Centro de Documentación e Información Científico Técnica
Universidad Central “Marta Abreu” de Las Villas

Synercid®: una combinación de estreptograminas A y B para el tratamiento de patógenos grampositivos multirresistentes

Manuel Osvaldo Machado Rivero1

Resumen

Se realizó una revisión de artículos publicados sobre las estreptograminas, una familia de antimicrobianos para el tratamiento de sepsis por gérmenes grampositivos. Se exponen las principales características y utilidades de quinupristina y dalfopristina, principios activos que componen Synercid®. Este medicamento constituye una alternativa para el tratamiento de cepas grampositivas resistentes a los glucopéptidos.

Palabras clave: Synercid, estreptograminas, quinupristina, dalfopristrina, antimicrobianos, antibióticos, grampositivos.

En las últimas décadas, la emergencia de cepas multirresistentes a los antimicrobianos existentes en el mercado, ha devenido en un serio problema de salud. Las infecciones nosocomiales por esta clase de patógenos, constituyen una grave complicación para los pacientes y un reto para profesionales sanitarios dentro de las distintas unidades hospitalarias.

Los gérmenes grampositivos, encabezados por los estafilococos y enterococos, han desarrollado mecanismos de resistencia que les han permitido escapar al ataque de las alternativas farmacológicas con las que se contaba décadas atrás. Con el desarrollo de los glucopéptidos (teicoplanina y vancomicina), se encontraron nuevas opciones para el tratamiento de los llamados cocos azules. Sin embargo, son cada vez más frecuentes los reportes del incremento de la resistencia de distintos microorganismos a estos medicamentos.1 En la constante búsqueda de nuevas opciones, aparecen las estreptograminas, sustancias con actividad sobre los gérmenes grampositivos.

Pristinamicina es una estreptogramina producida de forma natural por el Streptomyces pristinaespiralis.2 A partir de ella, se han obtenido otros compuestos como: virginiamycin, dalfopristina (D) y quinupristina (Q). La primera venía usándose para estimular el crecimiento en animales de granjas en Europa desde 1974, mientras que las dos restantes, asociadas en proporciones 30 % (Q)/70 % (D), componen Synercid.3,4 En la estructura de ambas moléculas se aprecia un anillo lactónico macrocíclico (fig.). Este antimicrobiano (Synercid), fue aprobado en 1999 por la Food and Drug Administration (FDA) en los Estados Unidos, con el objetivo de tratar las infecciones por patógenos grampositivos.5,6 Quinupristina y dalfopristina por separado poseen escasa actividad antimicrobiana, pero al combinarse se eleva tal actividad.7-10

Fig. Estructura química de dalfopristina y quinupristina, principios activos que componen Synercid.

Espectro

Synercid es activo fundamentalmente sobre gérmenes grampositivos, exhibiendo valores de concentración mínima inhibitoria (CMI) inferiores e iguales a 1 µg/mL en el 90 % de los aislamientos de grampositivos resistentes a otros fármacos, incluyendo al Staphylococcus aureus y al Enterococcus faecium.4,8,9,11 Su actividad es bactericida frente a la mayoría de los estafilococos y estreptococos, siendo bacteriostática o débilmente bactericida para los enterococos.12

Su espectro abarca cocos grampositivos (neumococos, estreptococos, enterococos, estafilococos), incluyendo a E. faecium vancomicina resistente y a S. aureus resistente a la meticillina.6,7,10,13,14 También es efectivo frente a bacilos grampositivos: Clostridium spp., Lactobacillus spp., Corynebacterium spp., y Listeria spp. Varios patógenos respiratorios como: Legionella spp, Mycobacterium pneumoniae, C. pneumoniae, M. catarrhalis y algunas cepas de H. influenzae. También abarca algunos gérmenes que atacan el tracto genitourinario como son: Neisseria spp, Ureaplasma spp y M. hominis. El Enterococcus feacalis, P. aeruginosa y las enterobacterias son resistentes.2,14-18 Se ha logrado diseñar una nueva estreptogramina, XRP 2868, cuyo espectro se extiende a gramnegativos y anaerobios, incluyendo en este último caso a: clostridium, actimomicetos y peptoestreptococos; pero que aun se mantiene en fase de estudio.3,16,19, 20

Mecanismo de acción

Las estreptograminas actúan inhibiendo la síntesis de proteínas, dalfopristina y quinupristina se unen irreversiblemente a diferentes blancos farmacológicos a nivel de la subunidad ribosomal 50S, dando lugar a la formación de un complejo terciario estable quinupristina-ribosoma-dalfopristina.2 Quinupristina actúa inhibiendo la elongación de la cadena peptídica en formación en una forma semejante a los macrólidos, llegando a competir con estos por el sitio de unión al ribosoma; mientras que dalfopristina inhibe la enzima peptidil-transferasa.3,7,9,10,14,20-22

La combinación quinupristina-dalfopristina ha demostrado in vitro la capacidad de inhibir determinados mediadores pro-inflamatorios como: (IL-1)-a, IL-1ß, IL-6 y TNF-a, lo cual indica la posible existencia de ciertas propiedades inmunomoduladoras de estos principios activos.23

Farmacocinética

Quinupristina y dalfopristina son los principales compuestos que se determinan en plasma, ambos son biotransformados en metabolitos activos que contribuyen a la actividad antimicrobiana. Quinupristina genera dos metabolitos conjugados, uno con glutatión y otro con cisteína, mientras que dalfopristina es metabolizada a un metabolito no conjugado por la hidrólisis del fármaco. El metabolismo de los componentes de Synercid, ocurre por reacciones no enzimáticas y no dependientes de la glutatión transferasa ni del citocromo P450-3A4.24,25

El pico sérico tras una dosis simple de 7,5 mg/kg endovenosa es de 2,3 µg/L para quinupristina y de 6,5 µg/L para dalfopristina.22 Los valores de semivida biológica para quinupristina y dalfopristina se han calculado en 1 h y 30 min respectivamente.26

Las moléculas de ambos principios activos tienen carácter lipofílico, lo que les permite alcanzar niveles mayores en el citoplasma celular (especialmente en macrófagos), que en el torrente sanguíneo. La mayor cantidad del antimicrobiano a nivel intracelular se acumula en el fagolisosoma.16,22 Se plantea que este hecho favorece el efecto postantibiótico que se ha observado al emplear estas estreptograminas, ya que varias células sanguíneas pueden actuar como reservorio del medicamento, liberándolo paulatinamente a medida que los niveles plasmáticos van descendiendo con el tiempo. Se ha calculado que tal efecto puede llegar a ser de 9 y hasta 10 h para el S. pneumoniae y S. aureus respectivamente, siendo superior al presentado por vancomicina, oxacillín y eritromicina.16,26 Synercid no alcanza concentraciones óptimas en el sistema nervioso central, por lo que no debe emplearse en infecciones a este nivel.24

La eliminación ocurre a través de la bilis a las heces fecales, eliminándose por esta vía alrededor del 75 % de la dosis, mientras que por la orina se excreta el 15 % de quinupristina y hasta el 19 % de dalfopristina.24,26,27 La farmacocinética de estos principios activos no se ve afectada por la edad o el sexo, solo ligeramente en caso de pacientes con insuficiencia renal.26

Usos terapéuticos

Synercid está indicado en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias grampositivas resistentes a otros antimicrobianos. Bacteriemias de origen desconocido en las que se sospeche de actividad grampositiva, infecciones óseas y de tejidos blandos, intrabdominales, urinarias, neumonía nosocomial y sepsis asociadas al empleo de catéter.3,6,11,13,16,22,26

Para el tratamiento en pacientes mayores de 18 años, se plantea una dosis de 7,5 mg/kg de peso cada 8 h vía endovenosa para las sepsis por E. faecium resistente a vancomicina.18 En el caso de las infecciones complicadas a nivel dérmico y tejidos blandos, la dosis será la misma pero con un intervalo de dosificación de 12 h. La duración del tratamiento dependerá de la severidad de la sepsis, así como de los órganos o tejidos implicados, nunca siendo menor a los 7 días.24,28,29 No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.18,25 No existen estudios sobre su aplicación en menores de 16 años.28

Synercid se presenta como un polvo seco en viales de 500 mg (350 de dalfopristina y 150 de quinupristina), el cual ha de diluirse en suero glucosado y administrarse en forma de infusión durante 1 h. No se debe emplear suero fisiológico u otra solución salina como diluyente para su administración, ya que se inestabiliza, se sugiere emplear dextrosa al 5 % y agua estéril para inyección. No debe mezclarse digoxina, dobutamina, dopamina, eritromicina, gentamicina o metronidazol a la solución que contenga Synercid, pues existen incompatibilidades entre estos medicamentos y los componentes y las estreptograminas.25

Reacciones adversas

Como los eventos adversos más comunes tras la administración de Synercid se han reportado: náuseas, vómitos, dolor e inflamación en el punto de inyección, diarreas, rash, cefaleas, purito, artralgias y mialgias, estas últimas en ocasiones pueden obligar a la suspensión del tratamiento por su severidad.18,26-29 También se han observado leucopenia, eosinofília, neutropenia, incremento de los valores de urea, transaminasas y creatinina.26-28

Combinaciones con otros antibacterianos

El uso de Synercid con otros antibacterianos, ha despertado potencial interés para el tratamiento de gérmenes grampositivos. Algunas limitaciones en su espectro, hacen que en ocasiones se valore su combinación para brindar cobertura sobre Eneterococcus feacalis.4 Varios estudios sugieren que la sinergia alcanzada por el uso simultáneo de Synercid con ampicillín o doxiciclina, tanto in vivo como in vitro, pueden ofrecer resultados terapéuticos aceptables. La combinación con ciprofloxacino y rifampicina ha sido probada in vitro satisfactoriamente frente a S. aureus meticillino resistente y E. faecium vancomicina resistente.11,13,30

Interacciones medicamentosas

Quinupristina y dalfopristina inhiben significativamente la actividad enzimática del citocromo P450-3A4, por lo que los niveles plasmáticos de aquellos fármacos cuya biotransformación dependa de dicha batería enzimática, se verán elevados al administrarse concomitantemente con Synercid.26-28 El cuadro muestra varios de estos fármacos y las posibles consecuencias de su asociación con estas estreptograminas.

Cuadro. Grupo de fármacos que ven afectada su biotransformación al administrarse concomitantemente con Synercid

Grupos de fármacos	Ejemplos	Efectos de la administración concomitante con Synercid sobre estos fármacos
Ciclosporinas		Aumento de las Cp
Benzodiazepinas	Diazepam (Valium, clorodiazepóxido	Aumento de las Cp. Incremento de la sedación
Bloqueadores de los canales de Ca++	Diltiazem, verapamilo, nifedipino	Aumento de las Cp
Derivados del Ergot	Ergotamina	Se desaconseja su empleo concomitante con Synercid
Anestésicos locales	Lidocaína	Aumento de las Cp. Se incrementa riesgo de arritmias ventriculares
Antiarrítmico	Disopiramida	Aumento de las Cp. Se incrementa riesgo de arritmias ventriculares
Antituberculosos	Rifampicina	Se recomienda monitorear la función hepática al usar esta combinación
Antivirales	Saquinavir	Aumento de las Cp
Corticosteroides	Metilprednisolona	Aumento de las Cp

Cp: concentraciones plasmáticas.

Mecanismo de resistencia bacteriana

La resistencia a las estreptograminas hasta el momento se considera como infrecuente.14,26 Varios estudios, sin embargo, han demostrado la existencia de cepas con capacidad de resistencia frente a estos nuevos fármacos.

Dentro de los mecanismos determinados, la modificación del blanco o diana farmacológica parece ser el de mayor relevancia. Está mediado por una metiltransferasa, la cual puede incorporar 1 ó 2 grupos metilo sobre un residuo de adenosina en la posición 23S del ARN ribosomal, esto causa una reducción en la unión de quinupristina a la subunidad ribosomal 50S, afectando la efectividad de Synercid.6,16,24,31-33

Se conoce que en el S. aureus, la metiltransferasa está codificada por los genes ermA, ermB o ermC.14,24,30,32-35 Al ocurrir la expresión de estos genes de manera constitutiva, la enzima mediará mayormente la dimetilación sobre la monometilación, dando lugar a la aparición de un fenotipo con capacidad de resistencia frente a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas del tipo B, fenotipo que se conoce por sus siglas en inglés como MLSB.2,6,16,30,31,35,36 Esta resistencia cruzada tiene lugar, dado que macrólidos, lincosamidas y estreptograminas, poseen sitios blancos de unión al ribosoma en común.2,35

Otras vías que han encontrado los agentes patógenos para alcanzar resistencia ante estos fármacos son: la hidrólisis del fármaco mediante la actividad de una enzima codificada por los genes vgbA y vgbB, localizados ambos en un mismo plasmido,6,16,31 así como una bomba de eflujo mediada por la expresión de los genes vgaA y vgaB.24,30,32,33 Estudios recientes han asociado la mutación de la proteína ribosomal L22 con resistencia a quinupristina-dalfopristina en cepas de estafilococos.24

El Enterococcus faecalis posee resistencia intrínseca a las estreptograminas, debido a la expresión de genes Isa que dotan a esta bacteria de resistencia frente a dalfopristina, eliminando la actividad sinérgica entre los componentes de Synercid. Este tipo de resistencia también se extiende a la clindamicina.37

Muchos autores plantean, que la existencia de resistencia a quinupristina y dalfopristina se debe en gran medida al empleo de estreptograminas para estimular el crecimiento animal, uso que durante cerca de 3 décadas tuvieron los primeros compuestos de esta familia en Europa. De esta manera, cepas que en animales pudieron hacerse resistentes, han logrado trasmitir tal facultad a los patógenos humanos de su misma especie.4,10,12,38

Summary

Synercidâ: a combination of streptogramins A and B for the treatment of grampositive multiresistant pathogens

A review of the articles published on streptogramins, a family of antimicrobials to treat the sepsis caused by grampositive germs, was made. The main characteristics and use of quinupristine and dalfopristine, active principles of Synercid®, were exposed. T his drug is an alternative for the treatment of grampositive strains resistant to glucopeptides.

Key words: Synercid, streptogramins, quinupristine, dalfopristrine, antimicrobials, antibiotics, grampositive.

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Recibido: 11 de octubre de 2006. Aprobado: 17 de noviembre de 2006.
Lic. Manuel Osvaldo Machado Rivero . Calle Hospital No. 301 entre San Pedro y Virtudes Reparto Raúl Sancho, Santa Clara, CP 50 500. Villa Clara. Correo electrónico: [e-mail]

1 Licenciado en Ciencias Farmacéuticas. Especialista en Información. Profesor Asistente.