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Revista Cubana de Farmacia

versión impresa ISSN 0034-7515versión On-line ISSN 1561-2988

Rev Cubana Farm v.41 n.2 Ciudad de la Habana Mayo-ago. 2007

 

Instituto de Farmacia y Alimentos Universidad de La Habana

Estudio de la quitosana cubana como agente aglutinante

Diamelva del Campo Portales,1 Mirna Fernández Cervera,2 Olga María Nieto Acosta,3 E. Gustavo Fernández Núñez4 y Loreta Delgado Díaz5

Resumen

Para evaluar la capacidad como agente aglutinante de la quitosana cubana, derivada de quitina de langosta, se realizó un diseño experimental cuyas variables fueron la relación entre la masa de quitosana y granulado base, así como la concentración de ácido láctico en la solución aglutinante. Los resultados muestran que el porcentaje de ácido láctico no tiene influencia en las propiedades de los granulados elaborados con quitosana. La relación quitosana/granulado base influye sobre el tamaño de partícula promedio de los granulados estudiados. Las propiedades de los granulados elaborados con quitosana, independientemente de la relación de quitosana/granulado base y el porcentaje de ácido láctico, tienen un comportamiento intermedio entre la polivinilpirrolidona y la gelatina. Con el fármaco modelo sulfato de cloroquina, al emplear la quitosana cubana como agente aglutinante se obtuvieron tabletas con adecuadas propiedades. Adicionalmente se comparó su efectividad como aglutinante con respecto a excipientes de uso tradicional: gelatina, polivinilpirrolidona y celacol, con el clorhidrato de propranolol como fármaco modelo. Los granulados obtenidos muestran que la quitosana al 1 % tiene un comportamiento próximo al polivinilpirrolidona, celacol y gelatina, mientras que para las tabletas, independientemente del valor de la concentración de la quitosana, es similar al polivinilpirrolidona.

Palabras clave: Agente aglutinante, quitosana cubana, tabletas, vía húmeda

La quitosana, principal derivado desacetilado de la quitina, se obtiene a partir de los carapachos de los crustáceos, fundamentalmente camarones, cangrejos y langostas.1 Posee importantes propiedades biológicas que la hacen valiosa en aplicaciones biomédicas y veterinarias como su biocompatibilidad y biodegradabilidad, de especial relevancia al ser un producto natural.1,2 La quitosana es el único polisacárido catiónico natural,3 lo que le confiere características especiales y resulta útil en numerosas aplicaciones. A partir de la década de los 80 se inician los estudios para su empleo como excipiente farmacéutico. Este hecho fue motivado por la similitud estructural y de reactividad química que presenta con la celulosa.4 Entre las aplicaciones reportadas se destacan aquellas como diluente en tabletas de compresión directa,5-7 aglutinante en la granulación húmeda8-11 y desintegrante.12,13 Debido a ello, el propósito de este trabajo fue determinar las potencialidades como agente aglutinante de la quitosana cubana, derivada de quitina de langosta.

Métodos

Para realizar el trabajo experimental se empleó quitosana obtenida en el Laboratorio “Mario Muñoz” (Cuba), a partir de quitina de langosta. Con vistas a evaluar la utilidad de la quitosana como agente aglutinante en la elaboración de tabletas, a partir de un granulado base (GB), se desarrolló un diseño factorial 22 con puntos adicionales (tabla 1). Los factores estudiados en este plan experimental fueron la relación entre la masa de quitosana y granulado base, en un rango de 4 x 10-3 a 12 x 10-3 g de quitosana/g de granulado base, así como la concentración de ácido láctico en la solución aglutinante (Analar®, Inglaterra) empleado como disolvente del biopolímero, en un intervalo entre 3-5 % (m/v), determinándose su influencia sobre las propiedades de los granulados obtenidos. Para todos los casos se mantuvo constante el volumen de solución aglutinante empleada. Los granulados se elaboraron por vía húmeda tradicional con el empleo de las soluciones de gelatina (Gelco, Colombia) al 10 % en medio acuoso y polivinilpirrolidona (PVP) (Basf, Alemania) al 10 % en medio alcohólico, como modelos. A partir del análisis de los resultados en el estudio con granulado base, fueron seleccionadas las condiciones del experimento V para la elaboración de tabletas de fosfato de cloroquina (Ningbo, Dahongying Pharmaceutical Co. Ltd., China), además de sustancias auxiliares de uso común en la industria farmacéutica para la fabricación de sólidos orales. Las tabletas se elaboraron en una máquina compresora rotativa de 16 estaciones Manesty D3B (Inglaterra), con la utilización de un troquel plano biselado ranurado 3/8. El peso fijado de las tabletas fue 350 mg.

Tabla 1. Matriz y resultados del diseño experimental para el estudio de la influencia de la relación de la quitosana y el ácido láctico en las propiedades físico-químicas y tecnológicas de los granulados

Experimento

Relación
(quitosana/GB)*10-3
(g/g)

Ácido láctico
(%)

Densidad de asentamiento (g/cm3)

Densidad de vertido (g/cm3)

Velocidad de flujo (g/cm2 s)

Ángulo de reposo (°)

Tamaño de partícula (µm)

I

12

5

0,62 ± 0,01

0,55 ± 0,05

19,11 ± 1,46

23,87 ± 0,79

509,5 ± 0,79

II

12

3

0,62 ± 0,01

0,54 ± 0,01

15,05 ± 0,01

24,83 ± 0,24

464,0 ± 0,55

III

4

5

0,65 ± 0,02

0,57 ± 0,04

19,11 ± 1,65

23,45 ± 1,10

499,27 ± 1,39

IV

4

3

0,65 ± 0,00

0,56 ± 0,00

12,93 ± 0,77

23,65 ± 0,79

415,58 ± 1,00

V

8

4

0,62 ± 0,01

0,57 ± 0,01

13,94 ± 0,96

22,96 ± 0,40

475,05 ± 0,74

VI

4

4

0,63 ± 0,05

0,55 ± 0,01

13,38 ± 0,02

23,72 ± 0,73

470,08 ± 0,25

VII

12

4

0,65 ± 0,01

0,56 ± 0,01

20,07 ± 0,03

23,33 ± 0,49

489,89 ± 0,69

Gelatina 10 %

0,61 ± 0,01

0,56 ± 0,02

19,11 ± 1,67

23,18 ± 1,38

474,90 ± 0,01

PVP 10 %

0,57 ± 0,00

0,47 ± 0,00

12,91 ± 0,76

27,18 ± 0,01

258,60 ± 0,01

Simultáneamente se llevó a cabo el estudio con el clorhidrato de propranolol (Ningbo, Dahongying Pharmaceutical Co. Ltd., China), como fármaco modelo, donde las soluciones de quitosana al 1 (Q1), 3 (Q3) y 5 % (Q5) disueltas en ácido láctico (2 %), fueron comparadas con aglutinantes clásicos de la industria farmacéutica como gelatina, PVP y metilcelulosa 450 (celacol) (Blanmer, Brasil). En todos los casos se mantuvo constante el volumen de solución aglutinante empleado. Las tabletas se elaboraron en una máquina tabletera de simple impacto de la firma Ronchi, modelo CN-4 (Italia), para lo cual se utilizó un troquel plano biselado con un diámetro de 9,25 mm y un peso por tabletas ajustado a 120 mg.

Para determinar la influencia de la quitosana en la calidad de los granulados elaborados fueron determinadas sus propiedades físico-químicas y tecnológicas, así como las propiedades físico-mecánicas y tecnológicas de las tabletas, respectivamente.14 A las tabletas obtenidas se les realizó el análisis químico con el empleo de las técnicas desarrolladas para tal efecto.15,16

El diseño de experimentos 22 con puntos adicionales, así como el procesamiento estadístico de los resultados derivados de este se realizó con la utilización del programa Design Expert Version 6.0.1. Para cada una de las variables respuestas se determinó el ajuste de los modelos estadísticos así como las ecuaciones que mejor describieran los resultados observados. Las diferencias entre los agentes aglutinantes convencionales y la quitosana en el comportamiento de los granulados o tabletas según corresponda, se analizaron con el empleo de las técnicas multivariadas de análisis de componentes principales y análisis de clusters, implementados en los programas SIMCA-P Version 11.0.0.0 y Statgraphics plus 5.0, respectivamente. Todas las determinaciones de las propiedades de los granulados y tabletas fueron realizadas por triplicado. En las tablas de resultados se muestran las medias y desviaciones estándar correspondientes a cada determinación.

Resultados

Los resultados de las propiedades de los granulados se muestran en la tabla 1. Los valores de tamaño medio de partículas fueron óptimos, entre 0,4-0,5 mm, con excepción del granulado con PVP. Las propiedades de flujo en todos lo casos fueron adecuadas;17 no se mostraron diferencias apreciables entre los experimentos analizados. Los valores de las densidades aparentes por asentamiento y por vertido son similares, los que se encuentran dentro de los límites establecidos.14 Las densidades aparentes por asentamiento (ppa= 0,3524) y vertido (ppa= 0,2428), la velocidad de flujo (ppa= 0,4737) y el ángulo de reposo (ppa= 0,2029), mostraron un comportamiento independiente de la relación entre la masa de quitosana (Q) y granulado base (GB), y el porcentaje de ácido láctico en la solución aglutinante. Sin embargo, para el tamaño de partícula (Tp) se estableció un modelo matemático válido, el cual depende solamente de la relación entre la masa de quitosana/GB, que se ajusta a un modelo lineal cuya ecuación fue:  



Como se observa en la figura 1, al aumentar la proporción de quitosana aumenta el tamaño de partícula de los granulados.



Fig. 1. Comportamiento del tamaño de partícula en los granulados elaborados con quitosana (diseño experimental).

Las diferencias y similitudes entre las propiedades físico-mecánicas y las composiciones granulométricas de los granulados, incluidos en el diseño experimental para el estudio de la quitosana, así como para el PVP y la gelatina, fueron procesadas con el empleo de un gráfico conjunto de marcas y cargas (fig. 2).



Fig. 2. Marcas y cargas para las propiedades de los granulados del plan experimental con quitosana (Q), PVP y la gelatina (G).

Los valores medios de los rangos de las variables en estudio fueron seleccionados (experimento V) para la elaboración de las tabletas de fosfato de cloroquina. Las propiedades físico-mecánicas y tecnológicas, y de control de calidad de las tabletas de fosfato de cloroquina (tabla 2) evidencian su calidad al compararlas con las elaboradas industrialmente con el empleo de la gelatina como agente aglutinante.

Tabla 2. Propiedades de los granulados y tabletas de fosfato de cloroquina

Propiedades de granulados

Quitosana

Gelatina

Límites

Densidad asentamiento (g/cm3)

0,68 ± 0,52

0,66 ± 0,01

0,6-0,7

Densidad vertido (g/cm3)

0,62 ± 0,80

0,58 ± 0,01

0,6-0,7

Ángulo de reposo (°)

23,0 ± 0,41

24,16 ± 0,01

< 30,0

Velocidad de flujo (g/cm2 s)

20,06 ± 0,01

20,97 ± 0,01

≥ 7,0

Tamaño de partícula (µm)

499,87 ± 0,05

500,68 ± 0,01

0,4-0,7

Propiedades de las tabletas

Peso (mg)

355,5 ± 2,50

355,7 ± 1,30

332,5-367,55

Altura (mm)

3,90 ± 0,08

4,07 ± 0,01

3,8-4,2

Dureza (Kgf/monsanto)

6,5 ± 0,01

6,0 ± 0,01

5,0-7,0

Desintegración* (min)

4,0 ± 0,01

10,0 ± 0,01

≤ 30,0 min

Friabilidad (%)

0,25 ± 0,05

0,38 ± 0,01

≤ 1,0%

HFR

26,0

15,79

≥ 1,5

Valoración (%)

99,88 ± 1,34

101,35 ± 0,37

92,5-107,5 %

Disolución (%)

98,48 ± 2,62

99,02 ± 3,58

Q ≥ 70 %

                      * En agua a 37,0 ± 2 ºC

Las propiedades físico-químicas y tecnológicas de los granulados, al emplear el clorhidrato de propranolol (tabla 3), están acorde con los límites establecidos14 sin apreciar grandes diferencias en cuanto al comportamiento de las diversas formulaciones. No obstante, para definir la concentración de la quitosana con un comportamiento más cercano a los aglutinantes convencionales estudiados, se utilizó un gráfico de marcas en 2 componentes principales así como el análisis de clusters (fig. 3, a). Los resultados muestran una gran uniformidad en el peso y altura de las tabletas (tabla 3), lo que es indicativo de la calidad del proceso de compresión de los granulados. Se destaca además la buena resistencia mecánica de las tabletas a través de los valores de dureza, friabilidad y HFR. Al igual que para las propiedades de los granulados, se utilizó un gráfico de marcas en dos componentes principales y el análisis de clusters para definir las similitudes y diferencias entre las tabletas obtenidas con quitosana y los aglutinantes estudiados de uso frecuente en la industria farmacéutica (fig. 3, b).



Fig. 3. Propiedades de los granulados (A) y tabletas (B) de clorhidrato de propanolol con el empleo de quitosana (Q1, Q3, Q5), gelatina,
celacol y PVP como aglutinantes.

Tabla 3. Propiedades de los granulados y tabletas de clorhidrato de propranolol

Propiedad

Q 1 %

Q 3 %

Q 5 %

Gelatina

PVP

Celacol

Densidad asentamiento (g/cm3)

0,69 ± 0,01

0,59 ± 0,08

0,63 ± 0,06

0,75 ± 0,01

0,70 ± 0,00

0,68 ± 0,02

Densidad real (g/cm3)

1,40 ± 0,09

1,43 ± 0,04

1,42 ± 0,10

1,43 ± 0,08

1,47 ± 0,14

1,45 ± 0,04

Velocidad de flujo (g/cm2 s)

10,10 ± 0,05

9,77 ± 0,10

9,30 ± 0,03

10,01 ± 0,07

9,87 ± 0,15

10,05 ± 0,02

Porosidad (%)

51 ± 0,00

59 ± 0,01

56 ± 0,00

48 ± 0,03

53 ± 0,01

54 ± 0,00

Tamaño de partícula (mm)

0,41 ± 0,01

0,36 ± 0,05

0,40 ± 0,09

0,39 ± 0,08

0,38 ± 0,08

0,39 ± 0,06

Friabilidad granular (%)

7,0 ± 0,46

7,3 ±0,38

7,5 ± 0,05

4,5 ± 0,01

4,5 ± 0,01

7,5 ± 0,00

Propiedades de las tabletas

Peso (mg)

120,3 ± 0,20

120,1 ± 0,10

120,2 ± 0,70

120,5 ± 0,30

120,5 ± 0,10

120,2 ± 0,10

Altura (mm)

2,8 ± 0,00

2,8 ± 0,00

2,8 ± 0,10

2,8 ± 0,10

2,8 ± 0,00

2,8 ± 0,30

Dureza (kgf/monsanto)

4,5 ±0,50

4,0 ± 0,20

5,0 ± 0,00

4,5 ± 0,50

5,5 ± 0,50

5,64 ± 0,10

Friabilidad (%)

0,22 ± 0,02

0,18 ± 0,40

0,24 ± 0,10

0,44 ± 0,00

0,27 ± 0,50

0,25 ± 0,30

HFR

20,78

22,33

20,62

10,21

20,36

22,56

Desintegración* (min)

5,0 ±0,50

5,0 ± 0,50

5,0 ± 0,50

7,0 ±0,50

5,0 ± 0,50

5,0 ± 0,50

HDI** (%)

92,0

98,6

90,7

32,0

90,7

100,0

% disuelto 5 min

38,9

29,4

27,1

37,2

41,7

51,6

% disuelto 30 min

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0


                       Q (quitosana 1, 3 y 5 %)
                      * En agua a 37,0 ± 2 ºC
                      ** Relación dureza-friabilidad/tiempo de desintegración (HDI= HFR/TD) x 100

El celacol produjo tabletas con los mayores valores del cociente HFR/tiempo de desintegración (TD) definido como HDI, por lo que fue seleccionado como el aglutinante estándar para calcular los valores de HDI, tomando este valor como base para comparar de modo relativo este índice en las tabletas preparadas con los aglutinantes ensayados. Basado en los valores de HDI se puede establecer el siguiente orden en cuanto a eficacia aglutinante: celacol > guitosana > PVP > gelatina. Todo esto permite plantear que la quitosana cubana puede utilizarse como agente aglutinante en tabletas de clorhidrato de propranolo; l su eficacia es comparable a la del celacol y el PVP.

DiscusiÓn

Los agentes aglutinantes desempeñan una función fundamental en la formulación de tabletas, ya que conjuntamente con la presión de compresión, suministran las fuerzas necesarias para que las partículas formen estructuras sólidas de agregados, característica de esta forma farmacéutica.14 Además le brindan suficiente resistencia mecánica para soportar la influencia de las fuerzas a las que son expuestas durante el proceso de empaquetado y transportación.

Una de las propiedades que hace particularmente interesante el estudio de la quitosana como excipiente es su capacidad para hidratarse y formar geles en medios acuosos acídicos. Su naturaleza hidrofílica ha permitido su evaluación en formulaciones de liberación inmediata como desintegrante en tabletas, donde se ha encontrado que tiene un efecto similar o mejor a la celulosa microcristalina.5,6,12 Por su parte, Upadrashta y otros9 demostraron las excelentes propiedades de la quitosana como aglutinante, al compararla con otros excipientes de igual uso. La eficiencia en la aglutinación mostró el comportamiento siguiente: hidroxipropilmetilcelulosa > quitosana > metilcelulosa > carboximetilcelulosa sódica.

A pesar de la bondad de las propiedades de la quitosana, su abundancia en la naturaleza y factibilidad económica de obtención,18 no ha sido adoptada por la industria farmacéutica como excipiente o componente en las formulaciones. El hecho de que las quitosanas comercialmente disponibles no siempre estén adecuadamente caracterizadas ha limitado su uso.19 Por lo tanto, la comparación de los resultados obtenidos por diferentes grupos de investigadores se hace difícil ya que algunas de sus propiedades como grado de desacetilación y peso molecular no han sido bien especificadas.

La evaluación de las propiedades físico-químicas y tecnológicas de los granulados, incluidos en el diseño experimental, mostró que no existen grandes diferencias en cuanto a su comportamiento. A partir de los resultados obtenidos se ajustaron los modelos para cada una de las variables respuestas. Los valores de probabilidad para la prueba de pérdida de ajuste ppa > 0,05, cuando la prueba de bondad de ajuste no resulta satisfactoria (pba > 0,05), evidencian que estas oscilan alrededor de un valor central, no así para el caso del tamaño de partícula. Con las variantes ensayadas se puede comprobar que al aumentar la relación de quitosana en las formulaciones el tamaño de partícula promedio de los granulados se incrementó, resultado lógico teniendo en cuenta su función como aglutinante en la formulación. Al observar el gráfico conjunto de marcas y cargas (fig. 2) se aprecia que las propiedades de los granulados elaborados con quitosana, independientemente de la relación de quitosana/granulado base y el porcentaje de ácido láctico, muestran un comportamiento intermedio entre el PVP y la gelatina. Los granulados elaborados con PVP mostraron el menor tamaño medio de partícula y menores propiedades de flujo, todo lo contrario para el caso de la gelatina.

Al existir similitud entre todas las variables respuestas observadas, excepto el tamaño de partícula cuyos resultados se encuentran dentro de los considerados como apropiados para granulados, las condiciones del experimento V fueron seleccionadas para la elaboración de las tabletas de cloroquina. La formulación de tabletas de fosfato de cloroquina, con el empleo dequitosana, mostró resultados adecuados lo que es indicativo de que la quitosana cubana puede emplearse como agente aglutinante.

Similar comportamiento fue obtenido en los granulados de clorhidrato de propranolol como fármaco modelo. La friabilidad granular alcanzó valores comprendidos entre 4,5 y 7,55, los cuales si son comparados con los obtenidos (9,0 %) por Upadrashta y otros,9 con el empleo de quitosana y derivados celulósicos, se consideran adecuados. Las tabletas obtenidas con los diferentes aglutinantes ensayados presentaron excelentes parámetros físico-mecánicos y tecnológicos, según los límites establecidos al respecto.

La evaluación de la resistencia mecánica de las tabletas mediante las propiedades dureza y friabilidad, es expresada a través del término de HFR “relación dureza-friabilidad”. Es un parámetro simple que ofrece un rango de escala arbitraria cuyo límite mínimo de aceptación es 1,5.14

Georgakopoulus y Malamatris,20 obtuvieron otro parámetro al dividir el HFR entre el tiempo de desintegración (TD), el cual puede ser útil, por cuanto no solo mide la eficacia del aglutinante tomando en consideración la dureza y la friabilidad de las tabletas sino que también incluye la desintegración. El término se define como HDI y se determinó para cada formulación a partir de la relación entre HFR/TD. Este criterio fue utilizado para evaluar la eficacia de la quitosana como aglutinante,9 con respecto a derivados celulósicos, por lo que en el presente estudio fue empleado para evaluar la eficacia del biopolímero con respecto a otros aglutinantes clásicos utilizados en la industria farmacéutica. Los mayores valores del cociente HFR/TD se obtuvieron con celacol, lo que evidencia el balance óptimo que logra este aglutinante entre las propiedades de aglutinación y desintegración, comparado con los restantes evaluados. Independiente de la concentración de quitosana empleada, los valores de HDI fueron superiores a los obtenidos para el PVP y la gelatina, sin afectaciones en los porcentajes de principio activo disueltos a los 5 y 30 min, respectivamente.

Los gráficos de marcas y clusters obtenidos, correspondientes a los granulados y tabletas (figura 3, a, b) respectivamente, muestran que la quitosana al 1% tiene un comportamiento más próximo al PVP, celacol y gelatina fig. 3, a) a diferencia de la quitosana al 3 y 5 %. Mientras que en el caso de las tabletas (fig. 3, b) el comportamiento de la quitosana, independientemente del valor de su concentración, es similar al PVP.

Los resultados obtenidos permiten concluir que el porcentaje de ácido láctico en el rango de 2-4 % no tiene influencia en las propiedades de los granulados elaborados con quitosana. La relación quitosana/granulado base influye directamente en el tamaño partícula promedio de los granulados estudiados. El comportamiento de la quitosana como agente aglutinante es intermedio entre el PVP y la gelatina. Con el fármaco modelo, sulfato de cloroquina, al emplear la quitosana cubana como agente aglutinante se obtuvieron tabletas con adecuadas propiedades.

Con el clorhidrato de propanolol como fármaco modelo, los granulados con quitosana al 1 % presentaron propiedades semejantes a los aglutinantes convencionales estudiados. Mientras que para las tabletas, independientemente del porcentaje de quitosana (1-5 %), estas se comportan similares al PVP. Por lo tanto, la quitosana cubana demostró tener buena capacidad como agente aglutinante.

sUMMARY

Study of Cuban quitosana as agglutination agent

To assess ability of Cuban quitosona as agglutination agent, derived from lobster quitine, we performed an experimental design of which he variable were: relationship between quitosana mass and granular      base as well as lactic acid concentration in agglutination solution. Results shows that lactic acid percentage hasn’t influence on properties of granules processed using quitosana. Above mentioned relationship influences on average particle size of study granules. Properties of quitosana-processed granules, regardless of whether quitosana/granule base relationship and lactic acid percentage, have a intermediate behaviour  between polyvinyl-pyrrolidone and gelatine. With model drug ,chloriquine sulfate, use of Cuban quitosana like agglutination agent, yields tablets with important properties. Also, we compared its effectiveness as agglutination agent regarding traditional excipients: gelatine, polyvinyl-pyrrolidone, and celacol, with propranolol chlorhydrate as model drug. Granules obtained shows  that 1 % quitosana has a action similar to polyvinylpirrolidone, celacol, and gelatine, whereas in the case of tablets, regardless value of quitosana concentration, is similar to polyvinylpirrolidone.

Key words: Agglutination agent, Cuban quitosana, tablets, wet route.

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Recibido: 8 de enero de 2007. Aprobado: 9 de febrero de 2007.
Dra. C. Mirna Fernández Cervera. Instituto de Farmacia y Alimentos. Calle 23 No. 21425 entre 214 y 222, La Coronela, La Lisa, La Habana, Cuba. Correo electrónico: mirnafc@yahoo.com

1 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.
2 Doctora en Ciencias Farmacéuticas. Profesora Auxiliar.
3 Doctora en Ciencias Farmacéuticas. Profesora Titular.
4Ingeniero Químico. Investigador Agregado. Centro de Ingeniería e Investigaciones Químicas (CIIQ).
5 Master en Ciencias Tecnología y Control de los Medicamentos. Especialista A en Tecnología. Laboratorio “Reinaldo Gutiérrez.”

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