Artículos de revisión

Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos

Incorporación del estudio de calidad de vida en ensayos clínicos: recomendaciones para su uso

Tamara Cordero Sánchez,1 Mayté Amoroto Roig2 y Miriela Fernández Cervera1

Resumen

La presente revisión bibliográfica está encaminada a recomendar aspectos metodológicos a tener en cuenta para la planificación, recolección de datos e interpretación de los resultados de ensayos clínicos controlados, que introduzcan la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud. Los artículos coinciden en que se considerará útil la medición de este parámetro si se prevé que aportará datos relevantes e importantes, recomendándose utilizar diseños comparativos, aleatorizados, a ciegas o con entrevistador a ciegas. La selección del instrumento de medida debe estar basada en la hipótesis formulada y en su fiabilidad, validez y sensibilidad al cambio; este debe ser validado y adaptado en el país donde se realizará la investigación. Para concluir que un tratamiento produce mejoras sobre otro en cuanto a calidad de vida, se necesita que al menos en 2 ó 3 dimensiones mayores del cuestionario, se hayan obtenido diferencias estadísticamente significativas.

Palabras clave: Calidad de vida, ensayos clínicos controlados, diseño de protocolos.

El estudio de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) resulta de gran importancia tanto en el área de la investigación como en la asistencia clínica.1,2 El interés se ha centrado en conseguir años de vida con calidad, más que en aumentar la cantidad de vida, objetivo biológicamente difícil de superar.3,4

La creciente necesidad de evaluar nuevas opciones terapéuticas, el incremento en la prevalencia de las enfermedades crónicas, la necesidad explícita de reconocer el valor que tienen las percepciones de cambio de la CVRS que cada paciente experimenta y el hecho de que en múltiples afecciones y en distintos grupos de pacientes, la correlación entre los marcadores analíticos y funcionales y la CVRS percibida por estos es baja, ha propiciado que un mayor número de ensayos clínicos controlados (ECC) incluyan entre sus objetivos esta evaluación.5,6 Sin embargo, la calidad metodológica con la que son realizados deja mucho que desear, fundamentalmente en el acápite del protocolo destinado a la planificación de la evaluación de este parámetro, la recolección de los datos y el análisis e interpretación de los resultados.7-9

Debido al creciente auge que en nuestro país está tomando el diseño de ECC que llevan aparejado estudios de CVRS, se propone mediante este trabajo de revisión bibliográfica, sugerir algunos aspectos a tener en cuenta en el momento de planificar, recolectar los datos e interpretar los resultados de un ECC que incluya la evaluación de la CVRS.

Métodos

Para lograr nuestro objetivo se realizó una búsqueda bibliográfica que incluyó la revisión de artículos relacionados y materiales de consulta, entre ellos libros y revistas especializadas.

Resultados

Circunstancias bajo las cuales es recomendable la evaluación de la CVRS

Se requiere valorar cuidadosamente si la inclusión de un estudio de CVRS en un ECC, aportará datos realmente relevantes o solo constituirá una tarea adicional para el clínico y el paciente.10 En aquellas situaciones en las que se evalúan tratamientos encaminados a una enfermedad aguda (dolores agudos, infecciones, infartos) o en ECC cuya duración no es suficiente como para poder valorar cambios en la CVRS, posiblemente los datos que se obtengan no serán de una gran utilidad práctica. Por tanto, será factible utilizar la evaluación de la CVRS en un protocolo de ECC en las circunstancias siguientes:10,11

• Cuando se espera que el tratamiento en estudio solo tenga efectos significativos en el mejoramiento del tiempo de sobrevida o en la CVRS (enfermedades básicamente crónicas: cáncer, depresión, artrosis).
• En enfermedades carentes de un marcador clínico objetivo y bien validado (asma, migraña, epilepsia, etcétera).
• En los momentos en que se evalúen intervenciones terapéuticas que de antemano se conoce que producirán muchos eventos adversos.
• Cuando se prevea que la mejoría en la CVRS será el principal y más significativo resultado clínico de los tratamientos administrados (tratamientos paliativos).
• En estudios de equivalencia, donde las alternativas que se evalúen vayan a presentar eficacia y seguridad similar, y se sospeche que existirán diferencias en la CVRS.
• En afecciones de severidad moderada en las que los tratamientos existentes son sintomáticos, para asegurar que su uso no disminuye de forma importante la CVRS de los pacientes (por ejemplo, incontinencia urinaria).
• En enfermedades que cursan sin sintomatología y los tratamientos son fundamentalmente preventivos (por ejemplo, hipercolesterolemia, hipertensión arterial).

Consideraciones metodológicas generales

A partir de los conocimientos que se tengan sobre la afección estudiada y las alternativas de tratamiento existentes, se debe exponer con detalle en un apartado dentro del protocolo de investigación, la finalidad y la conveniencia de incluir un estudio de CVRS. Este solamente debería incluirse en un ECC que haya sido diseñado siguiendo los más altos estándares de la calidad metodológica, es decir, estudios comparativos, a ciegas (simple o doble) y con un método de aleatorización totalmente explícito.10 Si la técnica del ciego no fuera posible y se utiliza un entrevistador que ayude a rellenar el cuestionario (pacientes ciegos, parapléjicos o con Parkinson), será esencial que sea el mismo a lo largo del ensayo y que no conozca el tratamiento asignado.12 Es recomendable que el cuestionario sea contestado por el propio paciente, en cuyo caso las respuestas no deben ser influenciadas por investigadores principales, enfermeras u otras personas participantes.13

La mejor práctica sería que los pacientes de todos los centros participantes formaran parte del estudio de CVRS. No obstante, pudieran ser excluidos algunos y en estos casos será necesario verificar que no existen diferencias importantes en co-morbilidades, estadio de la enfermedad y factores pronósticos entre esta submuestra de pacientes y los que sí realizarán el estudio de CVRS para inferir los resultados a toda la población que ha participado en el ECC.8

Igualmente, en la hoja de información al paciente deberá elaborarse una explicación sobre los objetivos, necesidades y aplicaciones del estudio de CVRS, lo que facilitará que los pacientes puedan evacuar sus dudas y que no se obtengan encuestas que no hayan sido correctamente completadas.

Cálculo del tamaño muestral

El protocolo debería describir el cálculo del tamaño muestral necesario para poder demostrar las ventajas de la evaluación de la CVRS, en cuanto a la obtención de resultados relevantes y fiables. Veamos cómo pudiera enfrentarse el cálculo del tamaño muestral en dependencia de las situaciones siguientes:

• Cuando la CVRS es la variable principal del estudio. Es recomendable efectuar una predeterminación del tamaño muestral con el fin de tener suficiente poder estadístico y que el estudio sea capaz de demostrar diferencias estadísticamente significativas.14,15
• Cuando la CVRS es una variable secundaria. En este caso se considera el cálculo del tamaño muestral, basado en la variable que responderá al objetivo principal del estudio. Si este fuera muy amplio se pudieran detectar pequeñas diferencias estadísticamente significativas en la CVRS. Por el contrario, si el tamaño muestral es muy pequeño, probablemente no se detecten diferencias significativas, aunque clínicamente resultaran importantes. Cuando el tamaño muestral es grande e innecesario para detectar diferencias en la CVRS, se puede hacer una selección de los pacientes que participan en el estudio. No obstante, esta estrategia debe ser especificada de antemano y correctamente justificada en el protocolo.

Frecuencia de medida de la CVRS

Debe aparecer claramente en el protocolo la frecuencia de evaluación de este parámetro, y si se recogerá la información a los casos de abandono y en qué momento.16 Las veces que se aplicará el cuestionario de CVRS, dependerá de aspectos como enfermedad diana y su severidad, riesgo de presentar gran número de abandonos, tiempo necesario para apreciar mejoría clínica frente a los tratamientos administrados, duración del ECC en general y cantidad de ítems que contenga el cuestionario. La medición de la CVRS de forma muy espaciada u omitiendo la evaluación final pondría en peligro la relevancia y validez de los resultados del estudio.17

Selección del instrumento para medir CVRS

La selección del instrumento de medición deberá responder a la hipótesis a demostrar en el estudio. Además debe contener las dimensiones esenciales para evaluar la enfermedad diana, que serán modificadas por los efectos beneficiosos y las reacciones adversas de los tratamientos evaluados.18,19

Existen instrumentos genéricos y específicos para la medición de la CVRS. Los primeros miden diferentes dimensiones de este parámetro (función física, cognitiva, social, psicológica y bienestar general, entre otras) y permiten comparar estados de salud entre pacientes con diferentes afecciones y distintas co-morbilidades y factores de riesgo asociados. Los específicos incluyen dimensiones que se afectan por una enfermedad específica o en un tipo particular de pacientes y por ende, es predecible que presenten mayor sensibilidad al cambio. Muchos expertos coinciden en que no existe un instrumento ideal y único para evaluar todos los atributos disponibles,20 por tal razón podría incluirse siempre un instrumento genérico y uno específico, ya que nos proporcionarían información complementaria de diferentes aspectos de la CVRS, sobre todo en aquellos casos en los que se pueda prever que los cambios de CVRS producidos por las opciones en estudio van a ser mínimos.

La fiabilidad (grado de reproducción de los resultados obtenidos por un procedimiento de medición cuando es utilizado por distintos observadores o en momentos diferentes), validez (grado de correspondencia entre el contenido de un instrumento y los objetivos de la evaluación) y sensibilidad al cambio (capacidad del instrumento de detectar pequeños cambios durante el tiempo de evaluación, entre diferentes grupos o en uno mismo), resaltan entre las principales propiedades psicométricas a considerar en la selección del instrumento. Además se deben considerar las propiedades lingüísticas con respecto a la lengua de la versión original, en caso de que se vaya a emplear el instrumento en una región de idioma diferente.21,22 Los instrumentos de medición no deben ser tan extensos, de manera que el paciente no demore mucho en llenarlo y las preguntas deben ser fáciles de entender.23,24

Análisis e interpretación de resultados del estudio de CVRS

Se dividirá el número de cuestionarios rellenos entre el número de cuestionarios que deberían haberse completado para evaluar el grado de cumplimiento. Se podrán utilizar para el análisis de los datos pruebas como la t de Student, prueba de Wilkonxon, análisis de la varianza factorial mixto (ANOVA) y análisis multivariante de varianza (MANOVA). Los procedimientos utilizados para la corrección de las puntuaciones de las distintas dimensiones en los instrumentos empleados, el posible rango de las puntuaciones y la dirección del cambio, deben presentarse en el informe de los resultados.10 Para poder comparar todas las dimensiones de un cuestionario sin que se incremente el nivel global de error tipo I, se pueden emplear las técnicas siguientes: 1) corregir un nivel de significación al número de comparaciones estadísticas efectuadas, utilizando por ejemplo la corrección de Bonferroni;25 2) efectuar un análisis multivariante que incluya todas las dimensiones del cuestionario, medidos varias veces a lo largo del estudio; 3) emplear un análisis de la curva de crecimiento e 4) intentar utilizar un único valor que refleje la puntuación global de todas las dimensiones del cuestionario.

Si se utiliza el análisis de supervivencia para representar la evolución de la puntuación de las dimensiones de CVRS, habrá que documentar claramente los mecanismos empleados para manejar los datos obtenidos a diferentes periodos de seguimiento del estudio. Cuando falten datos de determinadas dimensiones se empleará una simple imputación del valor medio, a partir de los datos del propio paciente o de otros pacientes. También puede realizarse la imputación a través de un modelo de regresión, con los datos perdidos y los que se recogieron correctamente de los mismos pacientes. Luego se estima el valor de los datos que faltan, utilizando la información que proporcionan los datos bien recogidos de los sujetos en los que existen los datos perdidos. En los casos que falten cuestionarios enteros o dimensiones completas de este, se emplea el método de la última observación llevada adelante (LOCF: Last Observation Carried For-ward) o la imputación basada en modelos de regresión, el análisis de crecimiento o los modelos de efectos mixtos.10,25

Una manera muy útil de presentar los resultados es ofreciendo el número de pacientes que es necesario tratar (NNT), el cual significa el número de pacientes que tienen que ser tratados durante un periodo definido para que uno de ellos incremente su puntuación de CVRS.26 Este parámetro da una aproximación muy buena de la magnitud del resultado obtenido con las alternativas terapéuticas que se evalúan.

Discusión

A pesar de no existir normas claras al respecto, para decir que un tratamiento produce mejorías sobre otro con respecto a la CVRS, se necesita que al menos en 2 ó 3 dimensiones mayores del cuestionario (función física, fisiológica y social) se hayan obtenido diferencias estadísticamente significativas o que en un instrumento específico se hubiera detectado una diferencia estadística relevante entre los grupos de estudio, en una dimensión muy importante para la afección diana.10,14

Cuando se encuentre una diferencia estadísticamente significativa en solo 1 ó 2 dimensiones del cuestionario de CVRS (y este tenga varias dimensiones), no se podrá concluir que existen diferencias relevantes de CVRS entre los grupos en estudio. Igualmente sucede en aquellos casos en que un tratamiento produzca una diferencia significativa en una dimensión, mientras que el grupo comparador lo hace en otra dimensión. Si por el contrario no se obtienen diferencias significativas de los resultados de CVRS entre los grupos en estudio, es posible que se deba a una mala selección de pacientes, que el instrumento escogido no presente la suficiente fiabilidad, validez y/o sensibilidad al cambio, que el tamaño muestral no sea el adecuado o que realmente el tratamiento evaluado no produzca cambios favorables en la CVRS. El análisis acerca de cuál de las causas anteriores pudiera haber influido en la obtención de resultados negativos en un ECC que evalúe CVRS, resulta importante a la hora de proponer nuevas investigaciones en el futuro. Otra situación posible es la divergencia entre la medida de variables clínicas y la de CVRS, lo que indica que se midieron diferentes conceptos, aunque también podría indicar una mala selección de las dimensiones principales o de los momentos de medir el parámetro.10,27,28

Conclusiones

La incorporación de la CVRS a través de ECC se erige como la fórmula más apropiada en el impacto de las nuevas terapias, por lo que se hace necesario adoptar una metodología en el diseño, realización, análisis e interpretación de estos estudios. Su inclusión se realizará en ECC comparativos, a ciegas y aleatorizados. El cálculo del tamaño muestral dependerá de que la CVRS sea la variable principal o no del estudio y debe ser capaz de demostrar diferencias estadísticamente significativas.

En la selección del instrumento para medir la CVRS se recomienda como parámetros esenciales a considerar la fiabilidad, validez y la sensibilidad al cambio, además de las propiedades lingüísticas en que ha sido desarrollado y el idioma del país en que aplicara. Para demostrar que un tratamiento produce mejorías sobre otro con respecto a la CVRS, al menos 2 ó 3 dimensiones mayores del cuestionario diferirán estadísticamente significativas o un instrumento específico reflejará diferencias estadísticas relevantes entre los grupos de estudio.

Summary

Incorporation of the study of quality of life to clinical trials: recommendations for its use

The present biobliographical review is aimed at recommending methodological aspects to be taken into account for the planning, data collection, and interpretation of the results of controlled clinical trials that introduce the evaluation of the quality of life related to health. The articles agree that the measurement of this parameter is useful if it is considered that it will provide relevant data, and recommend to use blind comparative randomised designs or with interviewer. The selection of the measurement instrument should be based on the hypothesis stated and on its reliability, validity and sensitivity to change. It should be validated and adapted in the country where the research is made. To conclude that a treatment is better than other as regards the quality of life, it is necessary that statistically significant differences had been obtained at least in 2 or 3 major dimensions of the questionnaire.

Key words: Quality of life, controlled clinical trials, protocol design.

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Recibido: 11 de octubre de 2006. Aprobado: 17 de noviembre de 2006.
Lic. Tamara Cordero Sánchez . Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. Calle 200 esq. 21 Atabey, municipio Playa, La Habana , Cuba.

1 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Aspirante a Investigadora
2 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Investigadora Agregada.