De la prensa médica extranjera

Educación y Debate. Avances recientes

Dermatología

Tomado de: BMJ 1996; 4 (edición latinoamericana): 271-3.

Mark H Lowitt, Nancy Ryan Lowitt

Los avances recientes en la dermatología y en disciplinas cercanas han generado nuevas respuestas a algunas viejas preguntas, así como nuevas opciones de tratamiento para algunas enfermedades de la piel tradicionalmente rebeldes. Esta revisión se enfoca en algunos reportes importantes del último año, que incluyen los avances en la comprensión de la patogenia, la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de algunas de las enfermedades dermatológicas más difíciles.

SARCOMA DE KAPOSI

Desde el descubrimiento de su asociación con la infección por el VIH, el sarcoma de Kaposi (figura 1) ha permanecido como una de las entidades más enigmáticas entre las patologías con manifestaciones clínicas de los pacientes infectados por ese virus. Se ha propuesto una gama exhaustiva de agentes etiológicos potenciales.¹ Hasta hace poco, incluso la clasificación básica de la condición (tumor maligno, proceso reactivo, infección) era incierta. Los reportes de sarcoma de Kaposi en hombres homosexuales negativos para el VIH², junto con la observación de que entre los pacientes positivos, el sarcoma de Kaposi era más común en hombres homosexuales, que en usuarios de drogas inyectadas,³ llevó a la sospecha de que la enfermedad se propagaba por vía sexual, probablemente por medio de un virus distinto al VIH, pero transmitido frecuentemente con éste. FIGURA 1. Sarcoma de Kaposi (epidémico asociado a VIH.

Durante los 2 últimos años, han surgido varios reportes que documentan el descubrimiento de secuencias de ADN similares a las del herpesvirus dentro de lesiones por sarcoma de Kaposi.^4-6 Las secuencias de ADN (en ocasiones referidas como KS330 (233) o KSHV) se han identificado mediante reacción en cadena de la polimerasa o mediante hibridación tipo Southern Blot. Estos fragmentos de ADN se han encontrado en tejido proveniente de lesiones de pacientes con sarcoma de Kaposi epidémico (asociado con el VIH), así como en sarcoma de Kaposi clásico (en las piernas de hombres inmunocompetentes de edad avanzada de ascendencia mediterránea) y en sarcoma de Kaposi africano endémico.⁵ El hallazgo adicional de secuencias similares en tejido proveniente de algunos linfomas de pacientes infectados con el VIH⁷ y en sarcoma de Kaposi de hombres homosexuales negativos para el VIH,⁶ apoya la hipótesis de que un nuevo grupo de herpes virus podría ser el agente etiológico principal de todas las formas de sarcoma de Kaposi, así como de algunos linfomas en el hospedero inmunocomprometido.

PUNTOS SOBRESALIENTES

ENFERMEDADES INFECCIOSAS

• Secuencias similares a las de herpesvirus se asocian con sarcoma de Kaposi.
• Actualmente se recomienda una vacuna a virus atenuado para la prevención de la infección por el virus varicela zoster.

DERMATOSIS INFLAMATORIAS

• El calcipotriol tópico es eficaz en el tratamiento de la psoriasis.
• La doxepina tópica es eficaz en el tratamiento de la dermatitis atópica.
• Se propone un mecanismo autoinmune de mastocitos para la urticaria crónica.

NEOPLASIAS CUTÁNEAS

• Un gen candidato para el síndrome familiar de nevo atípico-melanoma podría ser el del regulador del crecimiento p16 en el cromosoma 9.
• El espesor tumoral, el grado de invasión, el sexo y la localización anatómica son factores independientes de pronóstico de sobrevida en el melanoma.

VACUNA DE LA VARICELA

Una de las enfermedades eruptivas clásicas de los escolares, la varicela, podrá volverse menos trascendente gracias al desarrollo de una vacuna de varicela a virus atenuado. Aunque la varicela en general es una afección benigna, en donde por una parte se encuentra un niño víctima del prurito y por la otra un padre atado temporalmente al hogar, la infección por el virus varicela zoster puede conducir raras veces a secuelas graves, como pneumonitis, encefalitis e incluso la muerte, en particular cuando se adquiere en la edad adulta o en el caso de sujetos inmunocomprometidos. Se han discutido mucho los argumentos en favor y en contra de la vacunación, pues por un lado están los raros pero serios riesgos de la enfermedad, la pérdida de productividad de los padres en su lugar de trabajo, la alta prevalencia de la infección y la posible erradicación de herpes zoster, y por el otro hay que tomar en cuenta los elevados costos de una vacunación generalizada, la naturaleza habitualmente trivial de la enfermedad, inseguridad acerca de los grados de inmunidad a largo plazo otorgados por la vacuna y, finalmente, los riesgos de los sujetos no vacunados que podrían tender a adquirir la infección en la vida adulta, cuando el peligro de secuelas graves sería mayor. Después de un debate importante, la Academia Norteamericana de Pediatría adoptó recientemente la posición en apoyo de la vacunación universal de niños sanos no inmunes y adultos.^8.

CALCIPOTRIOL TÓPICO PARA PSORIASIS

El ungüento de calcipotriol tópico (vitamina D3) es un nuevo tratamiento para psoriasis que representa una gran promesa. Varios estudios han confirmado la eficacia de este agente en el tratamiento de psoriasis moderada de tipo placa (figura 2).^9-12 Aunque su mecanismo de acción no se ha aclarado por completo, se sabe que la vitamina D3 actúa localmente incrementando las concentraciones extracelulares de calcio, lo que lleva al aumento de la diferenciación de los queratinocitos y a una disminución de la proliferación y la descamación. Se ha observado que el calcipotriol tópico es superior en el tratamiento de psoriasis de tipo placa comparado con placebo,^9,10 alquitrán de hulla al 15 %¹¹ y propionato de clobetasol tópico al 0,05 %.¹² Con la excepción de irritación de la piel en raras ocasiones, el ungüento de calcipotriol es bien tolerado, eficaz y seguro. El monitoreo de la concentración de calcio en suero podría ser adecuado en ciertos pacientes con hipercalcemia basal ya conocida o sospechada. El calcipotriol tópico es un fármaco que puede ser tomado en cuenta dentro de los antipsoriáticos, debido a su eficacia y a que constituye una excelente alternativa de los esteroides tópicos. FIGURA 2. Psoriasis crónica de tipo placa.

DOXEPINA DE USO CUTÁNEO PARA DERMATITIS ATÓPICA

El grado de incomodidad y debilitamiento causado por el prurito en la dermatitis atópica no puede soslayarse. Aunque los esteroides tópicos, los emolientes y los agentes antihistamínicos orales ofrecen frecuentemente un gran beneficio, muchos pacientes padecen comezón obstinada. El tratamiento con luz ultravioleta, la ciclosporina y los corticosteroides sistémicos, aunque eficaces para algunos pacientes, son poco prácticos, ineficaces o inseguros a largo plazo para muchos otros. Debido a su actividad antihistamínica (tanto H₁ como H₂) y a su eficacia en el tratamiento del prurito cuando se administra oralmente, se ha introducido una fórmula tópica de doxepina, que es un antidepresivo tricíclico. Cuando se administró a 270 pacientes con dermatitis atópica activa en un ensayo doble ciego controlado con placebo, el ungüento de doxepina al 5 % proporcionó un alivio de la comezón significativamente mayor que el excipiente solo.¹³ Los efectos adversos más comunes en el grupo tratado con doxepina fueron ardor localizado leve (30 %) y somnolencia ligera durante los primeros 3 días de tratamiento (28 %).

PATOGENIA DE LA URTICARIA CRÓNICA

Tanto los médicos como los pacientes temen al diagnóstico de urticaria crónica debido a su persistencia, su asociación con angioedema que amenaza la vida, su respuesta irregular al tratamiento y a las dificultades para identificar al factor causal. Después de la exclusión de causas físicas de urticaria (frío, presión, luz solar, calor, agua), fármacos (particularmente aspirina y antiinflamatorios no esteroideos), alimentos, infecciones (hepatitis, sinusitis crónica) y enfermedad autoinmune del tejido conectivo, los demás pacientes, que son la mayoría, son relegados a la categoría de "idiopático".¹⁴

Actualmente hay nueva información que podría ayudar a identificar un subgrupo de pacientes con urticaria, cuya condición puede representar en realidad una forma de enfermedad autoinmune de los mastocitos.^14,15 En el suero de algunos pacientes con urticaria crónica se ha identificado un autoanticuerpo de isotipo IgG, que tiene la capacidad de unirse y establecer enlaces cruzados con los receptores IgE en mastocitos. En un estudio, 98 de 163 pacientes (60 %) con urticaria crónica desarrollaron equimosis después de la inyección intradérmica de su propio suero (autólogo). Estas mismas muestras fueron capaces de estimular la liberación de histamina de basófilos de controles sanos. La producción crónica de estos autoanticuerpos puede explicar así la naturaleza de la enfermedad a largo plazo. Los tratamientos experimentales con plasmaféresis, inmunoglobulina intravenosa y ciclosporina han sido eficaces en un grupo pequeño de pacientes. Este nuevo e interesante hallazgo podría indicar el camino y llevar a una mejor comprensión de esta condición hasta ahora inexplicable.

NEVO ATÍPICO FAMILIAR-MELANOMA (GEN)

La búsqueda de la base genética del síndrome familiar de nevos atípicos y melanoma maligno ha avanzado rápidamente en los últimos años. Después de las observaciones iniciales de que los pacientes con muchos nevos atípicos grandes tenían más posibilidades de desarrollar melanoma, el nombre de este síndrome ha variado, incluyendo síndrome de nevo displásico, síndrome familiar del nevo atípico y melanoma, síndrome de nevo B-K.

Los primeros indicios apuntaron hacia un locus en el brazo corto del cromosoma 1, pero se han identificado otros sitios posibles. Algunos estudios recientes indican un área en el brazo corto del cromosoma 9¹⁶. Dentro de este segmento cromosómico (9p21) se encuentra el p16, un gen que codifica para una proteína que regula la replicación celular.¹⁶ El producto proteínico normal de este gen inhibe la mitosis y la síntesis de ADN, con lo que se mantiene un tono inhibidor basal en las células mediante el bloqueo del avance del ciclo celular. Por consiguiente, una mutación o deleción del gen inhibidor p16 da como resultado una replicación celular sin control y una neoplasia consecuente. Se han identificado deleciones en el gen p16 en un amplio espectro de tumores malignos.

En estudios de algunas familias propensas al melanoma, se han detectado entre los miembros afectados mutaciones uniformes en el gen mencionado.¹⁷ Como esta anormalidad no está presente en muchos otros familiares propensos al melanoma,¹⁷ será necesario continuar con la investigación para buscar otros genes o reguladores involucrados en la predisposición genética a este padecimiento. Sin embargo, estos primeros datos, tomados en conjunto, son prometedores en términos de la comprensión futura de la base genética de esta neoplasia cutánea mortal.

FACTORES PRONÓSTICOS EN MELANOMA

Desde los primeros trabajos de Clark y Breslow, la profundidad de la invasión dérmica por las células de melanoma ha sido considerada como el factor pronóstico más importante de la sobrevida a largo plazo para los pacientes con esta enfermedad. Dos estudios recientes con suficiente casuística concluyen que algunos parámetros adicionales podrían resultar factores independientes para el pronóstico de la supervivencia.^18,19 En un seguimiento de 18 años de 5,264 pacientes con melanoma cutáneo primario (figura 3), se encontraron cuatro factores de pronóstico que eran independientemente significativos: espesor del tumor, grado de invasión, sexo y localización anatómica (cuadro). Como se esperaba, el espesor tumoral de Breslow fue el factor pronóstico más poderoso para una supervivencia de 10 años. Los tumores con espesores de 1,01-2,0 mm y de 2,01-4,0 mm conllevaban un riesgo mucho mayor de muerte que los de 1,00 mm o menos. El nivel de Clark (una clasificación basada en el nivel FIGURA 3. Melanoma. CUADRO. Pronóstico de melanoma cutáneo primario (tomado de Garbe y cols.¹⁹) Reimpreso con autorización de Lippincott-Raven Publi, shers

	Riesgo relativo
Factor pronóstico	(intervalo de confianza del 95 %)	Valor de P
Espesor tumoral  >1 mm v £ 1,00 mm	2,6(1,8-3,8)	>0,0001
>2 mm v 1,01 - 2,00 mm	2,7(2,2-3,4)	<0,0001
<4 mm v 2,01 - 4,00 mm	1,6(1,4-2,0)	<0,0001
Grado de invasión ³III v II	4,0(2,0-8,1)	<0,0001
Sexo  Masculino v femenino	1,5(1,3-1,8)	<0,0001
Localización anatómica  TBCC v no TBCC	1,6(1,4-1,8)	<0,0001
Subtipo histológico  MLA v MDS o MLM  MN v MDS o MLM	1,7(1,2-12,3)<0,01 1,2(1,0-1,4)	<0,05
Edad^*>60 años v £ 60 años Año del diagnóstico† Margen de seguridad <2cm v £ 2 cm	1,2(1,0-1,4) ns ns	0,05

TBCC = tórax, parte superior de los brazos, cuello y cuero cabelludo; MLA = melanoma lentiginoso acral; MDS = melanoma de dispersión superficial; MLM = melanoma lentigo maligno; MN= melanoma nodular; ns = no significativo. Los resultados están ajustados según los efectos de los centros participantes.

* Clasificación según la edad: £30 años: 31-60 años: < 60 años.
† Clasificación del año del diagnóstico: 1970-5;1976-80; 1981- 5; ³1986.

anatómico de la piel hasta donde se extienden las células tumorales) resultó ser una variable independiente, que distinguía en particular entre pacientes con enfermedad de grado II (compromiso completo de la dermis papilar) y aquéllos con grado III o mayor (extensión hacia la dermis reticular o más profundamente). El hallazgo puede afectar seriamente a los pacientes con melanomas en áreas de piel especialmente delgada, donde el espesor de Breslow puede ser pequeño, pero la profundidad anatómica de invasión es mayor. Se encontró que los hombres tenían un mayor riesgo relativo de mortalidad a 10 años que las mujeres, independientemente de otras variables como el espesor tumoral. La localización anatómica del tumor también fue importante para el pronóstico: los melanomas en las áreas "TBCC" (tórax, parte superior de los brazos, cuello y cuero cabelludo) mostraron un mayor riesgo relativo. Aunque se requieren más estudios para confirmar estos resultados, los datos pueden permitir a los médicos proporcionar información más precisa acerca de la sobrevida de sus pacientes con melanoma.*

* Nota del Revisor de Especialidad. En lo referente a la localización anatómica y mayor riesgo, esto es diferente para otros países. En México, por ejemplo, las áreas más importantes en cuanto a riesgo son las plantas de los pies.

Dr. Luciano Domínguez Financiamiento: Ninguno. Conflicto de Intereses: Ninguno

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Tappero JW, Conant MA, Wolfe SF, Berger TG. Kaposi's sarcoma. J Am Acad Dermatol 1993;28:371- -95.
2. Friedman-Kien AE, Saltzman BR, Cao YZ, Nestor MS, Mirabile M, Li JJ y cols. Kaposi's sarcoma in HIV negative homosexual men. Lancet 1990;335:168-9.
3. Beral V, Peterman TA, Berkelman RL, Jaffe HW. Kaposi's sarcoma among persons with AIDS: a sexually transmitted infection?. Lancet 1990;335:123-8.
4. Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, Le F, Culpepper J, Knowles DM y cols. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS associated Kaposi's sarcoma. Science 1994;266:1865-9.
5. Huang YQ, Li JJ, Kaplan MH, Poiesz B, Katabira E, Zhang WC y cols. Human herpesvirus-like nucleic acid in various forms of Kaposi's sarcoma. Lancet 1995;345:759-61.
6. Moore PS, Chang Y. Detection of herpesvirus-like DNA sequences in Kaposi's sarcoma in patients with and withoud HIV infection. N Engl J Med 1995;332:1181-5.
7. Cesarman E, Chang Y, Moore PS. Said JW, Knowles DM. Kaposi's sarcoma associated herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-related body-cavity based lymphomas. N Engl J Med 1995;332:1186-91.
8. Recommendations for the use of live attenuated varicella vaccine. American Academy of Pediatric Committee on Infectious Diseases. Pediatrics 1995;95:791-6.
9. Ramsay CA, Berth-Jones J, Brundin G, Cunliffe WJ, Dubertret L, van de Kerkhof y cols. Long-term use of topical calcipotriol in chronic plaque psoriasis. Dermatology 1994;189:260-4.
10. Highton A, Quell J. Calcipotriene ointment 0,05 % for psoriasis: a safety and efficacy study. J Am Acad Dermatol 1995;32:67-72.
11. Than SN, Lun KC, Cheong WK. A comparative study of calcipotriol ointment and tar in chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 1994;131:673-7.
12. Berardesca E, Vignoli GP, Farinelli N, Vignini M, Distante F, Rabbiosi G. Non-invasive evaluation of topical calcipotriol versus clobetasol in the treatment of psoriasis. Acta Dermatol Venereol 1994;74:302-4.
13. Drake IA, Fallon JD, Sober A. Relief of pruritus in patients with atopic dermatitis after treatment with topical doxepin cream.
14. Greaves MW. Chronic urticaria. N Engl J Med 1995;332:1767-72.
15. Hide M, Francis DM, Grattan CE, Barr RM, Winkelmann RK. Greaves MW. The pathogenesis of chronic idiopathic urticaria new evidence suggests an auto-immune basis and implications for treatment. Clin Exp All 1994;24:624-7.
16. Cannon-Albright LA, Goldgar DE, Meyer LJ, Lewis CM, Anderson DE, Fountain JW y cols. Assignment of a locus for familial melanoma. MLM to chromosome 9p 13-p22. Science 1992;258:1148-52.
17. Kamb A, Shattuck-Eidens D, Eeles R, Liu Q, Gruis NA, Ding W y cols. Analysis of the p16 gene (CDKN2) as a candidate for the chromosome 9pm melanoma susceptibility locus. Nature Genetics 1994;8:22-6.
18. Garbe C, Buttner P, Bertz J, Burg G, d'Hoedt B, Drepper H y cols. Primary cutaneous melanoma. Identification of prognostic groups and estimation of individual prognosis for 5093 patients. Cancer 1995;75:2484-91.
19. Garbe C, Buttner P, Bertz J, Burg G, d'Hoedt B, Drepper H y cols. Primary cutaneous melanoma. Prognostic classification of anatomic location. Cancer 1995;75:2492-8.

Publicado originalmente en: BMJ Londres 1995;311:1615-1617.