SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.42 issue3Analytical evaluation of chitin pessariesCannabinoids: analogues and therapeutical perspectivas II author indexsubject indexarticles search
Home Pagealphabetic serial listing  

My SciELO

Services on Demand

Journal

Article

Indicators

  • Have no cited articlesCited by SciELO

Related links

  • Have no similar articlesSimilars in SciELO

Share


Revista Cubana de Farmacia

Print version ISSN 0034-7515On-line version ISSN 1561-2988

Rev Cubana Farm vol.42 no.3 Ciudad de la Habana sept.-Dec. 2008

 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Preparación de microesferas mediante secado por aspersión


Preparation of microspheres through spray drying

 

 

Orestes Darío López HernándezI; Martha Gómez CarrilII

IIngeniero Químico. Master en Ingeniería de los Procesos Biotecnológicos. Investigador Agregado. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM). La Habana, Cuba.
IIMaster en Tecnología y Control de Medicamentos. Investigadora Auxiliar. CIDEM. La Habana, Cuba.

 



RESUMEN

La industria farmacéutica moderna busca constantemente tecnologías para la obtención de transportadores de diferentes fármacos como citostáticos, antiinflamatorios, péptidos y hormonas, entre otros, que impliquen una reducción de su toxicidad y una liberación sostenida o controlada para lograr el efecto terapéutico con una sola dosis. Dentro de estas tecnologías se destaca el empleo de microesferas biodegradables de ácidos polilácticos como sistemas poliméricos matriciales de liberación controlada. En el presente trabajo se exponen aspectos relevantes relacionados con la tecnología de obtención de microesferas mediante secado por aspersión conocido también como Spray drying, el cual tiene como ventajas una alta eficiencia de encapsulación además de ser un método rápido, continuo, relativamente sencillo con respecto a otros existentes, y principalmente brinda la posibilidad de ser escalado hasta nivel de producción.

Palabras clave: Microesferas, secado por aspersión.


ABSTRACT

The modern pharmaceutical Industry search constantly technologies for obtaining drugs targeting as antineoplasics, peptides and hormones, among other that imply a toxicity reduction, and sustained or controlled release to achieve the therapeutic effect with a single dose. These technologies employment of biodegradable microspheres of polylactic acids as matricial polymeric systems for controlled release. This work related aspects with the technology of microspheres obtaining by Spray drying which has as advantages, a high encapsulation efficiency, continuous method, relatively simple it offers the possibility of being scale up until production level.

Key words: Microspheres, spray drying.


 


ANTECEDENTES

En los últimos años ha habido una creciente inclinación hacia el desarrollo de sistemas de liberación controlada (SLC) con polímeros biodegradables. Estos sistemas son preparaciones que modifican la velocidad o sitio de liberación del principio activo o fármaco, lo cual permite que se logre el efecto terapéutico con una sola dosis. Dentro de los sistemas coloidales utilizados como transportadores de fármacos, se encuentran los liposomas y las microcápsulas y nanocápsulas los cuales se clasifican como sistemas de tipo reservorio, donde el fármaco se encuentra encapsulado en las capas o en su interior en el caso de los liposomas o en el núcleo en el caso de las microcápsulas y nanocápsulas. Otro tipo de sistema son las microesferas y nanoesferas, las cuales se clasifican como sistemas matriciales, donde el fármaco se encuentra distribuido por toda la partícula.1-3 Existen diferentes métodos de obtención de estos productos, como la doble emulsión, extracción de solvente y secado por aspersión.4 El presente trabajo tiene como objetivo el análisis de la literatura relacionada con la obtención de microesferas y nanoesferas mediante secado por aspersión, por ser un método que brinda la posibilidad de ser escalado.


MÉTODOS

Para realizar el presente trabajo se consultaron los artículos científicos especializados en esta temática publicados en Hinari por diferentes bases de datos de la Web of science y de diferentes editoriales como Elsevier Science, Springer Verlag y John Wiley y Taylor & Francis, en revistas como S. T. P. Pharmaceutical Science, Pharmaceutical Industry, AAPS Pharmaceutical Science and Technology, International Journal of Pharmaceutics, Pharmazie, Journal of Controlled Release, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Journal of Pharmaceutical and Pharmacology, Journal of Microencapsulation, Journal of Pharmaceutics and Pharmaceutical sciences y Chemical Pharmaceutical Bulletin, en un período de 14 años comprendidos entre 1992 y 2008.

Conceptos y definiciones

Para un mejor entendimiento del presente trabajo, se definirán algunos términos como sistemas de liberación controlada, micropartículas, nanopartículas, microcápsulas, microesferas, nanocápsulas y nanoesferas.

SLC: preparaciones que modifican la velocidad o sitio de liberación del principio activo para lograr objetivos terapéuticos específicos que no se logran con las formas convencionales.4

Micropartículas y nanopartículas: sistemas sólidos coloidales, en las que el principio activo se puede encontrar disuelto, atrapado, encapsulado o adsorbido en el seno de la matriz. Se diferencian en el tama ño, las micropartículas tienen tamaño en el orden de los micrómetros (1-250 µm), y las nanopartículas en el orden de los nanómetros (10-999 nm). Dentro de las Micropartículas están incluidas las microcápsulas y las microesferas y dentro de las Nanopartículas, las nanocápsulas y las nanoesferas.1, 4

Microcápsulas y nanocápsulas: términos empleados para definir partículas o sistemas poliméricos de tipo reservorio, formadas por una cápsula o pared de polímero que contiene un volumen interno, que puede ser lipídico o no, donde se encuentra disuelto el fármaco. Tienen perfectamente definido núcleo y pared.1,3,4

Microesferas y nanoesferas: partículas compactas de polímeros, en las que el fármaco se encuentra disperso o solubilizado en el interior de una matriz polimérica (sistema polimérico matricial), en los que no es posible diferenciar núcleo y pared.3,4,5 Fueron introducidas a mediados de 1970. Son partículas esféricas sin una distinción entre cubierta y núcleo. Tienen una estructura monolítica.6

Los SLC pueden ser clasificados teniendo en cuenta la naturaleza de los polímeros utilizados, llamándoles entonces biodegradables o bioerodibles, los que pueden ser transformados por el organismo y eliminados. En este caso y además de origen natural se encuentran los ácidos polilácticos, la gelatina, la albúmina, el colágeno, la policaprolactona, la quitosana y el ácido poliacrílico; y de origen sintético, el alcohol polivinílico, los polietilenglicoles y los polialquilcianoacrilatos.3,4 La otra clasificación es "no biodegradables" que se refiere a los que no son atacados por los fluidos biológicos y se acumulan en el organismo. Como ejemplo de estos están los derivados de la celulosa como polímeros naturales y las poliacrilamidas y los metacrilatos como sintéticos.3,4

MÉTODOS DE OBTENCIÓN

Desde que surgió la posibilidad de modificar el tiempo de vida de los fármacos en el organismo, microencapsulándolos, comenzaron a crearse y a adaptarse diferentes procedimientos tecnológicos dirigidos a microencapsular sustancias. A continuación se citan los referidos en la literatura.

· Evaporación de solvente (emulsificación/evaporación).1,7

· Extracción de solvente (emulsificación/extracción).1, 7

· Separación en fases.1,7

· Secado por aspersión.1,7,8

· Fluidización.1

· Fusión.1

Dentro de los métodos basados en la eliminación del solvente orgánico, se encuentra la "evaporación del solvente", que consiste en la obtención de una emulsión de una solución del fármaco y el polímero, seguido de la evaporación del solvente por ebullición en un rotoevaporador.1 También se utiliza con más frecuencia la "extracción del solvente" que consiste en la obtención de una emulsión de una solución del fármaco y el polímero, seguido de la extracción del solvente mediante agitación, basado en el aumento de la superficie de contacto con el aire.1 Otro de los métodos referidos por algunos autores es el secado por aspersión,9-11 que no por ser de los menos referidos en trabajos científicos es menos ventajoso, por el contrario ofrece la posibilidad de ser escalado en la industria y de hecho uno de los sistemas de liberación controlada que se encuentra en el mercado, el Parlodel®, es fabricado con el empleo de este método. Es de los menos utilizados, se conoce también como secado por nebulización,1 atomización,7aspersión,9o spray drying1,3,10-12 y consiste en la preparación de una solución, una dispersión o una emulsión entre el fármaco y el polímero, seguido de la atomización de esta en el seno de una corriente de aire caliente. Existen 2 vías de preparación de la mezcla polímero/fármaco, disolución o dispersión del fármaco en la solución de polímero y emulsión de una solución de fármaco en la solución de polímero.

En el caso de "emulsificación/evaporación" mediante secado por nebulización, 1como condición fundamental, la temperatura de transición vítrea del polímero (Tg) debe ser superior a la de evaporación del solvente. Es un método rápido, realizable en el laboratorio y a escala industrial. Permite la obtención de micropartículas en una sola etapa, es adecuado para la producción continua a gran escala, y en el rendimiento final generalmente influyen las propiedades viscoelásticas de la solución polimérica. Es un método simple, rápido y con facilidad para ser adaptado a la producción a escala industrial.7

Durante el secado por aspersión, el fármaco en disolución acuosa o en forma de partículas sólidas, se dispersa en una disolución de polímero disuelto en un disolvente. Esta mezcla se bombea hacia el atomizador del secador, donde las microgotas se secan para convertirse en partículas y se trasladan a un separador de ciclón para su recogida.6

Una de las grandes ventajas de este proceso, además de su simplicidad, es que es apropiado para materiales sensibles al calor, ya que el tiempo de exposición a temperaturas elevadas es muy corto (5 a 30 s).12

En la tabla 1 se muestran los polímeros que han sido utilizados en la preparación de microesferas mediante secado por aspersión. Como se observa, se han utilizado varios polímeros en la preparación de microesferas por este método, resaltando los ácidos polilácticos y sus combinaciones con el poliglicólico.10,11,13-25 Seguidamente en la tabla 2 se muestran algunos de los fármacos que aparecen referidos en la literatura que han sido encapsulados mediante secado por aspersión (tabla 2).1,11,14-20,24-34 Como se aprecia han sido microencapsulados con el empleo del secado por aspersión, diversas sustancias como vitaminas, hormonas, esteroides, proteínas, antibióticos, antiinflamatorios y citostáticos.

En la tabla 3 se describen una serie de parámetros del proceso de secado por aspersión, como la concentración de la solución polimérica la cual es de gran importancia por la influencia de la concentración y viscosidad en la formación de las gotas que dan origen a las partículas. También se muestran las temperaturas de entrada y salida, parámetros de vital importancia, dependientes de los solventes utilizados. Se hace referencia también al flujo de aire de atomización, que es el de mayor influencia en el tamaño de las partículas, así como el diámetro de la tobera utilizada.10,14-17,28,29,35-37 (Vehring, R. Pharmaceutical Particle Engineering via Spray Drying. Pharmaceutical Research. 2007).

INDICADORES DE EFICIENCIA TECNOLÓGICA Y CALIDAD EN LA OBTENCIÓN DE MICROESFERAS MEDIANTE SECADO POR ASPERSIÓN

Por la importancia de los indicadores de calidad y de eficiencia tecnológica para evaluar este proceso, a continuación se citan ejemplos específicos que servirán de referencia para el desarrollo de nuevos productos. Uno de ellos es el caso de la eritropoyetina humana recombinante con la que se obtuvo una eficiencia de encapsulación de 97,9 %, un rendimiento de 40,7 %, un tamaño de 8,23 ± 0,05 µm, y una liberación inicial de solo 10 %.35 Adicionalmente el contenido de diclorometano residual fue de 25 p.p.m.

En un estudio de la encapsulación de toxoide tetánico a diferentes escalas, considerándose de laboratorio (1 g) y de desarrollo (10 g), se alcanzó respectivamente, un rendimiento de 63 y 69 %. Se obtuvo un tamaño de 14,2 y 21 µm y una liberación inicial de 29,8 y 36,5 %.38

En el caso del Cidofovir, se alcanzó una eficiencia de encapsulación de 80 ± 10 %, un tamaño de 3,6 µm y una liberación inicial de 40 %.26

En la encapsulación de la vitamina D3, de forma comparativa, se obtuvieron partículas de 5 µm de diámetro, con una eficiencia de encapsulación de 58,3 % mediante secado por aspersión y solamente un 20,2 % por el método de extracción de solvente.3

En la preparación de microesferas de ácido poliláctico cargadas con tetraciclina HCl, con el empleo de temperaturas de entrada y salida de (46 y 36 °C) respectivamente, se alcanzó un rendimiento de 50 %.11

Algunos autores han realizado trabajos con moléculas modelos en las microesferas de seroalbúmina bovina encapsulada en el polímero Resomer® R-202 se alcanzó un rendimiento entre 50 y 70 %. De un grupo de solventes y mezclas de estos, estudiados, la mejor eficiencia de encapsulación se alcanzó con el empleo de diclorometano, siendo de 64,9 % con una carga de 1,28 % y de 66,8 % con una carga de 3,77 %. La menor liberación inicial se alcanzó también con diclorometano, siendo de 9,2 ± 0,1 % y además se demostró la ventaja de utilizar los solventes puros y no en mezclas.39

En otro estudio con varios solventes, se observó que la retención durante la liberación, fue mejor con diclorometano y nitrometano. Resaltando los autores que el uso de diclorometano, acetato de etilo y nitrometano produce microesferas de alta calidad.24

Consideraciones tecnológicas a tener en cuenta en el proceso

Se puede evitar el uso de tensoactivos si se mantiene la emulsión a una temperatura de 5 °C.16 La viscosidad de la solución del polímero tiene un gran impacto en el rendimiento, una solución polimérica de alta viscosidad tiende a causar más agregación y deposición en la cámara de secado lo que hace que baje el rendimiento. Concentraciones entre 4 y 10 % del polímero FAD-SA (1:1) en diclorometano, generan un rendimiento cercano a 50 %, considerado aceptable.28

Se debe trabajar con flujos de aire de atomización entre 400 y 500 L/h para garantizar tamaños de partículas menores que 10 mm.28

Para preparar microesferas de ácido poliláctico la temperatura de la superficie debe ser menor o igual que 50 °C para evitar la deformación de las microesferas ya que su temperatura de transición vítrea es aproximadamente 58 °C.40

Ventajas en comparación con otros métodos de microencapsulación

En comparación con otros métodos, el secado por aspersión proporciona una eficiencia de encapsulación relativamente alta. La mayor eficiencia de encapsulación que se alcanza con el secado por aspersión, se encuentra entre 96 y 100 %, valores superiores en comparación con la doble emulsión, con la que solamente se alcanza entre 74 y 96 %.32 (Vehring, R. Pharmaceutical Particle Engineering via Spray Drying. Pharmaceutical Research. 2007).

Es válido citar que la mayor eficiencia de encapsulación en microesferas de proteínas en ácido poliláctico se logró con diclorometano como solvente, siguiéndole el nitrometano, el acetato de etilo, y el dioxano.40 Por otro lado, la actividad biológica de proteínas encapsuladas en ácido poliláctico mediante secado por aspersión, fue muy alta con diclorometano, le siguió el acetato de etilo y el nitrometano.40

El secado por aspersión es un método muy sencillo y conveniente para microencapsular fármacos hidrosolubles.13,40 Las microesferas preparadas mediante secado por aspersión, presentan valores de diclorometano residual entre 25 y 90 p.p.m. y las preparadas por doble emulsión, entre 50 y 250 p.p.m.32 Este método permite también encapsular nanomateriales39,40 y para incrementar la biodisponibilidad de fármacos poco hidrosolubles.41

En el uso del secado por aspersión como método de obtención de microesferas, sobresale el uso del ácido poliláctico así como de sus copolímeros con el ácido poliglicólico como polímero formador del sistema matricial y del diclorometano como solvente con varias ventajas sobre otros. Este método posibilita también el escalaje del procedimiento de obtención como ventaja fundamental sobre los otros métodos, además de permitir obtener una mayor encapsulación del fármaco y un rendimiento superior al 50 %, lo cual lo sitúa en un lugar principal para el futuro desarrollo de la industria farmacéutica cubana.


REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Aftabrouchad C, Doelker E. Méthodes de préparation des microparticules biodégradables chargées en principes actifs hydrosolubles. STP Pharm Sci. 1992;2(5):365-80.

2. Barratt G. Characterization of colloidal drug carrier systems with zeta potential measurements. Pharm Tech Eur. 1999 Jan;25-32.

3. Mantovani M. Nanoesferas e a liberacao controlada de fármacos. [en línea] 2002 [fecha de acceso en noviembre de 2004]. Disponible en: http://lqes.iqm.unicamp.br/images/vivencia_lqes_monografias_marcelo_nanoesferas.pdf

4. Valero J, Egea MA, Alsina MA, García ML. Sistemas poliméricos de administración de fármacos. Nanoesferas y nanocápsulas. Pharm Ind. 1993;sept/oct:93-101.

5. Ré MI. Microencapsulação em busca de produtos inteligentes. Ciência Hoje. 2000;27:162, 25-9.

6. Sáez V, López L, Katime I. Liberación controlada de fármacos. Micropartículas. Rev Iberoamericana de Polímeros. 2003;4:3, 69-88.

7. Sánchez A, Tobio M, Alonso MJ. Los copolímeros de ácido láctico y glicólico. Características y aplicaciones en la liberación de macromoléculas. Pharm Ind. 1995;Ene/Feb:69-76.

8. Lamprecht A, Schäfer U, Lehr CM. Structural Analysis of Microparticles by Confocal Laser Scanning Microscopy. AAPS PharmSciTech. 2000;1(3):article 17.

9. Staniscuaski S, Muller CR, Bassani V, Pohlmann A, Tavares T. Procede de sechage de suspensions colloidales de nanocapsules et de nanospheres polymeres par aspersión. 2001. Patente FR 2801227-A1.

10. Pavanetto F, Conti B, Genta I, Giunchedi P. Solvent evaporation, solvent extraction and spray drying for polilactide microsphere preparation. Int J Pharm. 1992;84:151-9.

11. Müller CR, Schaffazick S, Pohlmann A, Freitas L, Pesce N, Tavares T. et al. Spray-dried diclofenac-loaded poly(å-caprolactone) nanocapsules and nanospheres. Preparation and physicochemical characterization. Pharmazie. 2001;11:864-7.

12. Pedroza-Islas R, Cruz L, Ricque-Marie D, Tapia M, Gaxiola M, Simoes N. Alimentos microencapsulados: particularidades de los procesos para la microencapsulación de alimentos para larvas de especies acuícolas. Avances en nutrición Acuícola VI. Memorias del VI Simposio Internacional de Nutrición Acuícola. Cancún, Quintana Roo, México, DF. Septiembre. 2002.

13. Gander B, Merkle H. A new Thermodynamic model To Predict Protein Encapsulation Efficiency in Poly(lactide) Microspheres. J Phys Chem. 1995;99(43):16144-8.

14. Dickinson P, Kellaway I, Taylor G, Mohr D, Nagels K, Wolff H. in vitro and in vivo release of estradiol from an intra-muscular microsphere formulation. Int J Pharm. 1997;148:55-61.

15. Bittner B, Mâder K, Kroll C, Borchert H, Kissel T. Tetracycline-HCl-loaded poly(DL-lactide-co-glycolide) microspheres prepared by a spray drying technique: influence of ã-irradiation on radical formation and polymer degradation. J Control Release. 1999;59:23-32.

16. Chang HC, Li LC. Sustained-Release of Butorphanol Microparticles. Drug Dev Ind Pharm. 2000;26(8):829-35.

17. Quaglia F, De Rosa G, Granata E, Ungaro F, Fattal E, La Rotonda MI. Feeding liquid, non-ionic surfactant and cyclodextrin affect the properties of insulin-loaded poly(lactide-co-glycolide) microspheres prepared by spray-drying. J Control Release. 2003;86:267-78.

18. Gavini E, Chetoni P, Cossu M, Alvarez MG, Saettone MF, Giunchedi P. PLGA microspheres for the ocular delivery of a peptide drug, vancomycin using emulsification/spray-drying as the preparation method: in vitro /in vivo studies. Eur J Pharm Biopharm. 2004;57:207-12.

19. Filipovic J, Perissutti B, Moneghini M, Voinovich DMartinac A, Jalsenjak I. Spray-dried carbamazepine-loaded chitosan and HPMC microspheres: preparation and characterization. J Pharm Pharmacol. 2003;55:921-31.

20. Gander B, Wehrli E, Alder R, Merkl, H. Quality improvement of spray-dried, protein-loaded D,L-PLA microspheres by appropriate polymer solvent selection. J Microencapsul. 1995;12:1:83-97.

21. Bittner B, Morlock M, Koll H, Winter G, Kissel T. Recombinant human erythropoietin (rhEPO) loaded poly(lactide-co-glycolide) microspheres: influence of the encapsulation technique and polymer purity on microsphere characteristics. Eur J Pharm Biopharm. 1998;45:295-305.

22. Johansen P, Merkle H, Gander B. Technological considerations related to the up-scaling of protein microencapsulation by spray-drying. Eur J Pharm Biopharm. 2000;50:41-17.

23. Santoyo S, Ga de Jalón E, Ygartua P, Renedo MJ, Blanco-Prieto MJ. Optimization of topical cidofovir penetration using microparticles. Int J Pharm. 2002;242:107-13.

24. Gander B, Johansen P, Nam-Tran H, Merkle H. Thermodynamic approach to protein microencapsulation into poly(D,L-lactide) by spray drying. Int J Pharm. 1996;129:51-61.

25. Di Colo G, Zambito Y. Preparation and in vitro evaluation of chitosan matrices for colonic controlled drug delivery. J Pharm Pharmaceut Sci. 2003;6(2):274-81.

26. Wanga L, Chawa CS, Yanga YY, Moochhalab S, Zhaob B, Ng S, et al. Preparation, characterization, and in vitro evaluation of physostigmine-loaded poly(ortho ester) and poly(ortho ester)/poly(d,l-lactide-co-glycolide) blend microspheres fabricated by spray drying. Biomat. 2004;25:3275-82.

27. Walter F, Schöll I, Untersmayr E, Ellinger A, Boltz-Nitulescu G, Scheiner O, et al. Functionalisation of allergen-loaded microspheres with wheat germ agglutinin for targeting enterocytes. Biochem Biophys Res Com. 2004;315:281-7.

28. Tsung M, Burgess D. Preparation and Characterization of Gelatin Surface Modified PLGA Microspheres. AAPS Pharm Sci. 2001;3(1):article 11.

29. Alpar H, Somavarapu S, Atuah KN, Bramwell V. Biodegradable mucoadhesive particulates for nasal and pulmonary antigen and DNA delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2005 Jan. 10;57(3):411-30.

30. Gander B, Merkle H. Process for the production of microcapsules. 1997. US 5648096.

31. Takahashi H, Chen R, Okamoto H, Danjo K. Acetaminophen Particle Design Using Chitosan and a Spray-Drying Technique. Chem Pharm Bull. 2005;53(1):37-41.

32. Olivera B, Santana M, Ré M. Spray-dried chitosan microspheres cross-linked with d, l-glyceraldehyde as a potential drug delivery system: preparation and characterization. Braz J Chem Eng. 2005 July/Sept; 22(3).

33. Esposito E, Cervellati F, Menegatti E, Nastruzzi C, Cortesi R. Spray dried Eudragit microparticles as encapsulation devices for vitamin C Int J Pharm. 2002;242:329-34.

34. Pakowski Z. Modern methods of drying nanomaterials. Transp Porous Med. 2007;66:19-27.

35. Elversson J, Millqvist-Fureby A. In situ coating-An approach for particle modification and encapsulation of proteins during spray-drying. Int J Pharm. 2006;323:52-63.

36. Xun Li D, Yu-Kyuong O, Soo-Jeong L, Jong O, Ho-Joon Y, Jung-Hoon, S, et al. Novel gelatin microcapsule with bioavailability enhancement of ibuprofen using spray-drying technique. Int J Pharm. 2008. (En Prensa).

37. Janssens S, Clive R, Smith E, Van den Moote, G. Physical stability of ternary solid dispersions of itraconazole in polyethyleneglycol 6000/hydroxypropylmethylcellulose 2910 E5 blends. Int J Pharm. 2008. (En Prensa).

38. Raffin R, Jornada D, Re M, Pohlman A, Guterres S. Sodium pantoprazole-loaded enteric microparticles prepared by spray drying: Effect of the scale of production and process validation. Int J Pharm. 2006;324:10-8.

39. Fonseca L, Silveira R, Marc A, Valmir E, Costa T, Guterres S, et al. Nanocapsule@xerogel microparticles containing sodium diclofenac: A new strategy to control the release of drugs. Int J Pharm. 2008. (En prensa).

40. Patterson J, James M, Forster A, Lancaster W, Butler J, Rades T. Preparation of glass solutions of three poorly water soluble drugs by spray drying, melt extrusion and ball milling. Int J Pharm. 2007;336:22-34.

41. Antonil F, Flávia A, De Souza F, Procópio V, Pinto M, Macedo R. Thermal stability of paracetamol and its pre-formulates obtained by spray drying. J Therm Anal Cal. 2007;88:377-382.

 

 

Recibido: 25 de abril de 2008.
Aprobado: 2 de junio de 2008.

 

 

Ing. Orestes Darío López Hernández. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM). Ave. 26 no. 1605 entre Boyeros y Puentes Grandes, municipio Plaza de la Revolución, Código Postal 10 600, La Habana, Cuba. Correo electrónico: oresteslh@infomed.sld.cu

Creative Commons License All the contents of this journal, except where otherwise noted, is licensed under a Creative Commons Attribution License