (183 en el grupo del exemestano y 266 en el del tamoxifeno); las muertes totales fueron 93 en el grupo del exemestano y 106 en el del tamoxifeno; y se produjo cáncer de mama contralateral en 9 pacientes del grupo del exemestano y en 20 del grupo del tamoxifeno. En cuanto a las reacciones adversas, el grupo del exemestano tuvo una incidencia más alta de artralgia, diarrea y disturbios visuales, así como osteoporosis creciente y fracturas (72 contra 53); mientras que en el grupo del tamoxifeno fueron más comunes los sangramientos vaginales y los calambres musculares, así como los acontecimientos tromboembólicos (55 contra 30). También en el grupo del tamoxifeno hubo una mayor cantidad de pacientes que desarrollaron un segundo cáncer primario no de mama (53 contra27), sobre todo de endometrio, pulmón y melanoma.14

Este estudio concluyó que la terapia con exemestano, después de 2-3 años con tamoxifeno, brinda una sobrevivencia perceptible respecto a los 5 años de terapia estándar con tamoxifeno.14

A pesar de estos resultados, Piccart-Gebhart MJ, del Instituto Jules Bordet, de Bruselas, Bélgica, en un análisis de las fortalezas y debilidades de este estudio, entre las limitaciones incluyó el poco tiempo para evaluar la sobrevivencia y la seguridad, así como la carencia de información sobre el estado de los receptores de estrógeno para el 17 % de la muestra.15

Además, señaló que la descontinuación temprana del estudio se pudo basar en diferencias significativas en los índices de recaída distante, pero que para evaluar la sobrevivencia distante libre de enfermedad se habría podido esperar un año más antes de divulgar, así como que es necesario estudiar las afectaciones posibles en los sistemas osteoarticular y cardiovascular y en las funciones cognitiva y sexual. Y sugirió que debe haber una compensación mejor entre el deseo de informar a las mujeres y la sociedad rápidamente sobre una terapia más eficaz para una enfermedad potencialmente mortal y la necesidad de recoger datos sólidos sobre su seguridad. Estas recomendaciones se discutirán con el Breast International Group y posiblemente con el North American Breast Intergroup.15

No obstante, en otras publicaciones se ha planteado que el exemestano, por su estructura esteroidal, parece tener efectos beneficiosos sobre el metabolismo lipídico y óseo, lo cual puede atribuirse a sus efectos androgénicos, que no tienen el anastrozol y letrozol, al ser compuestos no esteroidales;16 y en un ensayo clínico fase II con 122 pacientes, se concluyó que el exemestano no afecta los niveles de colesterol ni los índices aterogénicos, factores de riesgo de enfermedades coronarias, pero sí ejerce un efecto beneficioso sobre los niveles de triglicéridos;17 así como en un ensayo preclínico en ratas ovariectomizadas se observó que el exemestano prevenía la pérdida de hueso.18 Por último, un ensayo piloto con 18 pacientes evidenció que la administración conjunta de exemestano y tamoxifeno no afecta los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos del primero y la combinación es bien tolerada y activa, por lo que sugiere continuar estos estudios.19

En fin, si algo ha quedado claro es que se ha producido un avance importante en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas y, aunque el tamoxifeno haya sido la terapia estándar desde hace unos 20 años, el desarrollo de una tercera generación de inhibidores de aromatasa, que inhiben con eficacia la síntesis de estrógeno y que tienen pocas reacciones adversas, entre los cuales el más reciente e innovador es el exemestano, amplía las opciones de la terapia endocrina contra el cáncer de mama, sobre todo en las pacientes que hacen resistencia al tamoxifeno, y por tanto aumentan las posibilidades en el control de esta enfermedad y las esperanzas de vida de aquellas que la padecen.

Referencias bibliográficas

1. Nueva droga parece prometedora para tratamiento de cáncer de mama. Al Día: Noticias de Salud. Año 2004;11(68). Disponible en:http://www.sld.cu/servicios/aldia/view.php?idn=9028
   
2. Fármaco contra el cáncer de mama disminuye riesgo de recurrencia.
   Disponible en: http://www.cnnenespanol.com/2004/salud/03/10/droga.cancer.ap
   
3. White C. Aromatase inhibitor cuts risk of recurrence of breast cancer. Br Med J 2004;328(7440):599.
   Disponible en: http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/328/7440/599-a
   
4. Cáncer de mama. Prous Sci 2003. Disponible en: http://www.accessoncologia.com/back_cancer_mama.asp
   
5. Cuba. Ministerio de Salud Pública. Anuario Estadístico 2002. Incidencia de cáncer según principales localizaciones
   1999-2000. Disponible en: http://bvs.sld.cu/cgi-bin/wxis/anuario/?IsisScript=anuario/iah.xis&tag
   5001=mostrar^m928&tag5009=STANDARD&tag5008=10&tag5007=Y&tag5003=anuario&tag5021=e&tag
   5022=2002&tag5023=928.
6. ______. Anuario Estadístico 2002. Mortalidad por algunos tumores malignos 1970, 1980, 2001-2002.
   Disponible en: http://bvs.sld.cu/cgi-bin/wxis/anuario/?IsisScript=anuario/iah.xis&tag5001=mostrar^
   m901&tag5009=STANDARD&tag5008=10&tag5007=Y&tag5003=anuario&tag5021=e&tag5022=2002&tag
   5023=901
7. Piccart-Gebhart MJ. New Stars in the Sky of Treatment for Early Breast Cancer. N Engl J Med 2004;350:1140-1142. Disponible en: http://content.nejm.org/cgi/content/full/350/11/1140
8. Cummings FJ. Evolving uses of hormonal agents for breast cancer therapy. Clin Ther 2002;24(Supp.l C):C3-25. (PMID: 12117073).
9. Los estrógenos ejercen una acción anticancerígena en tumores de mama resistentes a la terapia. Europa Press 04/11/2003. Disponible en: http://noticias.ya.com/sociedad/2003/11/04/5645859.html
   
10. Seltzer J. Pfizer breast cancer drug beats standard in study. Disponible en: http://finance.lycos.com/qc/news/story.
    aspx?symbols=NYSE:PFE&story=200403172258_RTR_N17224641
    
11. Rodríguez JJ. Nuevo rol de los inhibidores de aromatasa en el tratamiento del carcinoma de mama.
    Disponible en: http://www.nolver.com/articulos/articulo11_mama.htm
    
12. Lonning PE. Exemestano: a review of its clinical efficacy and safety. Breast 2001;10(3):198-208.
    
13. Kvinnsland S, Anker G, Dirix LY, Bonneterre J, Prove AM, Wilking N, et al. High activity and tolerability demonstrated for exemestano in postmenopausal women with metastatic breast cancer who had previously failed on tamoxifeno treatment. Eur J Cancer 2000;36(8):976-82.
    
14. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, Phil.M, Paridaens R, Jassem J, et al. A Randomized Trial of Exemestano after Two to Three Years of Tamoxifeno Therapy in Postmenopausal Women with Primary Breast Cancer. N Engl J Med 2004;350(11):1081-1092. Disponible en: http://content.nejm.org/cgi/content/short/350/11/1081
    
15. Barclay L. Exemestano Improves Disease-Free Survival in Breast Cancer.
    Disponible en: http://www.medscape.com/viewarticle/471261
    
16. Campos SM. Aromatase inhibitors for breast cancer in postmenopausal women. Oncologist 2004;9(2):126-36.
    
17. Atalay G, Dirix L, Biganzoli L, Beex L, Nooij M, Cameron D, et al. The effect of exemestano on serum lipid profile in postmenopausal women with metastatic breast cancer: a companion study to EORTC Trial 10951, 'Randomized phase II study in first line hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemestano or tamoxifeno in postmenopausal patients'. Ann Oncol 2004;15(2):211-7.
    
18. Goss PE, Qi S, Josse RG, Pritzker KP, Mendes M, Hu H, et al. The steroidal aromatase inhibitor exemestano prevents bone loss in ovariectomized rats. Bone 2004;34(3):384-92.
    
19. Rivera E, Valero V, Francis D, Asnis AG, Schaaf LJ, Duncan B, et al. Pilot study evaluating the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of the combination of exemestano and tamoxifeno. Clin Cancer Res 2004;10(6):1943-8.

Recibido: 8 de enero de 2004. Aprobado: 13 de febrero de 2004.
Lic. Manuel Cué Brugeras. Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas. Infomed. Calle 25 entre M y N, el Vedado, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista en Información CientíficoTécnica.