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Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos

Consideraciones prácticas para los ensayos clínicos en el tratamiento del cáncer de ovario en Cuba

Lic. Magda E. Monreal Agüero1 y M.C. Alexander Montenegro Surís2

 

Resumen

En Cuba concluyó recientemente la ejecución de un estudio para el tratamiento del cáncer de ovario y éste fue uno de los estudios que con mayor complejidad y magnitud se realizó hasta el momento actual. Considerando las experiencias prácticas obtenidas durante la ejecución de ese estudio y la revisión de publicaciones relacionadas con el tema se propuso como objetivo presentar las consideraciones prácticas fundamentales para la ejecución de los ensayos clínicos en el tratamiento del cáncer de ovario. Se comprobó que en la velocidad de inclusión de las pacientes influyen aspectos tales como la coordinación entre los servicios relacionados con la atención de esta patología y el procedimiento del consentimiento informado. Para asegurar la validez externa de los resultados es esencial escoger de manera adecuada el tratamiento del grupo control y los criterios y los métodos de evaluación de la respuesta al tratamiento.

DeCS: NEOPLASMAS OVARICOS/quimioterapia; ENSAYOS CLINICOS; CONTROL DE CALIDAD; QUIMIOTERAPIA COMBINADA; CUBA.

La ejecución de un ensayo clínico siempre es un reto científico y organizativo. El éxito del estudio depende de considerar todos los aspectos prácticos que pueden influir en la validez interna y externa de sus resultados. La reciente realización de un ensayo clínico para el tratamiento del cáncer de ovario permitió comprobar la importancia de elegir adecuadamente los procedimientos para el reclutamiento de las pacientes, su evaluación y el cumplimiento de las Buenas Prácticas Clínicas. En el mencionado estudio se incluyeron 102 pacientes en 12 provincias del país por lo que éste fue el ensayo clínico en cáncer de ovario con mayor magnitud y complejidad de los ejecutados en Cuba. Las experiencias prácticas surgidas de la planificación, ejecución y análisis de los resultados de ese ensayo motivaron la discusión de los aspectos que más influyeron en la calidad del estudio. El objetivo de este trabajo es presentar las consideraciones prácticas fundamentales para la ejecución de los ensayos clínicos en
el tratamiento del cáncer de ovario en Cuba.

Metodología

Se utilizó toda la información proveniente de la coordinación y del control de la calidad de la ejecución de un ensayo clínico multicéntrico para el tratamiento del cáncer de ovario en Cuba. Se analizó la información de todas las pacientes evaluadas para ser incluidas en el estudio y de los procedimientos seguidos para su reclutamiento, diagnóstico y evaluación. Se consultó la literatura científica disponible sobre la ejecución de ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer de ovario y de su manejo en la práctica médica habitual.

Discusión

En la actualidad, los ensayos clínicos para evaluar tratamientos del cáncer son una de las investigaciones más frecuentes. Sin embargo, aún hay muchas instituciones e investigadores que tienen poca experiencia en su desarrollo. Entre el año 1998 y el 2001 se desarrolló un ensayo clínico multicéntrico para el tratamiento del cáncer de ovario. Las experiencias prácticas que se sucedieron en su ejecución motivaron la propuesta de las variadas consideraciones que se deben tener en cuenta para futuros estudios de tratamientos para el cáncer de ovario en Cuba.

Se pudo comprobar que, según la fuente consultada, existen diferencias entre los datos de incidencia de esta patología y muchos investigadores no conservan registros de la cantidad de pacientes que atienden con ésta, los datos que se obtienen de analizar los registros de anatomía patológica no siempre coinciden con los del Departamento de Estadísticas de cada institución y, en general, los datos de los diferentes registros no coincidían con los del Registro Nacional del Cáncer (RNC). Obviamente, se considera que los más confiables son los del RNC, sin embargo, éstos siempre demoran cierta cantidad de tiempo en emitir la información definitiva para un año en particular. Además, para el cálculo y planificación del período de inclusión del estudio es indispensable tener los datos de cada una de las instituciones participantes. Estas características del sistema de información provocan dificultades para estimar adecuadamente el período de inclusión del ensayo. Esa información es de gran importancia para la planificación de los recursos del estudio y para establecer la estrategia del desarrollo clínico del producto en investigación.

Un aspecto que afectó el reclutamiento de pacientes en el estudio terminado fue que no todas eran tratadas por médicos Especialistas en Oncología. Esta es una mala práctica clínica con repercusión en los ensayos clínicos.

La inclusión de pacientes con cáncer en ensayos clínicos en Cuba puede verse afectado por el procedimiento de consentimiento informado. Existen divergencias entre los propios investigadores y en la población en general respecto a si se debe informar a las pacientes con cáncer sobre el diagnóstico y pronóstico. De hecho, en la práctica médica habitual, a una gran cantidad de ellas no se les informa completamente.1 La necesidad de informar de manera adecuada puede provocar la disminución de la velocidad de inclusión, sin embargo, este procedimiento debe ser ejecutado de forma correcta pues es un requerimiento ético indispensable durante la conducción de estudios en sujetos humanos.2,3

En el mencionado estudio se estableció que era necesario confirmar en el Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR) el diagnóstico histológico inicial de las otras instituciones participantes en el estudio. Del total de 110 biopsias analizadas en el INOR, en 8 ocasiones no se confirmó el diagnóstico previo de cáncer epitelial del ovario. Teniendo en cuenta estos datos, parece ser necesaria la confirmación del diagnóstico. A pesar de ello, si esto constituye un procedimiento indispensable para la inclusión de las pacientes, consecuentemente se prolongará el tiempo entre la cirugía y el inicio del tratamiento. Debe valorarse la inclusión con el diagnóstico inicial de las instituciones pero exigiendo una confirmación posterior en el INOR.

Anteriormente se hizo referencia al tiempo que debe mediar entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento. Según las normas cubanas,4 las pacientes deben comenzar éste entre la tercera o cuarta semanas siguientes a la fecha de realización de la laparotomía. Durante la ejecución del mencionado estudio, el 53,8 % pudieron comenzar la quimioterapia sólo después de 2 meses de someterse a la laparotomía. En la planificación de todo ensayo clínico en Oncología es esencial tomar todas las medidas organizativas necesarias para la disminución de ese intervalo de tiempo. Para lograr ese objetivo es indispensable la coordinación entre todos los servicios involucrados en el tratamiento como: la oncología, la cirugía, la ginecología, el laboratorio clínico, la imagenología y la anatomía-patológica. Además, el suministro del medicamento en estudio y de los tratamientos controles debe ser rápido y tiene que quedar bien documentado. En cualquier caso, las pacientes siempre deben comenzar su tratamiento antes de un mes después de haber sido intervenidas quirúrgicamente.4 En caso contrario, comenzarán los tratamientos en una condición clínica diferente y desventajosa respecto a los criterios de selección que establecía el protocolo.

La selección del tratamiento para el grupo control es esencial para la validez externa de los resultados del estudio. El tratamiento control debe seleccionarse acorde con las normativas4 vigentes en el país. También es indispensable tener en consideración que según establece la última versión de la Declaración de Helsinki3: ...los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de todo procedimiento nuevo deben ser evaluados mediante su comparación con los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos existentes. "En ese sentido, la mejor quimioterapia establecida para las pacientes con cáncer de ovario avanzado es la combinación de paclitaxel con un compuesto de platino.5-7

Debe prestarse especial interés en las formas de medición de la respuesta al tratamiento. En el estudio terminado era indispensable la realización de la relaparotomía para la evaluación de la respuesta antitumoral del tratamiento. Sin embargo, se pudo comprobar que no existe consenso entre los especialistas cubanos respecto a la necesidad de realizar siempre esa intervención quirúrgica. Además, como también demostró el estudio, cierta cantidad de pacientes se niegan a ese proceder y, por tanto, fue imposible evaluar en ellas el efecto del tratamiento. Es recomendable no emplear a la relaparotomía como método de evaluación de la variable principal en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer de ovario. En su lugar recomendamos emplear los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos,8 que se apoyan en métodos imagenológicos.

Se debe tener un cuidado especial al escoger la variable principal del estudio. Esta selección debe hacerse basándose en los resultados de estudios previos y considerando las posibilidades reales de condiciones materiales, éticas y de tiempo que se requieren para su evaluación.

Durante la planificación del estudio es importante definir las condiciones que poseen los servicios para conservar toda la información que se genera durante el estudio. Deben crearse condiciones para que las historias clínicas de las pacientes sean conservadas durante 15 años. También se deben conservar los registros de los resultados de laboratorio, las imágenes tomadas y todos los documentos originales que contengan información relacionada con el ensayo.

Para asegurar la validez interna y externa de un estudio en cáncer de ovario en Cuba es necesario conocer, aplicar y controlar las consideraciones prácticas planteadas en este trabajo.

Summary

A study was recently concluded in Cuba to treat ovarian cancer. This is one of the most complex and largest studies that has ever been conducted in our country. Taking into account the practical experiences obtained during the conduction of this study and the review of publications dealing with this topic, it was our objective to present the main practical considerations to perform the clinical trials in the ovarian cancer treatment. It was proved that aspects such as the coordination among the services related to the attention of this disease and the informed consent procedure influence on the velocity of inclusion of the patients. To guarantee the external validity of the results, it is essential to select adequately the treatment of the control group, as well as the methods and criteria for the evaluation of the response to the treatment.

Subject headings: OVARIAN NEOPLASMS/drug therapy; CLINICAL TRIALS; QUALITY CONTROL; DRUG THERAPY, COMBINATION; CUBA.

Referencias bibliográficas

1. Mulens B, Torres P. Gutiérrez JA, García M, Ropero P. Conocimiento del diagnóstico en pacientes con cáncer antes de recibir tratamiento oncoespecífico en 1997. Rev Cubana Oncol 2000;2(16):93-9.
   
2. CECMED, Normas de Buena Práctica Clínica. Edit. Médica; 2000.
   
3. Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos. 52ª Asamblea General, Edimburgo, Escocia, Octubre, 2000.
   
4. Norma cubana ICD-O 183.3.
   
5. Ozols RF. Future directions in the treatment of ovarian cancer. Sem Oncol Online; 2002;(Suppl 1)29(1).
   
6. Poole CJ, Perren T, Burton A, Jordan SD, Jenkins AH, Mould JJ et al. Phase II clinical trials of cisplatin- then- placlitaxel and paclitaxel- then- clisplatin in patients with previously untreated advanced epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 2000;11:1603-8.
   
7. Katsumata N, Tsunematsu R, Tanaka K, Terashima Y, Ogita S, Hoshiai H, et al. A phase II trial of coetaxel in latinum pretreated patients with advanced epithelial ovarian cancer. A japanese cooperative study. Ann Oncol 2000;11:1531-6.
   
8. Therasse P. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000;92(3):205-16.

Recibido: 8 de julio de 2002. Aprobado: 23 de octubre de 2002.
Dra. Magda E. Monreal Agüero. Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. Calle 200 esquina a 21, Atabey, Playa, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Asistente de Investigación Clínica. Aspirante a Investigadora.
2 Máster en Ciencias. Aspirante a Investigador. Profesor Instructor.